L’atrésie des voies biliaires, une maladie hépatique grave de l’enfant avec une prévalence estimée de 5 à 10 pour 100 000 naissances, est la principale indication de transplantation hépatique pédiatrique dans le monde.1
L’atrésie des voies biliaires est caractérisée par une obstruction du système des voies biliaires. En conséquence, la bile ne peut pas quitter le foie et pénétrer dans les intestins pour aider à digérer les graisses. Au lieu de cela, la bile est retenue dans le foie, entraînant des lésions hépatiques, une fibrose hépatique progressive et, si elle n’est pas traitée, une maladie hépatique terminale au cours de la première année de vie.2
Malgré la morbidité importante de l’atrésie des voies biliaires, ses principaux aspects étiologiques, notamment le moment où la maladie débute, restent inconnus. Une possibilité est que l’atrésie des voies biliaires soit acquise après la naissance, ce qui est cohérent avec le fait que les bébés semblent généralement en bonne santé à la naissance, avec une discordance chez les vrais jumeaux et aucune récidive dans les familles.3 Cependant, d’autres sources de données . Par exemple, les nourrissons atteints d’atrésie des voies biliaires présentent des marqueurs biologiques élevés de rétention biliaire à la naissance, ce qui indique que la maladie peut déjà être présente.4 De plus, des anomalies dans l’échographie fœtale et l’analyse du liquide amniotique ont été rapportées, ce qui suggère que des anomalies du développement biliaire se produisent comme dès la 15e semaine de gestation.5
Environ 10 à 30 % des patients atteints d’atrésie des voies biliaires présentent également des malformations d’autres organes, ce qui indique des problèmes plus larges au cours du développement embryonnaire.6,7 Dans cette étude, la nouvelle hypothèse a été proposée selon laquelle si l’atrésie des voies biliaires commence in utero, alors elle être associée à des facteurs épidémiologiques précoces clés pertinents pour le développement fœtal. Pour explorer cette hypothèse, nous avons exploité les données d’un vaste registre d’anomalies congénitales.
| Méthodes |
Cette étude a été approuvée par les comités d’examen institutionnel du Département des services de santé de l’État du Texas et du Baylor College of Medicine. Tous les patients faisaient partie du Texas Birth Defects Registry (RDNT), l’un des plus grands centres de surveillance active des anomalies congénitales géré par la Direction de la surveillance des anomalies congénitales et de l’épidémiologie du Département des services de santé de l’État du Texas.
Les membres du RDNT visitent régulièrement toutes les maternités, les hôpitaux généraux, les hôpitaux pour enfants et les établissements de sages-femmes du Texas, et examinent les codes de diagnostic de sortie enregistrés pour les malformations congénitales chez tous les nourrissons de moins d’un an. Les codes de diagnostic utilisés sont des entrées à 6 chiffres basées sur la classification des maladies de la British Pediatric Association (BPA) et la classification internationale des maladies de l’Organisation mondiale de la santé, neuvième révision, avec des modifications apportées par les Centers for Disease Control and Prevention. Prévention des maladies (les codes sont appelés « codes APB » dans ce document).
La population étudiée comprenait des nourrissons nés au Texas entre le 1er janvier 1999 et le 31 décembre 2014. Les nourrissons étaient considérés comme souffrant d’atrésie des voies biliaires lorsqu’ils répondaient à 3 critères :
(1) au moins 1 dossier médical datant de moins d’un an avec l’APB code pour l’atrésie des voies biliaires (751.60);
(2) les dossiers examinés manuellement par le personnel du RDNT pour garantir que l’évolution clinique était compatible avec une atrésie biliaire ;
(3) Les dossiers RDNT examinés à nouveau par un hépatologue pédiatrique pour exclure les patients susceptibles de souffrir d’une autre maladie. Comme dans d’autres études utilisant les données RDNT, les patients de la région de santé publique 5/6 du Texas ont été exclus de cette analyse en raison de différences dans les stratégies de surveillance et de vérification des cas.8-10
| Collecte de données |
Les premiers facteurs épidémiologiques pertinents pour le développement fœtal ont été obtenus à partir des registres d’état civil. Les variables infantiles comprenaient le sexe, l’âge gestationnel, le moment de la conception et la pluralité. L’âge gestationnel a été divisé en > 37 semaines (terme), 32-37 semaines (modérément à peu prématuré) et < 32 semaines (très à extrêmement prématuré), et le moment de la conception a été classé comme printemps (mars-mai), été. (juin-août), automne (septembre-novembre) et hiver (décembre-février) en fonction de la date estimée des dernières règles de la mère.
Les variables maternelles comprenaient la race/origine ethnique (telle que classée par le RDNT), l’âge, les grossesses antérieures ayant abouti à une naissance vivante, les grossesses antérieures n’ayant pas abouti à une naissance vivante, le diabète, l’indice de masse corporelle, l’éducation et la résidence près de la frontière. Texas-Mexique pendant la grossesse. L’indice de masse corporelle a été divisé en catégories d’insuffisance pondérale (<18,5 kg/m2), de poids normal (18,5-<25,0 kg/m2), de surpoids (25,0-<30,0 kg/m2) et d’obésité (≥30 kg/m2). . Les facteurs paternels comprenaient la race/origine ethnique, l’âge et l’éducation.
Les enfants atteints d’atrésie des voies biliaires ont également été évalués pour détecter la présence de malformations concomitantes.7
Les patients présentant une atrésie des voies biliaires isolée (sous-groupe 1) n’avaient pas de malformations congénitales majeures.
Les patients présentant une atrésie des voies biliaires et des malformations congénitales sans latéralité (sous-groupe 2) présentaient au moins une autre malformation majeure sans rapport avec une malposition d’organe.
Les patients présentant une atrésie des voies biliaires et une latéralité des anomalies congénitales (sous-groupe 3) présentaient au moins une malformation majeure liée à une malposition d’organe.
Cela comprenait des emplacements incorrects des vaisseaux (anomalies de l’aorte, anomalies de l’artère pulmonaire, veines pulmonaires partiellement anormales, veine cave supérieure gauche persistante, veine cave supérieure bilatérale ou terminaison anormale de la veine porte), des organes thoraciques (dextrocardie) et/ou des organes abdominaux (déplacement). ou transposition de l’estomac, malrotation du caecum/côlon, malrotation de l’intestin grêle, pancréas annulaire, asplénie, polysplénie, rate droite ou situs inversus).
| Analyse statistique |
Pour identifier les associations entre l’atrésie des voies biliaires et les facteurs susceptibles d’influencer le développement fœtal, des proportions de prévalence (PP) non ajustées avec des IC à 95 % ont d’abord été calculées à l’aide d’une analyse de régression de Poisson avec les données de toutes les naissances vivantes comme dénominateur.
Les variables ont été considérées comme associées de manière significative à l’atrésie des voies biliaires lorsque l’IC à 95 % excluait 1,00. Les PP ajustés et les IC à 95 % ont ensuite été calculés en évaluant toutes les variables significatives dans un modèle de régression de Poisson ajusté multivarié.
Pour les modèles ajustés, la race/origine ethnique paternelle a été exclue en raison d’un pourcentage élevé de réponses manquantes (14,5 %). De plus, des analyses répétées ont été effectuées pour des sous-groupes de cas en fonction de la présence de malformations concomitantes, comme décrit ci-dessus. Tous les calculs ont été effectués à l’aide de Stata 14.0 (StataCorp).
| Résultats |
Il y a eu 4 689 920 naissances au cours de la période d’étude, dont 341 nourrissons avec un code diagnostique d’atrésie biliaire dans le RDNT. Parmi eux, 21 patients ont été exclus parce qu’ils étaient considérés comme souffrant d’une maladie hépatique autre que l’atrésie des voies biliaires après examen manuel de leurs descripteurs de cas, et 15 patients ont été exclus parce qu’ils présentaient des anomalies chromosomiques ou d’autres troubles mendéliens.
Les 305 patients restants ont été considérés comme souffrant d’atrésie des voies biliaires sans autres syndromes génétiques connus, ce qui entraîne une prévalence à la naissance de 6,5 pour 100 000 naissances. Année après année, la prévalence variait de 0,49 à 0,78 pour 10 000 naissances sans aucune tendance temporelle reconnaissable.
Ensuite, l’impact des facteurs épidémiologiques précoces liés au développement fœtal sur la prévalence de l’atrésie des voies biliaires à la naissance a été évalué. Les facteurs de l’enfance qui étaient positivement associés à l’atrésie des voies biliaires comprenaient le sexe féminin (PP ajusté, 1,68 ; IC à 95 %, 1,33-2,12), l’âge gestationnel de 32 à 37 semaines (PP ajusté, 1,64 ; 95 %, 1,18-2,29) et l’âge gestationnel. âge <32 semaines (PP ajusté, 3,85 ; IC à 95 %, 2,38-6,22). Un facteur infantile inversement associé à l’atrésie des voies biliaires était la saison de conception à l’automne par rapport au printemps (PP ajusté, 0,62 ; IC à 95 %, 0,45-0,86).
Les facteurs maternels qui étaient significativement plus fréquents dans les cas d’atrésie des voies biliaires comprenaient la race/origine ethnique noire non hispanique par rapport à la race/origine ethnique blanche non hispanique (PP ajusté, 1,54 ; IC à 95 %, 1,06-2,24) et le diabète maternel ( PP ajusté, 2,34 ; IC à 95 %, 1,57-3,48). L’association avec le diabète maternel était significative pour le diabète prégestationnel (PP ajusté, 4,94 ; IC à 95 %, 2,32-10,54), mais pas pour le diabète gestationnel. Les facteurs parentaux ont été exclus du modèle ajusté en raison d’un pourcentage élevé de réponses manquantes.
Lorsque les cas d’atrésie des voies biliaires ont été divisés en sous-groupes en fonction de la présence de malformations concomitantes, il y avait 212 cas dans le sous-groupe 1 (69,5 %) avec une atrésie des voies biliaires isolée, 66 cas dans le sous-groupe 2 (21,6 %) avec des malformations congénitales sans latéralité affectant le plus souvent les systèmes cardiovasculaire et génito-urinaire, et 27 cas dans le sous-groupe 3 (8,9 %), avec des malformations congénitales avec latéralité affectant le plus souvent les systèmes cardiovasculaire et digestif.
Dans l’ensemble, l’impact des facteurs épidémiologiques précoces pertinents pour le développement fœtal était cohérent dans tous les sous-groupes d’atrésie biliaire, en particulier pour ceux présentant une atrésie biliaire isolée. Parmi les exemples d’exceptions figurent l’absence d’association avec le sexe féminin dans le sous-groupe 3 ou avec le diabète maternel dans le sous-groupe 2 ; cependant, les estimations dans ces groupes étaient limitées par la taille de l’échantillon.
| Discussion |
Ces résultats suggèrent que des facteurs liés au développement fœtal semblent prédisposer les nourrissons à l’atrésie des voies biliaires.
Plus précisément, l’atrésie des voies biliaires s’est avérée significativement plus fréquente chez les nourrissons de sexe féminin, prématurés, conçus à des saisons autres que l’automne, nés de mères noires non hispaniques ou nés de mères atteintes de diabète prégestationnel.
Il est important de noter que ces associations ont également été observées chez les nourrissons présentant une atrésie biliaire isolée, qui ne présentent pas d’autres malformations majeures ni de signes de développement fœtal perturbé. Ces résultats soulèvent la possibilité que des événements précoces de la vie influencent la survenue d’une atrésie des voies biliaires et soutiennent l’hypothèse selon laquelle l’atrésie des voies biliaires commence in utero.
Certaines associations identifiées dans cette étude concordent avec les rapports précédents, même si la manière dont elles pourraient contribuer à la pathogenèse de l’atrésie des voies biliaires reste floue. Par exemple, de nombreuses études, mais pas toutes, ont signalé un taux plus élevé d’atrésie des voies biliaires chez les femmes.11-16 Cependant, à ce jour, aucun facteur spécifique aux femmes n’a été trouvé pouvant contribuer à des problèmes de développement des canaux. biliaire. De même, plusieurs études ont signalé une incidence plus élevée chez les nouveau-nés prématurés.14-17
Une possibilité est qu’un événement biliaire précoce puisse provoquer une détresse fœtale et un accouchement prématuré. Alternativement, les bébés nés prématurément peuvent être sujets à des lésions des voies biliaires lorsqu’ils sont en dehors de l’environnement intra-utérin. Des associations possibles avec la saison de conception/naissance et la race/ethnicité maternelle ont également été signalées.12-14,18-23
Une étude menée en Polynésie française a identifié une incidence plus élevée d’atrésie des voies biliaires lors des naissances pendant les saisons les plus sèches, tandis que différentes études sur la race/l’origine ethnique ont suggéré que l’atrésie des voies biliaires se produit uniformément dans la population ou plus souvent chez les enfants de mères noires non hispaniques.18-20, 22
Le diabète maternel était fortement associé à des cas isolés d’atrésie des voies biliaires.
Des études antérieures ont rapporté des associations entre l’atrésie des voies biliaires et des défauts de latéralité, y compris une étude qui a examiné spécifiquement le diabète gestationnel.7,24 L’observation supplémentaire de l’atrésie des voies biliaires isolées soulève la possibilité que l’hyperglycémie fœtale puisse influencer le développement des voies biliaires de manière isolée, sans affecter le développement d’autres organes.
Deuxièmement, dans l’analyse de sensibilité des auteurs des cas entre 2005 et 2014 où l’apparition du diabète a également été enregistrée, le diabète prégestationnel plutôt que le diabète gestationnel avait une association significative avec l’atrésie des voies biliaires. Une observation similaire a été rapportée avec les données de l’étude nationale sur la prévention des malformations congénitales.25
Les résultats indiquent que l’atrésie des voies biliaires commence tôt dans le développement, avant 24 semaines de gestation, précédant l’apparition de l’hyperglycémie du diabète gestationnel.26 Cette apparition précoce potentielle est cohérente avec d’autres études sur l’atrésie des voies biliaires montrant des anomalies morphologiques de la vésicule biliaire à partir de 15 semaines de gestation. ou de faibles niveaux de gamma-glutamyl transférase dans le liquide amniotique (ce qui indiquerait une obstruction biliaire) à 18-19 semaines de gestation.5
Cette étude a également identifié des facteurs non associés à l’atrésie des voies biliaires qui fournissent des indices potentiels sur la pathogenèse de la maladie. Par exemple, l’âge maternel n’était pas associé de manière significative à l’atrésie des voies biliaires, ce qui suggère que les aberrations chromosomiques apparaissant à mesure que les gamètes vieillissent ne favorisent pas le développement de cette pathologie. De plus, le rang de naissance n’était pas associé à la prévalence de l’atrésie des voies biliaires. Si l’atrésie des voies biliaires était une maladie allo-immune, les grossesses précoces seraient probablement moins touchées tandis que les grossesses ultérieures seraient plus susceptibles.27
Enfin, les bébés nés de mères vivant près de la frontière entre le Texas et le Mexique n’étaient pas plus susceptibles de souffrir d’atrésie des voies biliaires. Vivre près de la frontière entre le Texas et le Mexique constitue un facteur de risque indépendant de développement d’autres malformations congénitales.28
Une limite importante de cette étude réside dans la manière dont les cas d’atrésie des voies biliaires ont été confirmés. Bien que le RDNT ait une couverture sans précédent dans tout le Texas et ait été validé dans des études antérieures sur les malformations congénitales, il existe des scénarios dans lesquels les cas pourraient être mal classés. Par exemple, un patient né au Texas mais qui a ensuite déménagé dans un autre État avant que l’atrésie des voies biliaires ne soit diagnostiquée aurait été négligé.
De plus, un patient sans atrésie des voies biliaires aurait pu être inclus si les données de la base de données RDNT n’étaient pas suffisamment complètes pour exclure les nourrissons avec un diagnostic incorrect d’atrésie des voies biliaires. Cependant, on suppose que le RDNT a capturé avec précision l’atrésie biliaire, car la prévalence à la naissance correspond à celle d’autres études.1 De plus, la proportion de chaque sous-groupe s’est approchée des taux précédemment rapportés de 67 % à 84. % pour l’atrésie biliaire isolée, 6 % pour l’atrésie biliaire et les défauts de non-latéralité, et 10 % pour l’atrésie biliaire et les défauts de latéralité.7
En conclusion, les auteurs ont identifié des facteurs pertinents pour le développement fœtal qui sont plus fréquents chez les nourrissons atteints d’atrésie des voies biliaires que dans la population générale. Ces facteurs comprennent le sexe féminin, la naissance prématurée et le diabète prégestationnel maternel. Des associations sont également présentes dans des cas isolés d’atrésie des voies biliaires ne présentant pas d’autres malformations. Ces résultats concordent avec les événements précoces de la vie influençant la pathogenèse de l’atrésie des voies biliaires et justifient des études supplémentaires portant sur les événements in utero.
| Commentaire |
L’atrésie des voies biliaires est une maladie infantile grave caractérisée par une obstruction du système biliaire entraînant des lésions hépatiques, une fibrose progressive et, si elle n’est pas traitée, une maladie hépatique terminale au cours de la première année de vie.
Malgré sa morbidité importante, ses principaux aspects étiologiques, notamment le moment où la maladie débute, restent inconnus.
La présente étude suggère que certains facteurs liés au développement fœtal pourraient prédisposer les nourrissons à l’atrésie des voies biliaires.
Plus précisément, l’atrésie des voies biliaires s’est avérée significativement plus fréquente chez les nourrissons de sexe féminin, prématurés, conçus en dehors de l’automne, nés de mères noires non hispaniques ou de mères atteintes de diabète prégestationnel ; Ces associations ont également été observées chez des enfants présentant une atrésie biliaire isolée, sans autres malformations majeures ni signes de développement fœtal perturbé. Ces résultats soulèvent la possibilité que des événements précoces de la vie influencent l’apparition de cette maladie et soutiennent l’hypothèse selon laquelle l’atrésie des voies biliaires pourrait commencer in utero. De nouvelles études examinant ces événements sont justifiées.
