Le sfide della malattia respiratoria acuta associata al coronavirus chiamata malattia da coronavirus 19 (COVID-19) si stanno ora estendendo alle sue sequele a lungo termine. Dall’inizio dell’epidemia di sindrome respiratoria acuta grave da coronavirus di tipo 2 (SARS-CoV-2) [1], sono emerse prove di sintomi persistenti negli adulti con una prevalenza di COVID lungo fino all’80% [2].
Lo spettro dei sintomi è ampio e quelli più comunemente riportati comprendono affaticamento, mal di testa, disturbi dell’attenzione, perdita di capelli e dispnea. [2].
Varie organizzazioni sanitarie hanno pubblicato diverse definizioni di questa nuova sindrome negli adulti [3–5]. Recentemente, una definizione di ricerca di COVID lungo nei bambini è stata derivata da un processo Delphi [6].
I bambini raramente sviluppano una grave malattia respiratoria nella fase acuta del COVID-19, sebbene un numero limitato di pazienti presenti una condizione infiammatoria multisistemica ben definita, che può portare a insufficienza multiorgano e shock, nota come sindrome infiammatoria multisistemica pediatrica temporaneamente associata alla SARS- CoV-2 (PIMS-TS) [7] o sindrome infiammatoria multisistemica nei bambini (MIS-C) [8].
Dall’ottobre 2020, stanno emergendo le preoccupazioni dei genitori riguardo ai sintomi persistenti nei bambini mesi dopo l’infezione acuta da SARS-CoV-2 [9]. Nel novembre 2020, una serie di casi provenienti dalla Svezia ha descritto un gruppo di 5 ragazze con COVID lungo [10]. Da allora, si sono accumulati studi sul COVID lungo nella popolazione pediatrica, sebbene sia riportata un’elevata variabilità in termini di definizione, prevalenza e sintomi [11]. Pertanto, gli autori hanno condotto una revisione sistematica della letteratura per riassumere le prove attuali riguardanti questa condizione emergente nei bambini, concentrandosi sulla prevalenza e sulla presentazione clinica.
| Metodi |
> Progettazione
Una revisione sistematica della letteratura è stata condotta in conformità con le raccomandazioni delle linee guida Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) [12]. La ricerca è stata condotta tramite MEDLINE tramite PubMed e MedrxiV, per gli articoli disponibili fino al 15 febbraio 2022. Sono stati valutati anche i riferimenti di tutti gli articoli rilevanti e sono stati inclusi gli articoli pertinenti. I termini di ricerca, limitati al titolo o all’abstract, erano i seguenti: “COVID-19 post-acuto”, “COVID-19 lungo”, “SARS-CoV2”, “sequel”, “COVID-19”, “bambini”, “ bambino", "pediatrico".
> Criteri di inclusione ed esclusione
La ricerca è stata limitata alla lingua inglese. Sono stati inclusi articoli che riportavano la prevalenza e i sintomi del COVID sulla base dei dati originali nella popolazione pediatrica, indipendentemente dal disegno dello studio. Sono stati esclusi articoli di revisione, commenti, editoriali e lettere all’autore senza dati originali. La dimensione del campione non è stata un criterio di esclusione. Sono stati esclusi gli studi su PIMS-TS, tranne nei casi in cui il numero di pazienti con PIMS-TS era minimo [13, 14].
> Estrazione dati
Le pubblicazioni duplicate sono state rimosse, quindi due autori separati (RP e EC) hanno controllato i titoli e gli abstract e hanno rimosso gli studi irrilevanti in base ai criteri di inclusione ed esclusione. Gli articoli sono stati classificati come studi di coorte o serie di casi e, a seconda della fonte delle informazioni, sulla base di sondaggi o questionari o sulla base di dati clinici. Da ogni studio sui bambini sono stati estratti la popolazione inclusa, il test utilizzato per diagnosticare l’infezione da SARS-CoV-2, il tempo di follow-up, la definizione di COVID lungo e la presentazione clinica. Sono stati inclusi studi che includevano un numero minimo di pazienti con PIMS-TS e la prevalenza dei sintomi persistenti è stata ricalcolata dopo aver escluso i casi PIMS-TS per motivi di comparabilità.
> Valutazione della qualità
Per gli studi osservazionali sono state valutate le raccomandazioni di adesione allo Strengthening Report for Observational Studies in Epidemiology (STROBE) [15]. La qualità delle serie di casi è stata valutata utilizzando la checklist di valutazione critica per le serie di casi del Joanna Briggs Institute (JBI) [16].
> Etica
Non è stata richiesta l’approvazione etica per la componente di revisione sistematica di questo studio.
| Risultati |
> Caratteristiche e qualità dello studio
Complessivamente, inizialmente sono stati recuperati 214 articoli e, dopo lo screening e la selezione, 22 articoli sono stati inclusi nella revisione. I tipi di studi erano i seguenti: 12 studi di coorte (8 prospettici [13, 14, 17–22], 3 retrospettivi [23–25] e 1 ambidirezionale [26]), 7 studi trasversali [27–33] e 3 serie di casi [10, 34, 35]. Sette studi erano basati su dati valutati direttamente [13, 17, 23, 25, 31, 34, 35], incluso uno studio con un gruppo di controllo [31].
Quindici studi erano basati su interviste o questionari, di questi 2 erano diretti a pediatri [28, 30] e 13 a caregiver o pazienti [10, 14, 18–22, 24, 26, 27, 29, 32, 33], tra questi 8 hanno fornito un gruppo di controllo [18–20, 22, 24, 26, 32, 33]. L’età media dei bambini variava da 9,16 [31] a 17,6 anni [32]. I termini e le definizioni erano piuttosto variabili. La definizione più comunemente utilizzata era basata sulla persistenza dei sintomi per più di 4 settimane dall’infezione acuta o dal ricovero ospedaliero [13, 19, 20, 24, 26, 27, 31, 34]. Tuttavia, altre definizioni utilizzate variavano da sintomi che persistevano per 2 mesi [10, 19, 32] a 5 mesi [21]. Il tempo di follow-up variava da 4 settimane [34] a 13 mesi [24].
> Prevalenza segnalata di COVID lungo negli studi pediatrici
La prevalenza del COVID lungo varia notevolmente da 1,6 [34] al 70% [26]. La prevalenza più bassa è stata segnalata in una serie di casi francesi che descrivevano 7 casi di COVID lungo su 661 bambini con una diagnosi positiva di COVID-19 [34]. La prevalenza più alta è stata riscontrata in uno studio lettone che riportava sintomi in corso dopo 4 settimane nel 70% della coorte positiva [26]. Uno studio trasversale italiano basato sul questionario ISARIC [36] rivolto ai caregiver, ha mostrato una prevalenza simile del 58,1% dei bambini con sintomi persistenti dopo 4 settimane dall’infezione acuta. Escludendo 3 pazienti con diagnosi di PIM-ST, la prevalenza di COVID lungo è scesa al 56,7% [27].
Quest’ultima prevalenza era coerente con i dati di uno studio basato su un esame clinico standardizzato in 92 pazienti ambulatoriali con un tempo mediano di follow-up di 55 giorni dopo la fase acuta di COVID-19 [23]. Al contrario, in uno studio successivo, secondo la maggioranza dei pediatri italiani intervistati, la persistenza dei sintomi dopo COVID-19 era inferiore al 20% [30].
> Quadro clinico nei bambini e negli adolescenti
Lo spettro clinico valutato tra gli studi variava notevolmente. I sintomi più frequentemente riportati sono stati i seguenti: affaticamento (da 2 [31] a 87% [28]), mal di testa (da 3,5 [21] a 80% [19]), dolore muscolare o articolare (da 0,7 [21] a 80% [ 19]). da 33] a 66% [14]), tensione o dolore toracico (da 1,3 [33] a 51% [25]), dispnea (da 2 [23] a 57,1% [34]) e gusto o olfatto alterati (da 4,7 [21 ] all’84% [19]).
La limitazione delle funzioni quotidiane che ha influenzato la frequenza scolastica è stata segnalata in 5 studi [14, 17,28, 29,32] che vanno dal 10,5 [32] al 58,9% [17]. Il carico medio dei sintomi è stato di 8 sintomi durante tutta la malattia [19] con una tendenza a diminuire nel tempo [19, 32]. Secondo Osmanov e colleghi, il mal di testa e i disturbi del sonno tendono a regredire più lentamente degli altri [21].
> Risultati di studi controllati
Otto degli studi inclusi in questa revisione fornivano un gruppo di controllo [18–20, 22, 24, 26, 32, 33]. Uno dei primi studi di coorte abbinati nella popolazione pediatrica è stato lo studio CLoCK [37]. I risultati preliminari dell’ultimo studio hanno mostrato che 3 mesi dopo l’infezione acuta, il 66,5% dei bambini positivi presentava almeno un sintomo, in linea con il gruppo di controllo negativo dove il 53,4% dei bambini presentava sintomi. contemporaneamente [22]. La differenza aumentava confrontando i bambini con 3 o più sintomi: 30,3% tra i test positivi e 16,2% tra quelli negativi [22], suggerendo un maggiore carico di sintomi nel gruppo dei casi, come osservato anche in due studi danesi [24, 32 ].
Molteni e colleghi hanno identificato due classi di bambini in base alla durata della malattia, denominate LC28 se la durata era maggiore di 28 giorni e LC56 se era maggiore di 56 giorni [19]. La prevalenza osservata è stata rispettivamente del 4,4% e dell’1,8% tra i bambini con una storia di infezione da SARS-CoV-2, mentre solo lo 0,9% dei bambini nel gruppo di controllo ha lamentato sintomi che duravano più a lungo. di 28 giorni [19]. Questi risultati sono coerenti con quelli derivati dalla coorte più ampia fino ad oggi, in cui i bambini con una storia di infezione da SARS-CoV-2 hanno riportato sintomi persistenti più frequentemente rispetto al gruppo di controllo con una differenza percentuale dello 0,8% [24].
Uno studio lettone ha confrontato bambini con precedente infezione da SARS-CoV-2 con bambini con altre infezioni non-SARS-CoV-2, indicando che la persistenza dei sintomi è più evidente con COVID-19 rispetto a qualsiasi altra infezione [26]. Nessuna differenza significativa è stata invece riscontrata in una coorte svizzera che ha descritto sintomi di durata superiore a 4 settimane nel 4% dei sieropositivi e superiore a 12 settimane nel 9%, paragonabile alla prevalenza nel gruppo sieronegativo (rispettivamente 2% e 10 %) [18].
Tra gli studi controllati, lo spettro clinico del COVID lungo non è definito. Stephenson et al hanno descritto l’affaticamento (23% contro 14,2%) e il mal di testa (39% contro 24,2%) come segnalati più frequentemente all’interno del gruppo dei casi e non è stata riscontrata alcuna differenza nella distribuzione dei punteggi. della salute mentale e del benessere tra i due gruppi [22]. Allo stesso modo, mal di testa e difficoltà di concentrazione, con affaticamento, sono stati i sintomi più frequenti nel gruppo di casi dello studio LongCOVIDKidsDK [32].
Inoltre, in uno studio di coorte nazionale, affaticamento, anosmia e ageusia erano significativamente associati a una precedente infezione da SARS-CoV-2, mentre difficoltà di concentrazione, mal di testa, artromialgia e sintomi gastrointestinali erano più frequenti nel gruppo di controllo [24]. Gli ultimi due studi hanno riportato un miglioramento della qualità della vita nei bambini con una precedente storia di infezione da SARS-CoV-2. Gli autori ipotizzano che il minore senso di benessere nei bambini non infetti potrebbe riflettere gli effetti delle restrizioni sociali [24, 32].
>Alterazioni nelle immagini e nei test funzionali nei bambini con COVID lungo
La persistenza dei sintomi COVID a lungo termine è stata associata a un modello ipometabolico sulla tomografia a emissione di positroni (PET) con 2-[18F]-fuorododogglucosio (FDG), che coinvolge i lobi temporali mediali bilaterali, il flusso sanguigno cerebrale, il cervelletto e l’olfatto destro giro in 7 bambini francesi con COVID lungo [34].
I dati sul possibile coinvolgimento cardiaco sono contrastanti. Erol e colleghi hanno descritto una differenza statisticamente significativa nella pressione arteriosa sistolica, nel diametro della parete posteriore del ventricolo sinistro, nello spessore relativo della parete e nei valori di escursione sistolica del piano anulare tricuspide tra i bambini con una storia di infezione da SARS. CoV-2 e controlli [31].
In uno studio prospettico di coorte condotto in Israele, non sono state documentate anomalie ecocardiografiche nella COVID lunga nei bambini, sebbene sia stata osservata una prestazione inferiore al test da sforzo, suggerendo un certo grado di incompetenza cronotropa [17]. Anomalie elettrocardiografiche (ECG) sono state descritte in una minoranza di pazienti ambulatoriali con COVID-19 e nessuno dei soggetti affetti presentava alterazioni ecocardiografiche. Le anomalie dell’ECG si sono risolte nel tempo e non sono state associate alla gravità della malattia acuta [25].
Un lieve modello ostruttivo reversibile era evidente nei test di funzionalità polmonare in quasi la metà dei bambini nella coorte israeliana [17], mentre non erano evidenti sequele polmonari a lungo termine negli ultrasuoni polmonari [38, 39] e nei test di funzionalità polmonare. polmonare [39, 40] in 3 studi [38–40].
> Fattori di rischio per COVID lungo nei bambini
Nella coorte dello studio CLoCK, sia nel gruppo positivo che in quello negativo, quelli con sintomi multipli avevano maggiori probabilità di essere donne, adolescenti e di avere uno stato di salute fisica e mentale di base più scarso [22]. Lo stesso gruppo di bambini aveva maggiori probabilità di riferire problemi di mobilità, cura di sé, attività abituali e dolore/disagio dopo la fase acuta di COVID-19 [22].
L’età avanzata è stata segnalata come fattore di rischio per sintomi persistenti dopo l’infezione da SARS-CoV-2 in 9 studi [17, 19–21, 23, 24, 26, 29, 32]. Per quanto riguarda il sesso, in uno studio trasversale danese, le donne avevano maggiori probabilità di mostrare sintomi che duravano più di 2 mesi rispetto agli uomini, sia nei gruppi caso che in quelli di controllo [32], mentre secondo Roge et al. ., i sintomi del COVID lungo erano più comuni tra le pazienti, con le differenze più significative nelle sequele cognitive e neurologiche [26]. Inoltre, le malattie allergiche [21] e le precondizioni a lungo termine [20] sono state identificate come potenziali fattori di rischio per COVID a lungo termine [20, 21].
Il sovrappeso è stato descritto come un fattore di rischio per COVID a lungo termine negli adulti [17] . Tra gli studi inclusi in questa revisione, non vi è alcuna differenza statistica significativa in termini di indice di massa corporea (BMI) tra i bambini che riportavano sintomi persistenti e quelli di controllo [17, 31]. Recentemente, Bloise e colleghi hanno descritto l’obesità come un potenziale fattore di rischio per la sindrome COVID lunga anche in età pediatrica [41].
Non è stata notata alcuna correlazione tra la gravità della malattia acuta e la durata dei sintomi [27, 31], tranne in uno studio comprendente solo pazienti ospedalizzati in cui il ricovero in unità di terapia intensiva (ICU) era associato a COVID lungo [29].
> Gestione e monitoraggio dei bambini con COVID-19 prolungato
Viene rivendicata la necessità di piani riabilitativi per i pazienti con Covid lunga negli adulti [42], mentre gli effetti di questa sindrome nei bambini non sono chiari e i dati sul monitoraggio e sulla gestione sono scarsi. Tuttavia, secondo i pediatri olandesi, il 29% dei bambini con sospetto COVID lungo ha richiesto un approccio multidisciplinare comprendente fisioterapia e supporto da parte di psicologi [28]. In Italia, l’86% dei pediatri ha dichiarato che, nella loro zona, non era disponibile alcun centro di riferimento dedicato ad aiutare i bambini in fase di recupero da COVID [30].
| Discussione |
Sette studi [13, 17, 23, 25, 31, 34, 35] con dati clinici (inclusi 549 bambini con una storia di infezione da SARS-CoV-2) e 15 studi [10, 14, 18–22, 24, 26 –30, 32, 33] sulla base di interviste o questionari (inclusi 28.227 bambini con una storia di infezione da SARSCoV-2). I dati sono difficili da confrontare a causa dell’ampia variabilità tra gli studi in termini di disegno dello studio, tempo di follow-up e definizioni di COVID lungo, con conseguenti diversi criteri di inclusione.
Il quadro finale è un’ampia discrepanza nella prevalenza sia dei sintomi che del COVID lungo in generale. La notevole variabilità nella prevalenza e nel carico dei sintomi potrebbe indicare che gli studi stanno valutando diverse malattie, suggerendo che è urgentemente necessaria una definizione armonizzata dei casi. Affaticamento, mal di testa, artralgia, mancanza di respiro e alterazione dell’olfatto o del gusto sembrano essere i sintomi più comuni.
Secondo la definizione dell’OMS, l’impatto sul funzionamento quotidiano è cruciale nella definizione di COVID lungo.
È interessante notare che la maggior parte degli studi si basava esclusivamente sulla persistenza dei sintomi e solo 5 studi riportavano una limitazione nella funzione quotidiana attribuibile al COVID lungo [14, 17, 28, 29, 32]. È importante sottolineare che la maggior parte degli studi si basavano su informazioni riportate per procura mentre i dati forniti dai medici erano scarsi.
L’età adolescenziale, le patologie croniche preesistenti e le malattie allergiche sono stati identificati come potenziali fattori di rischio per la persistenza dei sintomi dopo una malattia acuta [17, 19–24, 26, 29, 32]. Tuttavia, è necessaria una valutazione critica per comprendere questi risultati; ad esempio, i bambini più piccoli hanno meno probabilità di essere in grado di riferire in modo coerente sintomi rilevanti e ciò potrebbe portare a una sottostima della prevalenza dei sintomi a questa età. Poiché la maggior parte dei dati deriva da sondaggi online, è necessario considerare i bias di ricordo e di selezione, poiché le persone sintomatiche potrebbero avere maggiori probabilità di partecipare e le risposte potrebbero non essere accurate.
È interessante notare che sintomi persistenti sono stati descritti anche in bambini con precedente COVID-19 lieve o asintomatico e non esiste alcuna correlazione tra la gravità acuta della malattia e il COVID lungo [27, 31].
Inoltre, non è chiaro se i sintomi persistenti siano legati all’infezione virale stessa o esprimano gli effetti della pandemia, dell’isolamento e della sospensione scolastica nei bambini.
L’isolamento e la limitazione sociale influiscono negativamente sulla salute mentale dei bambini e degli adolescenti [43]. Questo fatto può spiegare perché non è stata trovata alcuna differenza statisticamente significativa tra popolazioni sieropositive e sieronegative nei sintomi neurocognitivi, del dolore e dell’umore [44]. Due studi hanno riportato una migliore qualità della vita nei bambini infetti da SARS-Cov-2 rispetto ai controlli, e il minore senso di benessere nei bambini non infetti potrebbe riflettere le implicazioni psicologiche della pandemia [24, 32]. Per questo motivo è obbligatorio disporre di un gruppo di controllo per comprendere al meglio i risultati.
Quando è stato fornito un gruppo di controllo, i pazienti con una storia di infezione da SARS-CoV-2 avevano maggiori probabilità di mostrare una maggiore prevalenza di persistenza dei sintomi [19, 20, 24, 26, 32, 33, 37], tranne in uno studio basato su un piccolo campione [18]. In particolare, la prevalenza dei sintomi è diminuita nel tempo, con mal di testa e disturbi del sonno che hanno avuto il declino più lento, il che potrebbe essere guidato da un meccanismo psicologico [21]. Dallo scoppio della pandemia SARS-CoV-2 sono state identificate diverse varianti preoccupanti. Sembra che i casi omicron abbiano meno probabilità di contrarre un COVID lungo rispetto ai casi delta adulti [45]. Attualmente mancano dati sui bambini e sui giovani.
I sintomi osservati colpiscono il sistema cardio-respiratorio, gastrointestinale e neurologico e sono necessari riabilitazione e supporto psicologico [28]. Sembra quindi necessario un approccio multidisciplinare per supportare i bambini e gli adolescenti. Le linee guida NICE raccomandano un’indagine nelle persone che presentano sintomi nuovi o in corso 4 settimane o più dopo la fase acuta di COVID-19, e queste includono un emocromo completo, test di funzionalità renale ed epatica, proteina C-reattiva e un esame del sangue. tolleranza all’esercizio [3]. Attualmente non è stato stabilito alcun follow-up strutturato e mancano centri di riferimento per la popolazione pediatrica [30].
I meccanismi alla base della condizione post-COVID non sono chiaramente definiti; Tuttavia, sono stati presentati diversi modelli di patogenesi. Una delle ipotesi più supportate si basa sulla persistenza del virus o di una sua componente [46]. Diversi studi hanno dimostrato una diffusione prolungata di SARS-CoV-2 nel tratto respiratorio, nelle feci e nelle biopsie intestinali, anche in pazienti asintomatici [47, 48]. Ciò potrebbe portare ad un’esacerbazione della risposta immunitaria con conseguente aumento dei livelli di citochine proinfiammatorie, tra cui l’interleuchina (IL)-6, IL-1β e TNF [49, 50].
Uno stato pro-infiammatorio persistente potrebbe spiegare il danno d’organo e sintomi prolungati, come affaticamento, mal di testa e alterazione dell’olfatto [46, 48].
Inoltre, durante l’infezione da SARS-CoV-2 vengono prodotti diversi tipi di autoanticorpi a causa di un meccanismo di mimetismo molecolare tra autoantigeni ed epitopi di picco [51]. Gli autoanticorpi contro i recettori accoppiati a proteine G (GPCR) erano associati alla condizione post-COVID-19. Poiché i GPCR possono alterare l’elaborazione neuronale e vascolare, la produzione di autoanticorpi potrebbe spiegare alcuni dei sintomi neurologici e cardiovascolari nei pazienti con COVID lungo [48].
| Limitazioni |
La revisione degli autori potrebbe presentare limitazioni, incluso il fatto che alcuni articoli potrebbero essere stati tralasciati. Considerando che la letteratura riguardante il COVID lungo è in rapido aumento, è obbligatorio un continuo aggiornamento delle evidenze.
I problemi metodologici erano comuni tra gli studi inclusi: gli studi di coorte abbinati erano limitati, raramente veniva fornito un confronto con altre malattie virali e la maggior parte dei dati erano basati su studi basati su questionari.
La prevalenza dei sintomi si basa principalmente su auto-segnalazioni e sondaggi online; pertanto, devono essere considerati i bias di richiamo e di selezione. Inoltre, la maggior parte degli studi inclusi in questa revisione sono stati pubblicati prima che l’OMS pubblicasse la definizione di post-COVID-19, portando a una delineazione eterogenea della condizione tra gli studi.
Infine, escludere i bambini con PIMS-TS, che generalmente lamentano sintomi più gravi e persistenti, potrebbe avere un impatto sulla stima della prevalenza del COVID lungo.
| Conclusione |
L’evidenza di COVID lungo nei bambini è limitata, eterogenea e basata su studi di bassa qualità. Poiché la prevalenza precisa della condizione rimane indefinita, è difficile distinguere tra i disturbi funzionali della sindrome COVID post-acuta e gli effetti dell’isolamento sociale.
Sono necessari ulteriori studi di alta qualità per definire la gestione ottimale di questa condizione emergente e per stabilire quali risorse sono necessarie per affrontare il COVID a lungo termine e gli effetti negativi generali per tutta la vita della pandemia SARSCoV-2 nei bambini e negli adolescenti.
Poiché l’OMS ha fornito una definizione di ricerca di COVID lungo, il suo utilizzo dovrebbe essere promosso negli studi futuri per armonizzare i dati.
Dovrebbero essere incoraggiati studi clinici controllati che utilizzano questionari per garantire un’analisi obiettiva della reale prevalenza e delle caratteristiche della COVID lunga nei bambini. Inoltre, è necessario studiare l’impatto delle nuove varianti sulla prevalenza del COVID lungo per garantire i sistemi sanitari e allocare adeguatamente le loro risorse.
| Commento |
La sindrome da COVID lungo nei bambini e negli adolescenti è un’entità con prove limitate, come evidenziato nella presente revisione.
Sintomi quali affaticamento, cefalea, artralgia, mialgia, dolore toracico e dispnea sono riportati in letteratura con diverse ed ampie prevalenze.
D’altra parte, l’età avanzata, il sesso femminile e le precedenti condizioni croniche sono associati a sintomi più persistenti.
Dovrebbero essere condotti studi più controllati, metodologicamente più robusti con definizioni universali di COVID lungo per supportare i dati dettagliati in questo lavoro di revisione.
