L’atresia biliare, una grave malattia epatica infantile con una prevalenza stimata tra 5 e 10 su 100.000 nati, è l’indicazione principale per il trapianto di fegato pediatrico in tutto il mondo.1
L’atresia biliare è caratterizzata dall’ostruzione del sistema dei dotti biliari. Di conseguenza, la bile non può lasciare il fegato ed entrare nell’intestino per facilitare la digestione dei grassi. Invece, la bile viene trattenuta nel fegato, causando danni al fegato, fibrosi epatica progressiva e, se non trattata, malattia epatica allo stadio terminale entro il primo anno di vita.2
Nonostante la significativa morbilità dell’atresia biliare, i suoi principali aspetti eziologici, compreso il momento in cui inizia la malattia, rimangono sconosciuti. Una possibilità è che l’atresia del dotto biliare venga acquisita dopo la nascita, il che è coerente con il fatto che i bambini tipicamente appaiono sani da neonati, con discordanza nei gemelli identici e nessuna recidiva nelle famiglie.3 Tuttavia, altre linee di evidenza Prove significative sostengono che l’atresia biliare inizia in utero . Ad esempio, i neonati con atresia biliare presentano elevati marcatori di laboratorio di ritenzione biliare alla nascita, indicando che la malattia potrebbe già essere presente.4 Inoltre, sono state segnalate anomalie nell’ecografia fetale e nell’analisi del liquido amniotico, il che suggerisce che i difetti nello sviluppo biliare si verificano come già alla 15a settimana di gestazione.5
Circa il 10%-30% dei pazienti con atresia biliare presentano anche malformazioni di altri organi, indicando problemi più ampi durante lo sviluppo embrionale.6,7 In questo studio è stata proposta la nuova ipotesi secondo cui se l’atresia biliare inizia nell’utero, allora essere associati a fattori epidemiologici precoci chiave rilevanti per lo sviluppo fetale. Per esplorare questa ipotesi, abbiamo sfruttato i dati di un ampio registro di difetti congeniti.
| Metodi |
Questo studio è stato approvato dai comitati di revisione istituzionale del Dipartimento dei servizi sanitari statali del Texas e dal Baylor College of Medicine. Tutti i pazienti facevano parte del Texas Birth Defects Registry (RDNT), uno dei più grandi centri di sorveglianza attiva dei difetti congeniti gestito dal Birth Defects Surveillance and Epidemiology Branch del Texas Department of State Health Services.
I membri dell’RDNT visitano regolarmente tutti gli ospedali di maternità, gli ospedali generali, gli ospedali pediatrici e le strutture ostetriche del Texas ed esaminano i codici diagnostici di dimissione registrati per difetti alla nascita in tutti i bambini di età inferiore a 1 anno. I codici diagnostici utilizzati sono voci di 6 cifre basate sulla classificazione delle malattie della British Pediatric Association (BPA) e sulla classificazione internazionale delle malattie dell’Organizzazione mondiale della sanità, nona revisione, con modifiche apportate dai Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie. Prevenzione delle malattie (i codici sono chiamati "codici APB" in questo documento).
La popolazione dello studio includeva neonati nati in Texas tra il 1 gennaio 1999 e il 31 dicembre 2014. I neonati erano considerati affetti da atresia biliare quando soddisfacevano 3 criteri:
(1) almeno 1 cartella clinica di meno di 1 anno di vita con l’APB codice per atresia biliare (751.60);
(2) registrazioni revisionate manualmente dal personale RDNT per garantire che il decorso clinico fosse coerente con l’atresia biliare;
(3) Record RDNT rivisti nuovamente da un epatologo pediatrico per escludere pazienti che probabilmente presentavano un’altra condizione. Come in altri studi che utilizzano dati RDNT, i pazienti nella regione 5/6 della sanità pubblica del Texas sono stati esclusi da questa analisi a causa delle differenze nelle strategie di sorveglianza e di accertamento dei casi.8-10
| Raccolta dati |
I primi fattori epidemiologici rilevanti per lo sviluppo fetale sono stati ottenuti dai dati anagrafici. Le variabili infantili includevano sesso, età gestazionale, momento del concepimento e pluralità. L’età gestazionale è stata divisa in >37 settimane (termine), 32-37 settimane (pretermine da moderato a tardivo) e <32 settimane (da molto a estremamente pretermine) e il momento del concepimento è stato classificato come primavera (marzo-maggio), estate (giugno-agosto), autunno (settembre-novembre) e inverno (dicembre-febbraio) in base alla data stimata dell’ultima mestruazione della madre.
Le variabili materne includevano razza/etnia (come classificata dal RDNT), età, precedenti gravidanze che hanno dato luogo a un parto vivo, precedenti gravidanze che non hanno dato luogo a un parto vivo, diabete, indice di massa corporea, istruzione e residenza vicino al confine. Texas-Messico durante la gravidanza. L’indice di massa corporea è stato suddiviso nelle categorie sottopeso (<18,5 kg/m2), peso normale (18,5-<25,0 kg/m2), sovrappeso (25,0-<30,0 kg/m2) e obesità (≥30 kg/m2). . I fattori paterni includevano razza/etnia, età e istruzione.
I bambini con atresia biliare sono stati valutati anche per la presenza di malformazioni concomitanti.7
I pazienti con atresia biliare isolata (sottogruppo 1) non presentavano difetti congeniti maggiori.
I pazienti con atresia biliare e difetti congeniti senza lateralità (sottogruppo 2) presentavano almeno un’altra malformazione maggiore non correlata alla malposizione dell’organo.
I pazienti con atresia biliare e lateralità con anomalie congenite (sottogruppo 3) presentavano almeno una malformazione maggiore correlata alla malposizione dell’organo.
Ciò includeva posizioni errate dei vasi (anomalie dell’aorta, anomalie dell’arteria polmonare, vene polmonari parzialmente anomale, vena cava superiore sinistra persistente, vena cava superiore bilaterale o terminazione anomala della vena porta), organi toracici (destrocardia) e/o organi addominali (spostamento o trasposizione dello stomaco, malrotazione del cieco/colon, malrotazione dell’intestino tenue, pancreas anulare, asplenia, polisplenia, milza destra o situs inversus).
| Analisi statistica |
Per identificare le associazioni tra atresia biliare e fattori che potrebbero influenzare lo sviluppo fetale, le proporzioni di prevalenza (PP) non aggiustate con IC al 95% sono state inizialmente calcolate utilizzando l’analisi di regressione di Poisson con i dati di tutti i nati vivi come denominatore.
Le variabili sono state considerate significativamente associate all’atresia biliare quando l’IC al 95% escludeva 1,00. I PP aggiustati e gli IC al 95% sono stati quindi calcolati valutando tutte le variabili significative in un modello di regressione di Poisson aggiustato multivariabile.
Per i modelli aggiustati, la razza/etnia paterna è stata esclusa a causa di un’alta percentuale di risposte mancanti (14,5%). Inoltre, sono state eseguite analisi ripetute per sottogruppi di casi in base alla presenza di malformazioni concomitanti come descritto sopra. Tutti i calcoli sono stati eseguiti utilizzando Stata 14.0 (StataCorp).
| Risultati |
Ci sono state 4.689.920 nascite durante il periodo di studio, inclusi 341 bambini con un codice diagnostico per atresia biliare nell’RDNT. Di questi, 21 pazienti sono stati esclusi perché considerati affetti da una malattia epatica diversa dall’atresia biliare dopo la revisione manuale dei descrittori del caso, e 15 pazienti sono stati esclusi perché presentavano anomalie cromosomiche o altri disturbi mendeliani.
Si riteneva che i restanti 305 pazienti presentassero atresia biliare senza altre sindromi genetiche note, con una prevalenza alla nascita di 6,5 ogni 100.000 nati. Anno dopo anno, la prevalenza variava da 0,49 a 0,78 per 10.000 nati senza alcuna tendenza temporale riconoscibile.
Successivamente è stato valutato l’impatto dei fattori epidemiologici precoci rilevanti per lo sviluppo fetale sulla prevalenza dell’atresia biliare alla nascita. I fattori infantili che erano positivamente associati all’atresia biliare includevano il sesso femminile (PP aggiustato, 1,68; IC 95%, 1,33-2,12), l’età gestazionale di 32-37 settimane (PP aggiustato, 1,64; 95%, 1,18-2,29) e l’età gestazionale. età <32 settimane (PP aggiustato, 3,85; IC al 95%, 2,38-6,22). Un fattore infantile inversamente associato all’atresia biliare è stata la stagione del concepimento in autunno rispetto alla primavera (PP aggiustato, 0,62; IC al 95%, 0,45-0,86).
I fattori materni che erano significativamente più comuni nei casi di atresia del dotto biliare includevano la razza/etnia nera non ispanica rispetto alla razza/etnia bianca non ispanica (PP aggiustato, 1,54; IC al 95%, 1,06-2,24) e il diabete materno ( PP aggiustato, 2,34; IC al 95%, 1,57-3,48). L’associazione con il diabete materno era significativa per il diabete pregestazionale (PP aggiustato, 4,94; IC al 95%, 2,32-10,54), ma non per il diabete gestazionale. I fattori genitoriali sono stati esclusi dal modello aggiustato a causa di un’elevata percentuale di risposte mancanti.
Quando i casi di atresia biliare sono stati divisi in sottogruppi in base alla presenza di malformazioni concomitanti, ci sono stati 212 casi nel sottogruppo 1 (69,5%) con atresia biliare isolata, 66 casi nel sottogruppo 2 (21,6%) con difetti congeniti senza lateralità che colpivano più comunemente i sistemi cardiovascolare e genito-urinario e 27 casi nel sottogruppo 3 (8,9%), con difetti congeniti con lateralità che colpiscono più comunemente i sistemi cardiovascolare e digestivo.
Nel complesso, l’impatto dei fattori epidemiologici precoci rilevanti per lo sviluppo fetale è stato coerente nei sottogruppi di atresia biliare, soprattutto per quelli con atresia biliare isolata. Esempi di eccezioni includevano nessuna associazione con il sesso femminile nel sottogruppo 3 o con il diabete materno nel sottogruppo 2; tuttavia, le stime in questi gruppi erano limitate dalla dimensione del campione.
| Discussione |
Questi risultati suggeriscono che fattori legati allo sviluppo fetale sembrano predisporre i neonati all’atresia biliare.
Nello specifico, l’atresia biliare è risultata significativamente più comune tra i bambini di sesso femminile, prematuri, concepiti in stagioni diverse dall’autunno, nati da madri nere non ispaniche o nati da madri con diabete pregestazionale.
È importante sottolineare che queste associazioni sono state osservate anche nei neonati con atresia biliare isolata, che non presentavano altre malformazioni importanti o segni di sviluppo fetale interrotto. Questi risultati aumentano la possibilità che gli eventi precoci della vita influenzino la comparsa dell’atresia del dotto biliare e supportano l’ipotesi che l’atresia biliare inizi nell’utero.
Alcune associazioni identificate in questo studio sono coerenti con i rapporti precedenti, anche se rimane poco chiaro il modo in cui queste potrebbero contribuire alla patogenesi dell’atresia biliare. Ad esempio, molti studi, ma non tutti, hanno riportato un tasso più elevato di atresia biliare nelle donne.11-16 Tuttavia, ad oggi, non è stato riscontrato alcun fattore specifico per la donna che possa contribuire a problemi nello sviluppo del dotto. biliare. Allo stesso modo, numerosi studi hanno riportato una maggiore incidenza nei neonati prematuri.14-17
Una possibilità è che un evento biliare precoce possa causare sofferenza fetale e parto pretermine. In alternativa, i bambini nati prematuri possono essere soggetti a danni al dotto biliare quando si trovano al di fuori dell’ambiente intrauterino. Sono state segnalate anche possibili associazioni con la stagione del concepimento/nascita e la razza/etnia materna.12-14,18-23
Uno studio condotto nella Polinesia francese ha identificato una maggiore incidenza di atresia biliare con nascite in stagioni più secche, mentre diversi studi su razza/etnia hanno suggerito che l’atresia biliare si verifica in modo uniforme nella popolazione o più spesso nei bambini di madri nere non ispaniche.18-20, 22
Il diabete materno era fortemente associato a casi isolati di atresia biliare.
Studi precedenti hanno riportato associazioni tra atresia biliare e difetti di lateralità, incluso uno studio che ha esaminato specificamente il diabete gestazionale.7,24 L’osservazione aggiuntiva nell’atresia biliare isolata aumenta la possibilità che l’iperglicemia fetale possa influenzare lo sviluppo dei dotti biliari in isolamento, senza influenzare lo sviluppo di altri organi.
In secondo luogo, nell’analisi di sensibilità degli autori sui casi tra il 2005 e il 2014, quando è stata registrata anche l’insorgenza del diabete, il diabete pregestazionale, piuttosto che il diabete gestazionale, aveva un’associazione significativa con l’atresia del dotto biliare. Un’osservazione simile è stata riportata con i dati del National Birth Defects Prevention Study.25
I risultati indicano che l’atresia biliare inizia precocemente nello sviluppo, prima della 24a settimana di gestazione, prima dell’insorgenza dell’iperglicemia del diabete gestazionale.26 Questo potenziale esordio precoce è coerente con altri studi sull’atresia biliare che mostrano anomalie morfologiche della colecisti a partire dalla 15a settimana di gestazione. o bassi livelli di gamma-glutamil transferasi nel liquido amniotico (che indicherebbero un’ostruzione biliare) alla 18a-19a settimana di gestazione.5
Questo studio ha inoltre identificato fattori non associati all’atresia biliare che forniscono potenziali indizi sulla patogenesi della malattia. Ad esempio, l’età materna non era significativamente associata all’atresia biliare, suggerendo che le aberrazioni cromosomiche che insorgono con l’invecchiamento dei gameti non promuovono lo sviluppo di questa patologia. Inoltre, l’ordine di nascita non era associato alla prevalenza dell’atresia biliare. Se l’atresia biliare fosse una malattia alloimmune, le gravidanze precoci sarebbero probabilmente meno colpite mentre le gravidanze successive sarebbero più suscettibili.27
Infine, i bambini nati da madri che vivevano vicino al confine tra Texas e Messico non avevano più probabilità di avere atresia biliare. Vivere vicino al confine tra Texas e Messico è un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo di altri difetti congeniti.28
Un limite importante di questo studio è il modo in cui sono stati confermati i casi di atresia biliare. Sebbene l’RDNT abbia una copertura senza precedenti in tutto il Texas e sia stato convalidato in precedenti studi sui difetti congeniti, esistono scenari in cui i casi potrebbero essere classificati erroneamente. Ad esempio, un paziente nato in Texas ma poi trasferitosi in un altro stato prima che fosse diagnosticata l’atresia biliare sarebbe stato trascurato.
Inoltre, un paziente senza atresia biliare avrebbe potuto essere incluso se i dati nel database RDNT non fossero stati sufficientemente completi da escludere neonati con una diagnosi errata di atresia biliare. Tuttavia, si presume che l’RDNT abbia catturato accuratamente l’atresia biliare, perché la prevalenza alla nascita corrisponde alla prevalenza alla nascita in altri studi.1 Inoltre, la proporzione di ciascun sottogruppo si avvicinava ai tassi precedentemente riportati del 67%-84. % per atresia biliare isolata, 6% per atresia biliare e difetti di non lateralità e 10% per atresia biliare e difetti di lateralità.7
In conclusione, gli autori hanno identificato fattori rilevanti per lo sviluppo fetale che sono più comuni nei neonati con atresia del dotto biliare rispetto alla popolazione generale. Questi fattori includono il sesso femminile, la nascita pretermine e il diabete pregestazionale materno. Le associazioni sono presenti anche in casi isolati di atresia biliare che non presentano altre malformazioni. Questi risultati sono coerenti con il fatto che gli eventi precoci della vita influenzano la patogenesi dell’atresia biliare e richiedono ulteriori studi che indaghino gli eventi in utero.
| Commento |
L’atresia biliare è una grave malattia infantile caratterizzata dall’ostruzione del sistema dei dotti biliari che porta a danno epatico, fibrosi progressiva e, se non trattata, malattia epatica allo stadio terminale entro il primo anno di vita.
Nonostante la sua significativa morbilità, i suoi principali aspetti eziologici, compreso il momento in cui inizia la malattia, rimangono sconosciuti.
Il presente studio suggerisce che alcuni fattori legati allo sviluppo fetale potrebbero predisporre i neonati all’atresia biliare.
Nello specifico, l’atresia biliare è risultata significativamente più comune nei bambini di sesso femminile, prematuri, concepiti al di fuori dell’autunno, nati da madri nere non ispaniche o da madri con diabete pregestazionale; Queste associazioni sono state osservate anche in bambini con atresia biliare isolata, senza altre malformazioni importanti o segni di sviluppo fetale interrotto. Questi risultati aumentano la possibilità che gli eventi precoci della vita influenzino l’insorgenza di questa condizione e supportano l’ipotesi che l’atresia biliare possa iniziare in utero. Sono necessari nuovi studi che indaghino su questi eventi.
