University College London
Des différences significatives dans la manière dont les cellules nasales des jeunes et des personnes âgées répondent au virus SARS-CoV-2 pourraient expliquer pourquoi les enfants présentent généralement des symptômes plus légers de la COVID-19, selon une nouvelle étude dirigée par des chercheurs de l´UCL et de l´Institut Wellcome Sanger.
Les enfants infectés par le SARS-CoV-2 progressent rarement vers une insuffisance respiratoire. Cependant, le risque de mortalité chez les individus infectés de plus de 85 ans reste élevé. Dans cette étude, nous avons examiné le paysage cellulaire et la fonction des cellules épithéliales nasales cultivées ex vivo chez des enfants (moins de 12 ans), des adultes (30 à 50 ans) et des adultes âgés (plus de 70 ans) en réponse à une infection par le SARS-CoV-2.
Nous avons montré que le tropisme cellulaire du SARS-CoV-2 et l´expression de l´ACE2 et de la TMPRSS2 dans les sous-types de cellules épithéliales nasales diffèrent selon les groupes d´âge. Alors que les cellules ciliées sont les centres de réplication virale dans tous les groupes d´âge, un sous-type distinct de cellules caliciformes inflammatoires émerge dans les cultures pédiatriques infectées, montrant une forte expression des gènes stimulés par l´interféron et une réplication virale incomplète.
En revanche, les cultures infectées d’adultes âgés montrent une augmentation proportionnelle des cellules basaloïdes, qui facilitent la propagation virale et sont associées à des voies de réparation épithéliale altérées. Nous avons confirmé l´induction spécifique à l´âge de ces types de cellules en intégrant des données d´études in vivo sur la COVID-19 et validé que notre modèle in vitro reproduit les premières réponses épithéliales à l´infection par le SARS-CoV-2.
L´étude, publiée dans Nature Microbiology, s´est concentrée sur les effets initiaux de l´infection par le SARS-CoV-2 sur les premières cellules ciblées par le virus : les cellules épithéliales nasales humaines (NECs).
Ces cellules ont été prélevées sur des participants en bonne santé du Great Ormond Street Hospital (GOSH), du University College London Hospital (UCLH) et du Royal Free Hospital, comprenant des enfants (0-11 ans), des adultes (30-50 ans) et, pour la première fois, des personnes âgées (plus de 70 ans).
Les cellules ont ensuite été cultivées en utilisant des techniques spécialisées, leur permettant de se régénérer en différents types de cellules que l´on trouve initialement dans le nez. Grâce à la technique de séquençage de l´ARN unicellulaire, qui permet aux scientifiques d’identifier les réseaux génétiques uniques et les fonctions de milliers de cellules individuelles, l’équipe a identifié 24 types distincts de cellules épithéliales. Les cultures de chaque groupe d´âge ont ensuite été simulées ou infectées par le SARS-CoV-2.
Les chercheurs ont découvert qu´après trois jours, les cellules épithéliales nasales humaines (NECs) des enfants répondaient rapidement au SARS-CoV-2 en augmentant la production d’interféron (la première ligne de défense antivirale du corps), restreignant ainsi la réplication virale. Cependant, cet effet antiviral précoce s’est atténué avec l’âge.
Les chercheurs ont également découvert que les NECs des personnes âgées produisaient non seulement plus de particules virales infectieuses, mais subissaient également plus de dommages cellulaires et de détachements.
La forte réponse antivirale des NECs chez les enfants pourrait expliquer pourquoi les jeunes présentent généralement des symptômes plus légers. En revanche, les dommages plus importants et l´augmentation de la réplication virale observés dans les NECs des personnes âgées pourraient être liés à la plus grande gravité de la maladie observée chez les adultes plus âgés.
La directrice du projet, le Dr Claire Smith (professeure associée à l´UCL Great Ormond Street Institute of Child Health), a déclaré : « Nos recherches révèlent comment les types de cellules dans notre nez changent avec l´âge et comment cela affecte notre capacité à combattre l´infection par le SARS-CoV-2. Cela pourrait être crucial pour développer des traitements antiviraux efficaces adaptés aux différents groupes d´âge, en particulier pour les personnes âgées qui courent un risque plus élevé de COVID-19 sévère. »
La co-auteure principale, le Dr Kerstin Meyer (Institut Wellcome Sanger), a déclaré : « En menant des infections in vitro de cellules épithéliales par le SARS-CoV-2 et en étudiant les réponses par séquençage unicellulaire, nous obtenons une compréhension beaucoup plus détaillée de la cinétique virale de l´infection et observons des différences significatives dans les réponses immunitaires innées entre les types de cellules. »
Les enfants infectés par le SARS-CoV-2 progressent rarement vers une insuffisance respiratoire, mais le risque de mortalité chez les individus infectés de plus de 85 ans reste élevé, malgré la vaccination et l´amélioration des options de traitement.
La recherche souligne l´importance de prendre en compte l´âge comme facteur critique dans la recherche et le traitement des maladies infectieuses.
Le co-auteur principal, le Dr Marko Nikolic (Division de médecine de l´UCL), a déclaré : « Il est fascinant que lorsque nous retirons les cellules immunitaires des échantillons nasaux et ne laissons que des cellules épithéliales nasales cultivées en culture, nous puissions encore identifier des différences spécifiques à l´âge dans la réponse de notre corps au SARS-CoV-2, ce qui aide à expliquer pourquoi les enfants sont généralement protégés contre la forme sévère de la COVID-19. »
Le Dr Smith a ajouté : « Comprendre les différences cellulaires au début de l’infection n’est que le début. Nous espérons maintenant explorer les implications à long terme de ces changements cellulaires et tester des interventions thérapeutiques en utilisant notre modèle unique de culture cellulaire. Ce système ´gold standard´ n’est possible que grâce au soutien de nos bailleurs de fonds et à la volonté des participants de fournir leurs échantillons. »
L´équipe suggère que les recherches futures devraient prendre en compte comment le vieillissement affecte la réponse du corps à d´autres infections virales.
En résumé, nous avons montré que le SARS-CoV-2 présente un tropisme spécifique à l´âge dans les cellules épithéliales nasales, ciblant les cellules caliciformes chez les enfants et les cellules sécrétoires chez les adultes plus âgés. Les cellules pédiatriques montrent une forte réponse antivirale, entraînant une réplication virale limitée. Les cellules des personnes âgées, en revanche, subissent un détachement et des dommages épithéliaux plus importants. Des voies de réparation altérées et une augmentation des cellules basaloïdes associées à des marqueurs de fibrose contribuent à une plus grande propagation virale chez les adultes âgés. Ces découvertes fournissent des informations sur la pathogenèse liée à l´âge de la COVID-19 et démontrent comment des processus de réparation altérés favorisent l´infection par le SARS-CoV-2 chez les personnes âgées.
Cette étude a été financée par UK Research and Innovation (UKRI), le National Institute for Health and Care Research (NIHR) Great Ormond Street Hospital Biomedical Research Centre, Wellcome et la Chan Zuckerberg Initiative.
