| Einführung |
Gallengangsatresie, eine schwere Lebererkrankung im Kindesalter mit einer geschätzten Prävalenz von 5 bis 10 pro 100.000 Geburten, ist weltweit die häufigste Indikation für eine Lebertransplantation bei Kindern.1
Eine Gallengangsatresie ist durch einen Verschluss des Gallengangsystems gekennzeichnet. Dadurch kann die Galle die Leber nicht verlassen und in den Darm gelangen, um dort die Fettverdauung zu unterstützen. Stattdessen wird die Galle in der Leber zurückgehalten, was zu Leberschäden, fortschreitender Leberfibrose und, wenn sie nicht behandelt wird, zu einer Lebererkrankung im Endstadium im ersten Lebensjahr führt.2
Trotz der erheblichen Morbidität der Gallengangsatresie sind ihre wichtigsten ätiologischen Aspekte, einschließlich des Krankheitsbeginns, weiterhin unbekannt. Eine Möglichkeit besteht darin, dass eine Gallengangsatresie nach der Geburt erworben wird, was damit vereinbar ist, dass Babys als Neugeborene typischerweise gesund erscheinen, wobei es bei eineiigen Zwillingen zu Diskordanzen kommt und es in Familien zu keinem Wiederauftreten kommt.3 Es gibt jedoch auch andere Hinweise, die bedeutsame Beweise dafür liefern, dass die Gallengangsatresie in der Gebärmutter beginnt . Beispielsweise weisen Säuglinge mit Gallengangsatresie bei der Geburt erhöhte Labormarker für eine Gallenretention auf, was darauf hindeutet, dass die Krankheit bereits vorhanden sein könnte.4 Darüber hinaus wurden Anomalien bei der Ultraschalluntersuchung des Fötus und der Fruchtwasseranalyse gemeldet, was darauf hindeutet, dass Defekte in der Gallenentwicklung auftreten bereits ab der 15. Schwangerschaftswoche.5
Ungefähr 10–30 % der Patienten mit Gallengangsatresie haben auch Fehlbildungen anderer Organe, was auf umfassendere Probleme während der Embryonalentwicklung hinweist.6,7 In dieser Studie wurde die neue Hypothese aufgestellt, dass der Gallengang bei einer Gallengangsatresie in der Gebärmutter beginnt mit wichtigen frühen epidemiologischen Faktoren verbunden sein, die für die Entwicklung des Fötus relevant sind. Um diese Hypothese zu untersuchen, haben wir Daten aus einem großen Geburtsfehlerregister genutzt.
| Methoden |
Diese Studie wurde von den Institutional Review Boards des Texas Department of State Health Services und des Baylor College of Medicine genehmigt. Alle Patienten waren Teil des Texas Birth Defects Registry (RDNT), einem der größten aktiven Zentren zur Überwachung von Geburtsfehlern, das von der Abteilung für Geburtsfehlerüberwachung und Epidemiologie des Texas Department of State Health Services verwaltet wird.
RDNT-Mitglieder besuchen regelmäßig alle Entbindungskliniken, Allgemeinkrankenhäuser, Kinderkrankenhäuser und Hebammeneinrichtungen in Texas und überprüfen die aufgezeichneten Entlassungsdiagnosecodes auf Geburtsfehler bei allen Säuglingen unter einem Jahr. Bei den verwendeten Diagnosecodes handelt es sich um 6-stellige Einträge, die auf der Klassifikation der Krankheiten der British Pediatric Association (BPA) und der Neunten Revision der Internationalen Klassifikation der Krankheiten der Weltgesundheitsorganisation basieren, mit Änderungen durch die Centers for Disease Control and Prevention. Krankheitsprävention (die Codes werden in diesem Dokument als „APB-Codes“ bezeichnet).
Die Studienpopulation umfasste Säuglinge, die zwischen dem 1. Januar 1999 und dem 31. Dezember 2014 in Texas geboren wurden. Bei Säuglingen wurde davon ausgegangen, dass sie an einer Gallengangsatresie litten, wenn sie drei Kriterien erfüllten:
(1) mindestens eine Krankenakte, die jünger als 1 Jahr war und über ein Leben mit APB verfügte Code für Gallenatresie (751.60);
(2) Aufzeichnungen, die von RDNT-Mitarbeitern manuell überprüft wurden, um sicherzustellen, dass der klinische Verlauf mit einer Gallenatresie übereinstimmte;
(3) RDNT-Aufzeichnungen wurden erneut von einem pädiatrischen Hepatologen überprüft, um Patienten auszuschließen, die wahrscheinlich an einer anderen Erkrankung litten. Wie in anderen Studien mit RDNT-Daten wurden Patienten in der Texas Public Health Region 5/6 aufgrund unterschiedlicher Überwachungs- und Fallermittlungsstrategien von dieser Analyse ausgeschlossen.8-10
| Datensammlung _ |
Frühe epidemiologische Faktoren, die für die Entwicklung des Fötus relevant sind, wurden aus Vitaldaten ermittelt. Zu den Säuglingsvariablen gehörten Geschlecht, Gestationsalter, Zeitpunkt der Empfängnis und Pluralität. Das Gestationsalter wurde in >37 Wochen (Termin), 32–37 Wochen (mittelschwere bis späte Frühgeburt) und <32 Wochen (sehr bis extrem Frühgeburt) unterteilt, und der Zeitpunkt der Empfängnis wurde als Frühling (März–Mai) und Sommer klassifiziert (Juni-August), Herbst (September-November) und Winter (Dezember-Februar), basierend auf dem geschätzten Datum der letzten Menstruation der Mutter.
Zu den mütterlichen Variablen gehörten Rasse/ethnische Zugehörigkeit (wie vom RDNT klassifiziert), Alter, frühere Schwangerschaften, die zu einer Lebendgeburt führten, frühere Schwangerschaften, die nicht zu einer Lebendgeburt führten, Diabetes, Body-Mass-Index, Bildung und Wohnort in Grenznähe. Texas-Mexiko während der Schwangerschaft. Der Body-Mass-Index wurde in die Kategorien Untergewicht (<18,5 kg/m2), Normalgewicht (18,5–<25,0 kg/m2), Übergewicht (25,0–<30,0 kg/m2) und Fettleibigkeit (≥30 kg/m2) unterteilt. . Zu den väterlichen Faktoren gehörten Rasse/ethnische Zugehörigkeit, Alter und Bildung.
Kinder mit Gallengangsatresie wurden auch auf das Vorliegen gleichzeitiger Fehlbildungen untersucht.7
Patienten mit isolierter Gallengangsatresie (Untergruppe 1) hatten keine größeren Geburtsfehler.
Patienten mit Gallengangsatresie und Geburtsfehlern ohne Lateralität (Untergruppe 2) hatten mindestens eine weitere schwere Fehlbildung, die nicht mit einer Organfehlstellung zusammenhängt.
Patienten mit Gallengangsatresie und Lateralität angeborener Anomalien (Untergruppe 3) hatten mindestens eine schwere Fehlbildung im Zusammenhang mit einer Organfehlstellung.
Dazu gehörten falsche Gefäßlokalisationen (Aortaanomalien, Lungenarterienanomalien, teilweise anomale Lungenvenen, persistierende linke obere Hohlvene, beidseitige obere Hohlvene oder anomaler Pfortaderabschluss), Brustorgane (Dextrokardie) und/oder Bauchorgane (Verschiebung). oder Transposition des Magens, Malrotation des Blinddarms/Kolons, Malrotation des Dünndarms, ringförmiges Pankreas, Asplenie, Polysplenie, rechtsseitige Milz oder Situs inversus).
| Statistische Analyse |
Um Zusammenhänge zwischen Gallengangsatresie und Faktoren zu identifizieren, die die Entwicklung des Fötus beeinflussen könnten, wurden zunächst unbereinigte Prävalenzanteile (PP) mit 95 %-KIs unter Verwendung der Poisson-Regressionsanalyse mit Daten aller Lebendgeburten als Nenner berechnet.
Variablen wurden als signifikant mit einer Gallengangsatresie assoziiert angesehen, wenn das 95 %-KI einen Wert von 1,00 ausschloss. Anschließend wurden angepasste PPs und 95 %-KIs durch Auswertung aller signifikanten Variablen in einem multivariablen angepassten Poisson-Regressionsmodell berechnet.
Bei angepassten Modellen wurde die ethnische Zugehörigkeit des Vaters aufgrund eines hohen Prozentsatzes fehlender Antworten (14,5 %) ausgeschlossen. Darüber hinaus wurden wiederholte Analysen für Untergruppen von Fällen basierend auf dem Vorliegen gleichzeitiger Missbildungen wie oben beschrieben durchgeführt. Alle Berechnungen wurden mit Stata 14.0 (StataCorp) durchgeführt.
| Ergebnisse |
Im Untersuchungszeitraum gab es 4.689.920 Geburten , darunter 341 Säuglinge mit einem Diagnosecode für Gallengangsatresie im RDNT. Von diesen wurden 21 Patienten ausgeschlossen, weil nach manueller Überprüfung ihrer Fallbeschreibungen davon ausgegangen wurde, dass sie an einer anderen Lebererkrankung als einer Gallengangsatresie litten, und 15 Patienten wurden ausgeschlossen, weil sie Chromosomenanomalien oder andere Mendelsche Störungen aufwiesen.
Bei den übrigen 305 Patienten wurde davon ausgegangen, dass sie eine Gallengangsatresie ohne andere bekannte genetische Syndrome hatten, was zu einer Geburtenprävalenz von 6,5 pro 100.000 Geburten führte. Die Prävalenz schwankte Jahr für Jahr zwischen 0,49 und 0,78 pro 10.000 Geburten, ohne dass ein zeitlicher Trend erkennbar war.
Als nächstes wurde der Einfluss früher epidemiologischer Faktoren, die für die Entwicklung des Fötus relevant sind, auf die Prävalenz der Gallengangsatresie bei der Geburt untersucht. Zu den Kindheitsfaktoren, die positiv mit der Gallengangsatresie assoziiert waren, gehörten das weibliche Geschlecht (bereinigter PP, 1,68; 95 %-KI, 1,33–2,12), das Gestationsalter von 32–37 Wochen (bereinigter PP, 1,64; 95 %, 1,18–2,29) und die Schwangerschaft Alter <32 Wochen (bereinigter PP: 3,85; 95 %-KI: 2,38–6,22). Ein Kindheitsfaktor, der umgekehrt mit der Gallengangsatresie assoziiert war, war die Jahreszeit der Empfängnis im Herbst im Vergleich zum Frühjahr (bereinigter PP, 0,62; 95 %-KI, 0,45–0,86).
Zu den mütterlichen Faktoren , die bei Gallengangsatresie deutlich häufiger auftraten, gehörten nicht-hispanische schwarze Rasse/Ethnizität im Vergleich zu nicht-hispanischer weißer Rasse/Ethnizität (bereinigter PP: 1,54; 95 %-KI: 1,06–2,24) und mütterlicher Diabetes ( angepasster PP: 2,34; 95 %-KI: 1,57–3,48). Der Zusammenhang mit mütterlichem Diabetes war für prägestationalen Diabetes signifikant (bereinigter PP: 4,94; 95 %-KI: 2,32–10,54), nicht jedoch für Schwangerschaftsdiabetes. Elternfaktoren wurden aufgrund eines hohen Prozentsatzes fehlender Antworten aus dem angepassten Modell ausgeschlossen.
Bei der Einteilung der Fälle von Gallengangsatresie in Untergruppen entsprechend dem Vorhandensein gleichzeitiger Fehlbildungen gab es in Untergruppe 1 212 Fälle (69,5 %) mit isolierter Gallengangsatresie, in Untergruppe 2 66 Fälle (21,6 %) mit Geburtsfehlern ohne Lateralität, die am häufigsten betroffen waren das Herz-Kreislauf- und Urogenitalsystem und 27 Fälle in Untergruppe 3 (8,9 %), wobei angeborene Defekte mit Lateralität am häufigsten das Herz-Kreislauf- und Verdauungssystem betreffen.
Insgesamt war der Einfluss früher epidemiologischer Faktoren, die für die fetale Entwicklung relevant sind, in allen Untergruppen der Gallengangsatresie konsistent, insbesondere bei denen mit isolierter Gallengangsatresie. Beispiele für Ausnahmen waren kein Zusammenhang mit weiblichem Geschlecht in Untergruppe 3 oder mit mütterlichem Diabetes in Untergruppe 2; Allerdings waren die Schätzungen in diesen Gruppen durch die Stichprobengröße begrenzt.
| Diskussion |
Diese Ergebnisse legen nahe, dass Faktoren im Zusammenhang mit der fetalen Entwicklung Säuglinge offenbar für eine Gallengangsatresie prädisponieren.
Insbesondere wurde festgestellt, dass Gallengangsatresie bei weiblichen Säuglingen, Frühgeborenen, die in einer anderen Jahreszeit als dem Herbst gezeugt wurden, von nicht-hispanischen schwarzen Müttern geboren wurden oder von Müttern mit prägestationalem Diabetes geboren wurden, deutlich häufiger vorkam.
Wichtig ist, dass diese Zusammenhänge auch bei Säuglingen mit isolierter Gallengangsatresie beobachtet wurden, die keine anderen schwerwiegenden Missbildungen oder Anzeichen einer gestörten fetalen Entwicklung aufwiesen. Diese Ergebnisse lassen darauf schließen, dass frühe Lebensereignisse das Auftreten einer Gallengangsatresie beeinflussen und stützen die Hypothese, dass die Gallengangsatresie in der Gebärmutter beginnt.
Einige in dieser Studie identifizierte Zusammenhänge stimmen mit früheren Berichten überein, obwohl unklar bleibt, wie diese zur Pathogenese der Gallengangsatresie beitragen könnten. Viele, aber nicht alle Studien berichten beispielsweise von einer höheren Rate an Gallengangsatresien bei Frauen.11-16 Bisher wurden jedoch keine frauenspezifischen Faktoren gefunden, die zu Problemen bei der Gangentwicklung beitragen könnten. Galle. Ebenso wurde in mehreren Studien über eine höhere Inzidenz bei Frühgeborenen berichtet.14-17
Eine Möglichkeit besteht darin, dass ein frühes Gallengangsereignis zu fetalen Beschwerden und einer Frühgeburt führen kann. Alternativ können zu früh geborene Babys außerhalb der intrauterinen Umgebung anfällig für Schäden am Gallengang sein. Mögliche Zusammenhänge mit der Empfängnis-/Geburtszeit und der Rasse/ethnischen Zugehörigkeit der Mutter wurden ebenfalls berichtet.12-14,18-23
Eine Studie in Französisch-Polynesien ergab eine höhere Inzidenz von Gallengangsatresien bei Geburten in trockeneren Jahreszeiten, während verschiedene Studien zu Rasse/Ethnie darauf hindeuteten, dass Gallengangsatresien in der Bevölkerung gleichmäßig oder häufiger bei Kindern nicht-hispanischer schwarzer Mütter auftreten.18-20, 22
Mütterlicher Diabetes war stark mit Einzelfällen einer Gallengangsatresie verbunden.
Frühere Studien haben über Zusammenhänge zwischen Gallengangsatresie und Lateralitätsdefekten berichtet, darunter eine Studie, die sich speziell mit Schwangerschaftsdiabetes befasste.7,24 Die zusätzliche Beobachtung bei isolierter Gallengangsatresie erhöht die Möglichkeit, dass fetale Hyperglykämie die Entwicklung der Gallengänge isoliert beeinflussen kann, ohne sie zu beeinträchtigen die Entwicklung anderer Organe.
Zweitens ergab die Sensitivitätsanalyse der Autoren von Fällen zwischen 2005 und 2014, bei denen auch Diabetes-Ausbruch erfasst wurde, dass eher prägestationaler Diabetes als Schwangerschaftsdiabetes einen signifikanten Zusammenhang mit Gallengangsatresie aufwies. Eine ähnliche Beobachtung wurde mit Daten aus der National Birth Defects Prevention Study berichtet.25
Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Gallenatresie früh in der Entwicklung beginnt, vor der 24. Schwangerschaftswoche, also vor dem Einsetzen der Hyperglykämie des Schwangerschaftsdiabetes.26 Dieser potenziell frühe Beginn steht im Einklang mit anderen Studien zur Gallenatresie, die ab der 15. Schwangerschaftswoche morphologische Anomalien der Gallenblase zeigten oder niedrige Gamma-Glutamyltransferase-Spiegel im Fruchtwasser (was auf einen Gallenstau hindeuten würde) in der 18. bis 19. Schwangerschaftswoche.5
Diese Studie identifizierte auch Faktoren, die nicht mit der Gallengangsatresie in Zusammenhang stehen und potenzielle Hinweise auf die Pathogenese der Krankheit liefern. Beispielsweise war das Alter der Mutter nicht signifikant mit der Gallengangsatresie verbunden, was darauf hindeutet, dass Chromosomenaberrationen, die mit zunehmendem Alter der Gameten auftreten, die Entwicklung dieser Pathologie nicht fördern. Darüber hinaus war die Geburtsreihenfolge nicht mit der Prävalenz einer Gallengangsatresie verbunden. Wenn die Gallengangsatresie eine Alloimmunerkrankung wäre, wären frühe Schwangerschaften wahrscheinlich weniger betroffen, während spätere Schwangerschaften anfälliger wären.27
Schließlich war bei Babys von Müttern, die in der Nähe der texanisch-mexikanischen Grenze lebten, die Wahrscheinlichkeit einer Gallengangsatresie nicht höher. Das Leben in der Nähe der Grenze zwischen Texas und Mexiko ist ein unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung anderer Geburtsfehler.28
Eine wichtige Einschränkung dieser Studie ist die Art und Weise, wie Fälle von Gallenatresie bestätigt wurden. Obwohl das RDNT in ganz Texas eine beispiellose Abdeckung hat und in früheren Studien zu Geburtsfehlern validiert wurde, gibt es Szenarien, in denen Fälle falsch klassifiziert werden könnten. Beispielsweise wäre ein Patient, der in Texas geboren wurde, dann aber vor der Diagnose einer Gallengangsatresie in einen anderen Staat zog, übersehen worden.
Darüber hinaus hätte ein Patient ohne Gallengangsatresie einbezogen werden können, wenn die Daten in der RDNT-Datenbank nicht vollständig genug gewesen wären, um Säuglinge mit einer falschen Diagnose einer Gallengangsatresie auszuschließen. Es wird jedoch davon ausgegangen, dass das RDNT die Gallengangsatresie genau erfasst hat, da die Geburtenprävalenz mit der Geburtenprävalenz in anderen Studien übereinstimmt.1 Darüber hinaus näherte sich der Anteil jeder Untergruppe zuvor gemeldeten Raten von 67 % bis 84 an. % für isolierte Gallenatresie, 6 % für Gallenatresie und Nichtlateralitätsdefekte und 10 % für Gallenatresie und Lateralitätsdefekte.7
Zusammenfassend identifizierten die Autoren für die Entwicklung des Fötus relevante Faktoren, die bei Säuglingen mit Gallengangsatresie häufiger vorkommen als in der Allgemeinbevölkerung. Zu diesen Faktoren gehören weibliches Geschlecht, Frühgeburt und mütterlicher Schwangerschaftsdiabetes. Vereinzelt liegen auch Assoziationen einer Gallengangsatresie vor, bei der keine anderen Fehlbildungen vorliegen. Diese Ergebnisse stimmen mit frühen Lebensereignissen überein, die die Pathogenese der Gallengangsatresie beeinflussen, und rechtfertigen zusätzliche Studien zur Untersuchung von Ereignissen im Uterus.
| Kommentar |
Gallengangsatresie ist eine schwere Kinderkrankheit, die durch eine Verstopfung des Gallengangsystems gekennzeichnet ist und zu Leberschäden, fortschreitender Fibrose und, wenn sie nicht behandelt wird, im ersten Lebensjahr zu einer Lebererkrankung im Endstadium führt.
Trotz der erheblichen Morbidität sind die wichtigsten ätiologischen Aspekte, einschließlich des Krankheitsbeginns, unbekannt.
Die vorliegende Studie legt nahe, dass bestimmte Faktoren im Zusammenhang mit der fetalen Entwicklung Säuglinge für eine Gallengangsatresie prädisponieren könnten.
Insbesondere wurde festgestellt, dass Gallengangsatresie deutlich häufiger bei weiblichen Säuglingen, Frühgeborenen, die außerhalb des Herbstes gezeugt wurden, von nicht-hispanischen schwarzen Müttern oder von Müttern mit prägestationalem Diabetes geboren wurden; Diese Zusammenhänge wurden auch bei Kindern mit isolierter Gallengangsatresie ohne andere größere Missbildungen oder Anzeichen einer gestörten fetalen Entwicklung beobachtet. Diese Ergebnisse legen die Möglichkeit nahe, dass frühe Lebensereignisse den Ausbruch dieser Erkrankung beeinflussen und stützen die Hypothese, dass eine Gallengangsatresie in der Gebärmutter beginnen könnte. Neue Studien zur Untersuchung dieser Ereignisse sind erforderlich.
