| Einführung |
Das Burkitt-Lymphom kommt häufig bei Kindern und Jugendlichen vor, macht jedoch nur 1 bis 2 % der Non-Hodgkin-Lymphome bei Erwachsenen aus.1 Menschen mit Burkitt-Lymphom haben oft ein dramatisches klinisches Erscheinungsbild, das aufgrund der charakteristischen Geschwindigkeit des Lymphomwachstums und der Ausbreitung schnell untersucht werden muss extranodale anatomische Stellen, einschließlich intraabdominaler Organe und des Zentralnervensystems (ZNS).
Für eine schnelle Diagnose und einen frühen Beginn der Behandlung ist ein hoher klinischer Verdachtsindex erforderlich. Studien zum Burkitt-Lymphom haben zu grundlegenden Erkenntnissen über die virale Rolle bei der Tumorentwicklung und die charakteristische Translokation des MYC-Onkogens geführt. Genomstudien haben das Vorhandensein von Mutationen in p53 und entlang des Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K)-Signalwegs gezeigt, die zur Onkogenese beitragen.2,3
Mehr als 90 % der Kinder und Jugendlichen werden durch sehr intensive Chemotherapiedosen geheilt , während Erwachsene anfälliger für die toxischen Wirkungen der Behandlung sind; Prospektive Studien haben gezeigt, dass nur 75 bis 85 % der Erwachsenen eine langfristige Remission haben. Studien deuten darauf hin, dass der klinische Nutzen einer hochdosierten Chemotherapie durch die Verabreichung von Chemotherapie-Infusionen niedriger Intensität erzielt werden kann; Niedrigere Spitzenkonzentrationen des Arzneimittels reduzieren die toxischen Wirkungen der Behandlung erheblich.4,5
Obwohl die Erstlinientherapie hochwirksam ist, enden fast alle Fälle einer rezidivierenden oder refraktären Erkrankung tödlich. Retrospektive bevölkerungsbezogene Studien zum Burkitt-Lymphom haben gezeigt, dass die Häufigkeit von Behandlungsversagen bei Erwachsenen bis zu 35 % betragen kann.6 Neuere, sicherere Therapien sind erforderlich.
| Geschichte des Burkitt-Lymphoms |
Das Burkitt-Lymphom ist nach dem irischen Chirurgen Denis P. Burkitt benannt, der 1958 38 ugandische Kinder mit schnell wachsenden Gesichtstumoren beschrieb, die durchweg tödlich verliefen.7 Er postulierte, dass es sich bei diesen Tumoren um Rundzellsarkome handelte, und bemerkte die einzigartige Kombination der Beteiligung von Unterkiefer- und Unterkiefersarkomen orbital und eine Vorliebe für die extranodale Ausbreitung auf Nebennieren, Nieren, Leber, Schilddrüse, Bauchspeicheldrüse, Magen und Eierstöcke. Später wurde beobachtet, dass das histologische Erscheinungsbild mit dem von Lymphomen identisch war und durch Abdominalmassen gekennzeichnet war, was den lymphoiden Ursprung bestätigte.8
Eine wichtige klinische Beobachtung war, dass die Fälle auf definierte geografische Gebiete in Äquatorialafrika beschränkt waren, was stark auf einen Umweltzusammenhang mit einer infektiösen Ursache hindeutet.9 In diesem Zusammenhang kultivierten die Virologen Michael A. Epstein und Yvonne M. Barr erfolgreich Tumorzellen von einem Patienten mit Burkitt-Lymphom und beobachtete im Elektronenmikroskop das Vorhandensein intrazellulärer Partikel, die die charakteristischen morphologischen Merkmale eines Virus aufwiesen.10
Das namensgebende Epstein-Barr-Virus (EBV) war somit das erste Virus, das als Faktor für die Entstehung von Krebs beim Menschen in Betracht gezogen wurde.11 Charakteristische Anomalien mit zusätzlichen Banden auf dem langen Arm von Chromosom 14 wurden beim Burkitt-Lymphom gefunden, mit entsprechendem Verlust von Material auf dem langen Arm von Chromosom 8.12 Diese Beobachtung führte zur Entdeckung reziproker Translokationen, bei denen das MYC-Onkogen auf Chromosom 8 und die Immunglobulin-Loci auf den Chromosomen 2, 14 oder 22 nebeneinander liegen, was zu einer deregulierten Expression von MYC und einer unkontrollierten Tumorproliferation führte.13
Die geografische Verteilung des Burkitt-Lymphoms korrelierte auch mit Regionen, in denen Plasmodium falciparum- Malaria holoendemisch ist , und in Gebieten mit erfolgreichen Malaria-Eradikationsprogrammen wurde dieser Tumor nicht gemeldet.14
Mittlerweile ist bekannt, dass eine aktivierungsinduzierte deregulierte Expression der Cytidin-Desaminase in Keimzentrums-B-Zellen zu MYC-Chromosomentranslokationen führt.
Plasmodium-Infektionen in Mausmodellen verursachen verlängerte Keimzentrumsreaktionen und verstärkte Chromosomenbrüche, die durch aktivierungsinduzierte Cytidin-Desaminase verursacht werden; Chromosomenbrüche erklären möglicherweise das erhöhte Risiko eines Burkitt-Lymphoms in Malaria-Endemiegebieten.15
| Epidemiologische Varianten |
Derzeit werden drei Varianten des Burkitt-Lymphoms erkannt: endemisch, sporadisch und mit Immunschwäche assoziiert.
Die drei Varianten haben gemeinsame morphologische und immunphänotypische Merkmale, weisen jedoch unterschiedliche epidemiologische und klinische Merkmale auf (Tabelle 1).16
Die endemische Variante kommt in geografischen Gebieten vor, in denen Malaria holoendemisch ist, und das Burkitt-Lymphom ist in diesen Regionen die häufigste Krebserkrankung bei Kindern. Historisch gesehen betraf das endemische Burkitt-Lymphom den Kiefer, die Augenhöhle oder beides, aber aktuelle Studien zeigen, dass eine Beteiligung des Abdomens heute häufiger vorkommt.17
Es wird angenommen, dass eine Kieferbeteiligung mit einem schlechten Gebiss zusammenhängt, wodurch EBV in die Markzellen des Kiefers eindringen kann. Knochenmark kann betroffen sein, eine ausgeprägte Leukämie ist jedoch selten.
Eine ZNS-Beteiligung tritt in weniger als 10 % der Fälle auf und äußert sich typischerweise in Hirnnervenlähmungen oder Rückenmarkskompression. Das endemische Burkitt-Lymphom ist fast immer mit einer EBV-Infektion verbunden, und hohe Titer an Anti-EBV-Antikörpern sind mit einem erhöhten Risiko verbunden.18
Das mittlere Erkrankungsalter bei Menschen mit sporadischem Burkitt-Lymphom liegt bei 10 Jahren, mit zusätzlichen Inzidenzgipfeln im Alter von 40 und 75 Jahren.19 Patienten, die älter als 60 Jahre sind, machen nur 20 % der Fälle aus, aber die Inzidenz in dieser Population nimmt zu.19 Männer sind drei- bis viermal häufiger betroffen als Frauen, ohne dass eine rassische oder ethnische Veranlagung vorliegt.
Das sporadische Burkitt-Lymphom kann praktisch jedes Organ betreffen, manifestiert sich jedoch häufig als schnell wachsende Bauchmasse mit Beteiligung der Ileozökalregion, die eine akute Blinddarmentzündung oder einen Darmverschluss vortäuscht .
Eine Beteiligung beider Brüste ist selten und kann die Entzündung von Brustkrebs imitieren. Eine ZNS-Beteiligung kommt in bis zu 20 % der Fälle vor, das Knochenmark ist in 30 bis 35 % der Fälle beteiligt. EBV ist mit 20 bis 30 % der Fälle von sporadischem Burkitt-Lymphom verbunden, am häufigsten bei Patienten über 50 Jahren.
Das Durchschnittsalter der Patienten mit immunschwächeassoziiertem Burkitt-Lymphom liegt bei 40 bis 45 Jahren und die Fälle sind gleichmäßig auf die Geschlechter verteilt. Diese Variante tritt am häufigsten bei Patienten auf, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind, und war das erste damit verbundene Lymphom.20
Das Burkitt-Lymphom macht fast 40 % der Lymphome bei HIV-infizierten Patienten aus und tritt insbesondere bei Patienten mit relativ normalen CD4-Werten auf.21
Die klinische Manifestation des HIV-assoziierten Burkitt-Lymphoms betrifft häufig den Magen-Darm-Trakt und das Knochenmark. Eine ZNS-Beteiligung tritt in 20 bis 30 % der Fälle von Immunschwäche-assoziiertem Burkitt-Lymphom auf, und EBV wird in 25 bis 40 % der Fälle nachgewiesen.
| Pathologische Merkmale |
Die pathologischen Merkmale des Burkitt-Lymphoms sind in allen Varianten ähnlich und die Diagnose basiert auf morphologischen, immunphänotypischen und molekularen Merkmalen, die in einem charakteristischen klinischen Kontext auftreten. Es ist wichtig, das Burkitt-Lymphom vom diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom und anderen hochgradigen B-Zell-Lymphomen zu unterscheiden, die möglicherweise eine MYC-Translokation aufweisen.22,23 Tumorbiopsien sind durch mittelgroße monomorphe B-Zellen mit runden, hervorstehenden Kernen gekennzeichnet Nukleolen und zahlreiche mitotische Figuren.
Das Zytoplasma ist stark basophil und enthält häufig Lipidvakuolen. Die Proliferationsrate beträgt nahezu 100 %, und die Probe weist möglicherweise ein „Sternenhimmel“-Muster mit zahlreichen gutartigen Makrophagen auf, die apoptotische Trümmer aufgenommen haben.
Die Tumorzellen zeigen den Immunphänotyp einer reifen Keimzentrums-B-Zelle; Sie exprimieren typischerweise starkes Membran-IgM mit Restriktion der leichten Kette; sie sind positiv für CD19, CD20, CD79A, PAX5, CD10 und BCL6; und sind im Allgemeinen negativ für CD5, BCL2 und TdT. Eine starke Expression von BCL2 ist selten und das Ausmaß der Expression kann zur Unterscheidung des Burkitt-Lymphoms von anderen hochgradigen B-Zell-Lymphomen herangezogen werden.
Das molekulare Kennzeichen des Burkitt-Lymphoms ist die t(8;14)-Translokation von MYC von Chromosom 8 in die Region der schweren Immunglobulinkette von Chromosom 14 in 70 bis 80 % der Fälle; die t(2;8)-Translokation von Chromosom 8 zum Immunglobulin-Kappa-Locus auf Chromosom 2 in 15 % der Fälle; oder die t(8;22)-Translokation von Chromosom 8 zum Immunglobulin-Lambda-Locus auf Chromosom 22 in 5 % der Fälle.16
MYC-Translokationen kommen nahezu überall bei allen Varianten des Burkitt-Lymphoms vor, kommen aber auch bei anderen hochgradigen B-Zell-Lymphomen vor. Darüber hinaus können diese Translokationen nicht immer mit der Standard-Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung nachgewiesen werden, und kryptische MYC-Insertionen in der schweren Kette des Immunglobulins wurden beschrieben.24 BCL2-Translokationen kommen beim Burkitt-Lymphom nicht vor.
Eine vorläufige Entität, bekannt als Burkitt-Typ-Lymphom mit 11q-Aberrationen, wurde in das Klassifizierungssystem für Lymphkrebserkrankungen eingeführt.16 Diese Fälle weisen keine MYC-Translokation auf und weisen proximale Gewinne oder Telomerverluste von Chromosom 11q auf. Zusätzliche Studien haben gezeigt, dass diese Entität eine Mutationslandschaft aufweist, die im Gegensatz zu Mutationen im Burkitt-Lymphom einem diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom mit Ursprung im Keimzentrum ähnelt.25,26
| Molekularbiologische Eigenschaften |
Die charakteristische Translokation, die MYC unter die Kontrolle eines Immunglobulin-Gen-Enhancers stellt, ist in mehr als 90 % der Fälle von Burkitt-Lymphom vorhanden und entsteht durch eine durch Cytidin-Desaminase vermittelte Rekombination des Immunglobulin-Klassenwechsels. somatische Aktivierung oder Hypermutation.27 Allerdings reicht die MYC-Deregulierung allein im Allgemeinen nicht für die Lymphomagenese aus, und kooperierende genetische Veränderungen sind häufig.2,27
Frühe genetische Studien zeigten, dass TP53-Mutationen beim Burkitt-Lymphom den Tumorsuppressor p53 inaktivieren und diese Läsionen in Fällen, die auf eine Chemotherapie nicht ansprechen, verstärkt auftreten können.28,29 Der Verlust von p53 fördert die MYC-induzierte Transformation, indem er die Apoptose blockiert, die auftritt, wenn das MYC-Onkoprotein exprimiert wird in primären B-Zellen.30 Zusätzlich zu Läsionen in TP53 inaktivieren Burkitt-Lymphome die Tumorsuppressoren ARF (kodiert im CDKN2A-Locus) und USP7 und erhöhen so den durch MDM2 vermittelten Abbau von p53.31,32 Der Tumorsuppressor DDX3X ist ebenfalls häufig mutiert oder beim Burkitt-Lymphom deletiert, was die frühe MYC-Transformation fördert, indem der MYC-induzierte proteotoxische Stress zu Beginn der Krankheit reduziert wird. 2,3,33
Anschließend erhöhen bösartige Zellen die Expression des auf dem Y-Chromosom kodierten DDX3Y-Paralogs und stellen so die vollständige Proteinsynthese wieder her, was teilweise die höhere Prävalenz des Burkitt-Lymphoms bei Männern erklären könnte.33 Ein weiterer Regulator von MYC, der beim Burkitt-Lymphom inaktiv ist, ist SIN3A, das deacetyliert MYC und verringert seine Aktivität als Transkriptionsaktivator.34
Eine entscheidende Rolle für die Aktivierung der B-Zell-Rezeptor (BCR)-abhängigen PI3K-Signalübertragung hat sich aus Hochdurchsatz-Sequenzierungsstudien beim Burkitt-Lymphom ergeben.2,35-38
Mutationen, die auf den Transkriptionsfaktor TCF3 oder seinen negativen Regulator ID3 abzielen, treten in bis zu 70 % der Fälle auf und stören die Bindung von ID3 an TCF3, wodurch TCF3 freigesetzt wird, um die Gene zu transaktivieren, die für die schweren und leichten Immunglobulinketten sowie die BCR-Signaluntereinheiten CD79A und CD79A kodieren CD79B.39 Darüber hinaus unterdrückt TCF3 direkt PTPN6, das SHP-1 kodiert, einen negativen Regulator der BCR-Signalisierung.2 Daher fördern Mutationen in TCF3 und ID3 die konstitutive Aktivität des BCR, die für die Aufrechterhaltung der Lebensfähigkeit bösartiger Zellen unerlässlich ist. 2
Die BCR-Signalisierung aktiviert die Signalübertragung von PI3K und Säugetierziel von Rapamycin (mTOR), die durch Mutationen, die auf PTEN und FOXO1 abzielen, und durch die Amplifikation des MIR17HG-Locus, der für microRNAs kodiert, die die PTEN.2-Expression blockieren, verstärkt wird, 40.41
Zusätzliche wiederkehrende Mutationen im Burkitt-Lymphom aktivieren Cyclin D3 (CCND3) oder inaktivieren p16 (CDKN2A) und fördern dadurch die für dieses Lymphom charakteristische übermäßige Proliferation.2 Die Inaktivierung des G-Protein-gekoppelten Rezeptors P2RY8 und seines nachgeschalteten Signalmediators Gα13 (GNA13) verändert die Motilität und Ausbreitung von Burkitt-Lymphomzellen.42
Schließlich verändert die genetische Inaktivierung mehrerer Chromatinregulatoren die epigenetische Landschaft und das Differenzierungspotenzial des Burkitt-Lymphoms.2,3,27-29,35-37 FBXO11 ist in dieser Kategorie enthalten, da es eine E3-Ubiquitin-Ligase von BCL6 ist und auf BCL6 abzielt proteasomaler Abbau.43 Die Inaktivierung von FBXO11 beim Burkitt-Lymphom erhöht die BCL6,44 und blockiert die maligne Zelle im hochproliferativen Keimzentrum-B-Zellzustand und verhindert die terminale plasmazytische Differenzierung.45
Zwei Schlüsselfragen sind, ob das Burkitt-Lymphom in verschiedene molekulare Typen unterteilt werden kann und ob klinische Varianten, Alter, EBV-Status oder therapeutische Anfälligkeiten mit biologisch klassifizierten Subtypen zusammenhängen. Genexpressionsstudien haben bestätigt, dass das Burkitt-Lymphom ein charakteristisches molekulares Profil aufweist, das es von anderen vom Keimzentrum abgeleiteten Lymphom-Subtypen unterscheidet, die Transkriptionsunterschiede zwischen den klinischen Varianten sind jedoch gering.22,23,46
Studien haben gezeigt, dass der EBV-Status eine bessere Möglichkeit ist, Burkitt-Lymphome in biologische Untergruppen zu unterteilen als die geografische Herkunft (lokal endemisch vs. nicht endemisch).3,47
Das EBV-assoziierte Burkitt-Lymphom ist durch eine wesentlich erhöhte Expression der aktivierungsinduzierten Cytidin-Desaminase, eines Mutators, gekennzeichnet und weist daher eine viel höhere Mutationslast auf als die anderen Varianten des Burkitt-Lymphoms. Im Vergleich zum EBV-positiven Burkitt-Lymphom aktivieren EBV-negative Tumoren jedoch häufiger Cyclin D3 und inaktivieren p53, entweder direkt durch Mutation von TP53 oder indirekt durch Inaktivierung von ARF oder USP7.3 Zusammen zeigen diese Ergebnisse, dass eine EBV-Infektion einen starken Einfluss auf die Tumoren hat das Burkitt-Lymphom-Genom, das die therapeutische Reaktion beeinflussen könnte.
| Staging und Risikostratifizierung |
Die klinische Manifestation des Burkitt-Lymphoms ist oft dramatisch und ein deutlicher Anstieg der Serum-Laktatdehydrogenase (LDH)-Spiegel kann auf eine spontane Tumorlyse hinweisen.
Die Diagnose- und Stadieneinstufungsstudie wird auf der Grundlage des Alters des Patienten und der Verfügbarkeit medizinischer Ressourcen festgelegt.
Um das Burkitt-Lymphom von anderen aggressiven Lymphomen zu unterscheiden, ist eine zentrale Nadel mit großem Durchmesser oder eine chirurgische Biopsie erforderlich; Die Feinnadelaspiration ist kein geeignetes diagnostisches Verfahren. Eine chirurgische Reduktion ist nicht erforderlich und eine Tumorresektion sollte vermieden werden, da die Erholung nach der Operation den Beginn einer systemischen Therapie verzögern kann, die bei diesem schnell wachsenden Tumor dringend erforderlich ist.
Zu den Staging-Verfahren gehören eine Knochenmarksbiopsie und -aspiration sowie eine Lumbalpunktion zur Analyse der Liquor cerebrospinalis (CSF), deren Ergebnisse Einfluss auf die Behandlung haben. Eine Durchflusszytometrie sollte an frisch entnommenem Liquor durchgeführt werden, um Erkrankungen mit geringem Volumen zu identifizieren, die eine aggressivere ZNS-gesteuerte Therapie erfordern.48
Zu den Labortests gehören ein großes Blutbild, umfassende Stoffwechseluntersuchungen, die Messung des LDH- und Harnsäurespiegels sowie die Untersuchung auf HIV-Infektion, Hepatitis B und C und in ausgewählten Fällen Malaria. Bildgebende Untersuchungen umfassen eine Ganzkörper-Computertomographie (CT); Mit der Positronen-Emissions-Tomographie können extranodale Erkrankungen leichter erkannt werden.
Ultraschall- oder Magnetresonanztomographie-Scans (MRT) können bei Kindern die CT ersetzen, um Strahlung zu vermeiden. Bei Patienten mit neurologischen Symptomen ist eine MRT des Gehirns, des Rückenmarks oder beider indiziert. Die Auswirkungen der Untersuchung und Behandlung auf die Fruchtbarkeit sollten gegebenenfalls mit den Patienten besprochen werden.
Bei Kindern und Jugendlichen wurde das St. Jude-Stufensystem weitgehend durch das internationale pädiatrische Non-Hodgkin-Lymphom-Stufensystem ersetzt (Tabelle 2).49 Die Risikostratifizierung bei Kindern und Jugendlichen berücksichtigt das Ausmaß der Tumorbelastung sowie den LDH-Ausgangswert und Status in Bezug auf die ZNS-Beteiligung
(Tisch 3).
Das Ann-Arbor-Stufensystem wird häufig zur Risikostratifizierung bei Erwachsenen verwendet, obwohl es für die Aufgabe schlecht geeignet ist.50 Patientenbezogene Faktoren wie Alter, Begleiterkrankungen und Leistungsstatus müssen zusammen mit Risikofaktoren abgewogen werden. Krankheit: Tumorlast, LDH-Spiegel und Status in Bezug auf Knochenmark und ZNS-Beteiligung.
Bei der Analyse von Daten aus einer großen retrospektiven Serie wurden vier Faktoren identifiziert, die unabhängig voneinander mit den klinischen Ergebnissen bei Erwachsenen, die mit Standardschemata behandelt wurden, assoziiert sind: Alter 40 Jahre oder älter, Leistungsstatus von 2 oder höher, LDH-Wert 3-mal höher als die Grenze des Normalbereichs und ZNS-Beteiligung .51 Der International Burkitt Lymphoma Prognostic Index, der auf diesen vier Risikofaktoren basiert, zeigte, dass Patienten ohne einen dieser Faktoren (18 %) nach 3 Jahren eine Gesamtüberlebensrate von 96 bis 98 % hatten, während Patienten mit zwei oder mehr Faktoren (46 %) hatten eine 3-Jahres-Gesamtüberlebensrate von nur 58 bis 64 % (Tabelle 4).51
Ein höheres Alter wird mit schlechten klinischen Ergebnissen einer Hochdosis-Intensivtherapie in Verbindung gebracht, es ist jedoch unklar, ob schlechte Ergebnisse auf biologisch risikoreichere Krankheiten, behandlungsbedingte Nebenwirkungen oder beides zurückzuführen sind. Tatsächlich zeigte die Studie einer intensiven hochdosierten pädiatrischen Therapie bei Erwachsenen, dass ein Alter ≥ 33 Jahre mit einem geringeren Gesamtüberleben verbunden war.52
Eine aktuelle prospektive klinische Studie zeigte, dass ein risikoadaptierter Ansatz mit angepassten Dosen von Etoposid, Prednison, Vincristin, Cyclophosphamid und Doxorubicin plus Rituximab (DA-EPOCH-R) sicher war und das Ergebnis nicht mit dem Alter zusammenhängt.5 Eine HIV-Infektion wurde in der Vergangenheit mit schlechten Ergebnissen in Verbindung gebracht, aber mit Verbesserungen in der antiretroviralen Therapie, Fortschritten in der unterstützenden Pflege und der Verwendung von Therapien mit geringerer Intensität ist eine HIV-Infektion nicht mehr prognostisch.4,5,53
Eine ZNS-Beteiligung tritt bei 15 bis 20 % der Patienten auf und bleibt ein ernstes klinisches Problem, insbesondere bei Erwachsenen.54 Die Ergebnisse bei Kindern und Jugendlichen mit ZNS-Beteiligung haben sich mit der Intensivierung der systemischen und intrathekalen Chemoimmuntherapie verbessert, aber dieser Ansatz ist bei Erwachsenen nicht immer durchführbar aufgrund behandlungsbedingter toxischer Wirkungen.55
Eine ZNS-Beteiligung geht oft mit einer schlechten Leistungsfähigkeit einher und eine Intensivierung der Chemotherapie erhöht das Risiko eines vorzeitigen Todes durch Toxizität. Darüber hinaus sind selbst bei Behandlungsplänen, die eine intensive, auf das ZNS ausgerichtete Therapie beinhalten, die Ergebnisse bei Patienten mit ZNS-Beteiligung zu Beginn schlecht, mit einer ZNS-Rückfallrate von 5 % bis 10 %.54,56
| Klinisches Management |
Klinische Anzeichen, die auf ein Burkitt-Lymphom hinweisen, sollten als medizinischer Notfall betrachtet werden und eine intensive unterstützende Behandlung zur Vorbeugung von Sepsis, Darmperforation und Tumorlysesyndrom sollte sofort eingeleitet werden.
Eine kräftige intravenöse Flüssigkeitszufuhr und die Korrektur von Elektrolytstörungen sind von entscheidender Bedeutung, da sich das spontane Tumorlysesyndrom mit der Therapie verschlimmern kann. Allopurinol sollte vor Beginn der Chemotherapie verabreicht werden, und rekombinante Uratoxidase (Rasburicase) kann zur Prophylaxe gegen Hyperurikämie erforderlich sein.57
Ein Darm- oder Gallenverschluss lässt sich oft konservativ sicher behandeln, da eine systemische Therapie den Verschluss schnell lindert. Unnötige Verzögerungen können zum Versagen mehrerer Organe und zum vorzeitigen Tod durch Toxizität führen. Wenn die Ressourcen für die unterstützende Pflege begrenzt sind und eine Hämodialyse nicht sofort verfügbar ist, sollte eine Überweisung an eine höhere Pflegestufe in Betracht gezogen werden. Das Burkitt-Lymphom reagiert sehr empfindlich auf eine Kombinationschemotherapie, die herkömmliche Dosis von CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison) ist jedoch unzureichend . Der allgemeine Behandlungsansatz ist für alle klinischen Varianten gleich und unabhängig vom EBV-Status.
Bei Kindern und Jugendlichen umfassen risikoadaptierte Ansätze kurzzeitige, hochdosierte intensive Chemotherapien, die darauf abzielen, hohe maximale Wirkstoffkonzentrationen zu erreichen; Chemotherapie umfasst Wirkstoffe, die in das ZNS eindringen.58-61 Diese Therapien erfordern einen längeren Krankenhausaufenthalt, eine solide Transfusionsunterstützung und eine Antibiotikaprophylaxe. Bei einer Kur werden Zyklen von Cyclophosphamid, Vincristin, Doxorubicin und Methotrexat (CODOX-M) mit Zyklen von Mesna und Ifosfamid, Etoposid und Cytarabin (IVAC) sowie intrathekalem Cytarabin und Methotrexat abgewechselt.60
Das FAB-Regime (Französisch-Amerikanisch-Britisch) und das BFM-Regime (Berlin-Frankfurt-Münster) sind ähnlich und dienen jeweils als Rückgrat für die risikostratifizierte Behandlung pädiatrischer Patienten. Patienten mit geringem Risiko erhalten zwei bis vier Zyklen Chemotherapie, während Hochrisikogruppen fünf oder sechs Zyklen mit einer ZNS-gesteuerten Therapie wie hochdosiertem Methotrexat oder Cytarabin zusammen mit einer intrathekalen Therapie erhalten. Hochrisikopatienten, beispielsweise solche mit ZNS-Beteiligung oder ausgedehnter Leukämieerkrankung, erhalten höhere Dosen von ZNS-durchdringenden Wirkstoffen sowie intensivere intrathekale Therapieschemata. Rituximab verbessert das Gesamtüberleben und sollte allen Patienten verabreicht werden.62
Erwachsene haben herkömmlicherweise diese intensiven, hochdosierten Therapien erhalten, die ursprünglich aus pädiatrischen Protokollen übernommen wurden, aber das Nebenwirkungsprofil verschlechtert sich mit zunehmendem Alter. Schädelbestrahlung ist besonders toxisch und geht mit unannehmbar hohen Raten schwerer Neurotoxizität einher.63 Um die Therapie abzuschließen, sind häufig Reduzierungen der Chemotherapiedosen erforderlich.64
Dennoch sind diese Therapien bei Erwachsenen wirksam, bei denen das Nebenwirkungsprofil akzeptabel ist, wobei die ereignisfreien 2-Jahres-Überlebensraten zwischen 65 und 80 % liegen. Risikoadaptierte Ansätze minimieren toxische Wirkungen durch kürzere Therapiedauer und Patienten mit geringem Risiko können bereits mit drei Zyklen CODOX-M mit Rituximab wirksam behandelt werden. Eine randomisierte Studie zeigte, dass die Zugabe von Rituximab zum Standard-FAB-Regime bei HIV-negativen Erwachsenen mit Burkitt-Lymphom die ereignisfreie 3-Jahres-Überlebensrate signifikant verbesserte und um etwa 15 % erhöhte. Rituximab sollte bei allen Patienten als Standardtherapie in Betracht gezogen werden.65-68
Eine multizentrische prospektive Studie zeigte, dass das risikoadaptierte DA-EPOCH-R-Regime eine ereignisfreie 4-Jahres-Überlebensrate von etwa 85 % erreichte und für Erwachsene unabhängig von Alter und HIV-Status wirksam war.4, 5 Dieser Ansatz testete die Hypothese, dass eine längere Arzneimittelexposition mit Chemotherapie-Infusionen die mit hohen Spitzenkonzentrationen des Arzneimittels verbundenen toxischen Wirkungen vermeiden und gleichzeitig die Wirksamkeit aufrechterhalten würde. Patienten mit geringem Risiko wurden mit drei Zyklen ohne ZNS-Prophylaxe effektiv behandelt.
Hochrisikopatienten erhielten sechs Behandlungszyklen mit intrathekaler Therapie als ZNS-Prophylaxe oder aktive Therapie. Ein angemessenes Stadieneinteilung erfordert eine sorgfältige Beurteilung des Liquor mit Multiparameter-Durchflusszytometrie vor der DA-EPOCH-R-Therapie, da Patienten mit aktiver ZNS-Erkrankung mit einem intensiveren Plan der intrathekalen Therapie behandelt werden.5
Patienten mit Hirnparenchymläsionen sind keine geeigneten Kandidaten für DA-EPOCH-R. In einer randomisierten Studie zum Vergleich von DA-EPOCH-R mit CODOX-M und IVAC plus Rituximab bei erwachsenen Hochrisikopatienten ohne ZNS-Beteiligung wurde die Rekrutierung kürzlich abgeschlossen und vorläufige Ergebnisse wurden veröffentlicht.69 Es wurden keine signifikanten Unterschiede im Überleben beobachtet. zwischen den beiden Gruppen beobachtet, CODOX-M mit IVAC und Rituximab war jedoch mit übermäßigen toxischen Wirkungen und längerem Krankenhausaufenthalt verbunden. Die relativ geringe Toxizität und hohe Wirksamkeit von DA-EPOCH-R machen es zur bevorzugten Wahl für die meisten Erwachsenen ohne ZNS-Beteiligung. Der geeignete Behandlungsansatz für Erwachsene mit ZNS-Erkrankungen ist noch nicht definiert und sollte im Mittelpunkt künftiger klinischer Studien stehen.
| Spezifische Patientengruppen |
Die Behandlung in Gebieten mit begrenzten Ressourcen beruht häufig auf einer weniger intensiven Chemotherapie, die Ergebnisse sind jedoch mit intensiveren Therapien besser.70 Mangelnde Ressourcen in der unterstützenden Pflege erschweren die Bereitstellung einer intensiven, hochdosierten Chemotherapie.17
Niedrig dosierte Kombinationstherapien waren die Hauptbehandlungsmethode für Hoch- und Niedrigrisikopatienten, wobei Rituximab aus Kostengründen oft weggelassen wurde. Patienten mit HIV-assoziiertem Burkitt-Lymphom hatten bei der Behandlung mit Standardschemata früher eine inakzeptabel hohe Rate unerwünschter Ereignisse, aber sowohl DA-EPOCH-R als auch CODOX-M haben sich bei Patienten mit HIV-Infektion als sicher und wirksam erwiesen. 5,65
| Management wiederkehrender Erkrankungen und neue Ziele |
Kinder und Erwachsene mit rezidivierender oder refraktärer Erkrankung haben eine schlechte Prognose. Standardansätze zur Salvation-Chemotherapie und anschließende Konsolidierung mit autologer oder allogener Stammzelltransplantation führen zu einer Überlebensrate von weniger als 20 %.71,72 Zur Überwindung der Resistenz gegen Chemotherapie , gezielte Inhibitoren des Signalwegs und Immuntherapie werden getestet, und Patienten mit rezidivierender oder refraktärer Erkrankung sollten in klinischen Studien bevorzugt werden.
Die pathogene BCR-Signalübertragung ist ein universelles Merkmal aggressiver B-Zell-Lymphome, wobei es bei den verschiedenen Lymphom-Subtypen unterschiedliche Arten der BCR-Signalisierung gibt.
Das Burkitt-Lymphom ist durch eine konstitutive und antigenunabhängige BCR-Signalübertragung über den PI3K-Signalweg zur Aktivierung von AKT und mTOR gekennzeichnet. Dieser onkogene Weg kann durch den Einsatz von Inhibitoren der proximalen BCR-Kinasen LYN und SYK sowie von Inhibitoren von PI3Kδ, AKT und mTOR-Komplex 1 (mTORC1) angegangen werden.2,73 Darüber hinaus wird die Hemmung des Stoffwechselenzyms Serinhydroxymethyltransferase 2 gestört Die BCR-Signalisierung erfolgt durch den autophagischen Abbau von TCF3 und ist ein rationales therapeutisches Ziel.74
Neue immuntherapeutische Ansätze wie die chimäre Antigenrezeptor-T-Zelltherapie (CAR-T) überwinden ebenfalls die Resistenz gegen Chemotherapie und haben vorläufige Wirksamkeit bei Kindern mit rezidiviertem Burkitt-Lymphom gezeigt. In einer Serie von fünf Patienten reagierten alle zumindest vorübergehend auf die CAR-T-Therapie, darunter drei mit einem vollständigen Ansprechen.75
Weitere sinnvolle therapeutische Ziele sind BCL6-Inhibitoren und -Degrader, die in Fällen mit FBXO11-Mutationen möglicherweise wirksamer sind. 44 Schließlich könnte das Fortschreiten des Cyclin D3-abhängigen Zellzyklus beim Burkitt-Lymphom durch den Einsatz von CDK6-Inhibitoren wie Palbociclib blockiert werden.2 Keines dieser Mittel ist derzeit für die Anwendung bei Patienten mit Burkitt-Lymphom zugelassen, und es werden neue klinische Studien erforderlich sein ihre klinische Wirksamkeit bestimmen.
| Schlussfolgerungen |
Die klinischen Ergebnisse des Burkitt-Lymphoms sind bei Kindern und Jugendlichen ausgezeichnet, bei Erwachsenen mit ZNS-Beteiligung sind jedoch Verbesserungen erforderlich.
Beim ersten Erkennen eines möglichen Burkitt-Lymphoms ist eine intensive unterstützende Betreuung erforderlich, um einen vorzeitigen Tod durch Toxizität und Organbeteiligung zu verhindern. Es wurden molekulare Subtypen identifiziert, die möglicherweise einzigartige therapeutische Anfälligkeiten aufweisen.
Ein besseres Verständnis der biologischen Grundlagen der Behandlungsresistenz ist erforderlich, um über die Chemotherapie mit Inhibitoren neuer Signalwege und Immuntherapie hinauszugehen.
Kommentar
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Tabelle 1. Epidemiologische und klinische Merkmale von Burkitt-Lymphom-Varianten.*
| Charakteristisch _ | Endemische Variante | Sporadische Variante | Variante im Zusammenhang mit Immunschwäche |
| Vorfall | 3–6 Fälle pro 1000 Kinder; 30–50 % aller Krebserkrankungen im Kindesalter und etwa 90 % der Lymphome in Hochrisikogebieten | 30 bis 50 % der Lymphome im Kindesalter; 1–2 % der Lymphome bei Erwachsenen | 40 % der Lymphome stehen im Zusammenhang mit HIV; Eine antiretrovirale Therapie hat dieses Risiko nicht verringert |
| Geografische Verteilung | Äquatorialafrika und Papua-Neuguinea; Die Inzidenz korrelierte mit Regionen, in denen Plasmodium falciparum-Malaria holoendemisch ist. | Welt | Welt |
| Alter | Median: 6–9 Jahre | Betroffen sind überwiegend Kinder und Jugendliche; Inzidenzgipfel treten im Alter von 10, 40 und 75 Jahren auf | Median: 40–45 Jahre |
| Mann:Frau-Beziehung | 2:1 | 3:1 | 1:1 |
| anatomische Standorte | Zuvor Unterkiefer und Orbita; derzeit Bauch, Schilddrüse, Eierstöcke, Nieren, Nebennieren, Brüste; Oftmals werden Lunge und Milz geschont | Häufige große Bauchmassen; Ileozökalregion häufigste Lokalisation; Es kann auch im Kopf- und Halsbereich auftreten und die Nasennebenhöhlen oder den Oropharynx betreffen; Eierstöcke, Nieren, Brüste | Stärkere Lymphknotenbeteiligung als bei anderen Varianten; Die häufigsten Stellen einer extranodalen Beteiligung sind der Magen-Darm-Trakt und das Knochenmark. |
| ZNS-Beteiligung | <10 % der Fälle; Hirnnervenparese oder Beinlähmung | 10 bis 20 % der Fälle, meist Leptomeningen | 20–30 % der Fälle |
| Beteiligung des Knochenmarks | Gelegentlich; selten Leukämie | 30-35 % der Fälle | Häufig |
| Verbunden mit EBV | 95-100 % der Fälle | 20–30 % der Fälle; höhere Inzidenz bei älteren Erwachsenen | 25–40 % der Fälle |
*Die Weltgesundheitsorganisation erkennt derzeit aus epidemiologischen Gründen drei Varianten des Burkitt-Lymphoms an. Die Varianten weisen identische morphologische und immunphänotypische Merkmale auf, mit Unterschieden in den klinischen Merkmalen. Der Behandlungsansatz ist in allen Varianten ähnlich und die Wahl der Therapie richtet sich nach dem Alter des Patienten, der Risikostratifizierung und der Verfügbarkeit unterstützender Pflegeressourcen. ZNS: bezeichnet das Zentralnervensystem, EBV: Epstein-Barr-Virus und HIV: Humanes Immundefizienzvirus.
Tabelle 2. Internationales Stadiensystem für pädiatrisches Non-Hodgkin-Lymphom*
| Stadion | Ausbreitung der Krankheit |
| Yo | Einzelner Tumor, der weder das Mediastinum noch den Bauch betrifft; extranodal (Knochen oder Haut) oder nodal |
| II | Einzelner Tumor mit regionaler Lymphknotenbeteiligung ≥2 Lymphknotenbereiche auf derselben Seite des Zwerchfells. Vollständig resezierbarer primärer gastrointestinaler Tumor mit oder ohne regionale Knoten |
| III |
≥2 extranodale Tumoren oberhalb oder unterhalb des Zwerchfells ≥2 nodale Tumoren oberhalb oder unterhalb des Zwerchfells Jeder intrathorakale Tumor Intraabdominelle oder retroperitoneale Erkrankung (d. h. Leber, Milz, Niere, Eierstock), ausgenommen primärer gastrointestinaler Tumor, der vollständig resezierbar ist und regionale Knoten oder keine hat Jeder paraspinale oder epidurale Tumor. Eine einzelne Knochenläsion mit begleitender extranodaler oder nichtregionaler Lymphknotenbeteiligung |
| IV | Beteiligung des ZNS, des Knochenmarks oder beider |
| *Angepasst von Rosolen et al.49 | |
Tabelle 3. Risikostratifizierung bei Kindern und Jugendlichen.*
| Risikogruppe | Resektionsstatus | Krankheitsstadium und anfängliches Serum-LDH |
| BFM-Risikostratifizierung | ||
| R1 | Vollständige Resektion | |
| R2 Stufe I oder II | Unvollständige oder keine Resektion | Erkrankung im Stadium I oder II |
| R2 Stufe III | Unvollständige oder keine Resektion | Erkrankung im Stadium III und LDH <2 × ULN |
| R3 | Unvollständige oder keine Resektion | Erkrankung im Stadium III und LDH ≥2 × ULN, aber <4 × ULN oder Erkrankung im Stadium IV und LDH <4 × ULN; ohne ZNS-Beteiligung |
| R4 | Unvollständige oder keine Resektion | Erkrankung im Stadium III und LDH ≥4 × ULN oder Erkrankung im Stadium IV und LDH ≥4 × ULN; ohne ZNS-Beteiligung |
| R4 ZNS | Unvollständige oder keine Resektion | Erkrankung im Stadium IV und ZNS-Beteiligung |
| FAB-Risikostratifizierung | ||
| ZU | Vollständige Resektion | Erkrankung im Stadium I oder II |
| B geringes Risiko | Unvollständige oder keine Resektion | Erkrankung im Stadium I, II oder III und LDH <2 × ULN |
| B hohes Risiko | Unvollständige oder keine Resektion | Erkrankung im Stadium III oder IV und LDH ≥2 × ULN |
| C | Unvollständige oder keine Resektion | Leukämieerkrankung mit >25 % Blasten, ZNS-Beteiligung oder beidem |
| * BFM: Berlin-Frankfurt-Münster, FAB: Französisch-Amerikanisch-Britisch, LDH: Laktatdehydrogenase und LSN: Obergrenze des Normbereichs | ||
Tabelle 4. Risikostratifizierung bei Erwachsenen gemäß dem International Prognostic Index für Burkitt-Lymphom*
| Risikofaktor |
| ZNS-Beteiligung LDH >3 × ULN ECOG-Leistungsstatus-Score ≥2 Alter ≥40 Jahre |
| Risikokategorie |
| Geringes Risiko: Keine Risikofaktoren. Mittleres Risiko: 1 Risikofaktor. Hohes Risiko: ≥2 Risikofaktoren |
| *Daten stammen von Olszewski et al.51 ECOG steht für Eastern Cooperative Oncology Group; Die Ergebnisse werden auf einer 6-Punkte-Skala bewertet, wobei höhere Ergebnisse auf eine größere Behinderung hinweisen |
