Il linfoma di Burkitt è comune nei bambini e negli adolescenti, ma rappresenta solo l’1-2% dei linfomi non Hodgkin negli adulti.1 I soggetti affetti da linfoma di Burkitt hanno spesso una presentazione clinica drammatica, che richiede una valutazione immediata, data la caratteristica rapidità di crescita e diffusione del linfoma. siti anatomici extranodali, compresi gli organi intra-addominali e il sistema nervoso centrale (SNC).
Per una diagnosi rapida e un inizio precoce del trattamento è necessario un alto indice di sospetto clinico. Gli studi sul linfoma di Burkitt hanno portato a scoperte fondamentali sul ruolo virale nello sviluppo del tumore e sulla traslocazione distintiva dell’oncogene MYC. Gli studi genomici hanno dimostrato la presenza di mutazioni in p53 e lungo la via di segnalazione della fosfatidilinositolo 3-chinasi (PI3K) che contribuiscono all’oncogenesi.2,3
Oltre il 90% dei bambini e degli adolescenti guarisce con dosi molto intensive di chemioterapia, mentre gli adulti sono più suscettibili agli effetti tossici del trattamento; Studi prospettici hanno dimostrato che solo il 75-85% degli adulti presenta una remissione a lungo termine. Gli studi suggeriscono che il beneficio clinico derivante dalla chemioterapia ad alte dosi può essere ottenuto somministrando infusioni di chemioterapia a bassa intensità; Concentrazioni di picco più basse del farmaco riducono significativamente gli effetti tossici del trattamento.4,5
Sebbene la terapia di prima linea sia altamente efficace, quasi tutti i casi di malattia recidivante o refrattaria sono fatali. Studi retrospettivi basati sulla popolazione sul linfoma di Burkitt hanno dimostrato che l’incidenza del fallimento del trattamento tra gli adulti può raggiungere il 35%.6 Sono necessarie terapie più nuove e più sicure.
| Storia del linfoma di Burkitt |
Il linfoma di Burkitt prende il nome dal chirurgo irlandese Denis P. Burkitt, che nel 1958 descrisse 38 bambini ugandesi con tumori facciali a crescita rapida che erano uniformemente fatali.7 Egli ipotizzò che questi tumori fossero sarcomi a cellule rotonde e notò la combinazione unica di coinvolgimento mandibolare e orbitale e una predilezione per la diffusione extranodale alle ghiandole surrenali, ai reni, al fegato, alla tiroide, al pancreas, allo stomaco e alle ovaie. Successivamente si osservò che l’aspetto istologico era identico a quello dei linfomi, caratterizzati da masse addominali, confermandone l’origine linfoide.8
Un’osservazione clinica chiave è stata che i casi erano limitati ad aree geografiche definite nell’Africa equatoriale, il che implicava fortemente un’associazione ambientale con una causa infettiva.9 In questo contesto, i virologi Michael A. Epstein e Yvonne M. Barr hanno coltivato con successo cellule tumorali da un paziente con linfoma di Burkitt e osservò la presenza di particelle intracellulari al microscopio elettronico che presentavano le caratteristiche morfologiche di un virus.10
L’omonimo virus Epstein-Barr (EBV) divenne così il primo virus implicato come fattore nella causa del cancro umano.11 Anomalie caratteristiche che coinvolgono bande aggiuntive sul braccio lungo del cromosoma 14 sono state riscontrate nel linfoma di Burkitt, con corrispondente perdita di materiale sul braccio lungo del cromosoma 8.12 Questa osservazione ha portato alla scoperta di traslocazioni reciproche che giustappongono l’oncogene MYC sul cromosoma 8 e i loci delle immunoglobuline sui cromosomi 2, 14 o 22, con conseguente espressione deregolamentata di MYC e proliferazione incontrollata del tumore.13
La distribuzione geografica del linfoma di Burkitt era anche correlata con le regioni che sono oloendemiche per la malaria da Plasmodium falciparum e le aree con programmi di eradicazione della malaria riusciti non hanno segnalato questo tumore.14
È ora riconosciuto che l’espressione deregolamentata indotta dall’attivazione della citidina deaminasi all’interno delle cellule B del centro germinale porta a traslocazioni cromosomiche MYC.
Le infezioni da Plasmodium nei modelli murini causano reazioni prolungate del centro germinale e rotture cromosomiche potenziate causate dalla citidina deaminasi indotta dall’attivazione; Le rotture cromosomiche spiegano potenzialmente l’elevato rischio di linfoma di Burkitt nelle regioni endemiche per la malaria.15
| Varianti epidemiologiche |
Attualmente sono riconosciute tre varianti del linfoma di Burkitt: endemico, sporadico e associato a immunodeficienza.
Le tre varianti condividono caratteristiche morfologiche e immunofenotipiche ma hanno caratteristiche epidemiologiche e cliniche diverse (Tabella 1).16
La variante endemica si verifica nelle aree geografiche in cui la malaria è oloendemica e il linfoma di Burkitt è il tumore pediatrico più comune in queste regioni. Storicamente, il linfoma endemico di Burkitt colpiva la mascella, l’orbita o entrambi, ma studi contemporanei mostrano che il coinvolgimento addominale è ora più comune.17
Si ipotizza che il coinvolgimento della mascella sia correlato a una scarsa dentatura, che consente all’EBV di entrare nelle cellule midollari della mascella. Può essere coinvolto il midollo osseo, ma la leucemia franca è rara.
Il coinvolgimento del sistema nervoso centrale si verifica in meno del 10% dei casi, manifestandosi tipicamente come paralisi dei nervi cranici o compressione del midollo spinale. Il linfoma endemico di Burkitt è quasi sempre associato all’infezione da EBV e titoli elevati di anticorpi anti-EBV sono associati a un aumento del rischio.18
L’età media di presentazione tra le persone con linfoma di Burkitt sporadico è di 10 anni, con ulteriori picchi di incidenza all’età di 40 e 75 anni.19 I pazienti di età superiore a 60 anni rappresentano solo il 20% dei casi, ma l’incidenza in questa popolazione è in aumento.19 Gli uomini sono colpiti da 3 a 4 volte più delle donne, senza alcuna predisposizione razziale o etnica.
Il linfoma di Burkitt sporadico può colpire praticamente qualsiasi organo ma spesso si manifesta come una massa addominale in rapida crescita, con coinvolgimento della regione ileocecale che simula un’appendicite acuta o un’ostruzione intestinale .
Il coinvolgimento di entrambi i seni è raro e può simulare l’infiammazione del cancro al seno. Il coinvolgimento del sistema nervoso centrale si verifica fino al 20% dei casi, mentre il midollo osseo è coinvolto nel 30-35% dei casi. L’EBV è associato al 20-30% dei casi di linfoma di Burkitt sporadico, più frequentemente in pazienti di età superiore ai 50 anni.
L’età media dei pazienti affetti da linfoma di Burkitt associato a immunodeficienza è compresa tra 40 e 45 anni e i casi sono equamente distribuiti tra i sessi. Questa variante si verifica più comunemente nei pazienti infetti dal virus dell’immunodeficienza umana (HIV) ed è stato il primo linfoma descritto ad esso associato.20
Il linfoma di Burkitt rappresenta quasi il 40% dei linfomi che insorgono nei pazienti con infezione da HIV e, in particolare, si verifica in quelli con una conta di CD4 relativamente normale.21
La manifestazione clinica del linfoma di Burkitt associato all’HIV coinvolge spesso il tratto gastrointestinale e il midollo osseo. Il coinvolgimento del sistema nervoso centrale si verifica nel 20-30% dei casi di linfoma di Burkitt associato a immunodeficienza e l’EBV viene rilevato nel 25-40% dei casi.
| Caratteristiche patologiche |
Le caratteristiche patologiche del linfoma di Burkitt sono simili in tutte le varianti e la diagnosi si basa su caratteristiche morfologiche, immunofenotipiche e molecolari che insorgono in un contesto clinico caratteristico. È essenziale distinguere il linfoma di Burkitt dal linfoma diffuso a grandi cellule B e da altri linfomi a cellule B ad alto grado che possono portare una traslocazione MYC.22,23 I campioni di biopsia tumorale sono caratterizzati da cellule B monomorfe di medie dimensioni con nuclei rotondi, prominenti nucleoli e numerose figure mitotiche.
Il citoplasma è profondamente basofilo e spesso contiene vacuoli lipidici. Il tasso di proliferazione è quasi del 100% e il campione può avere uno schema a "cielo stellato" con numerosi macrofagi benigni che hanno ingerito detriti apoptotici.
Le cellule tumorali mostrano l’immunofenotipo di una cellula B matura del centro germinale; Tipicamente esprimono forti IgM di membrana con restrizione delle catene leggere; sono positivi per CD19, CD20, CD79A, PAX5, CD10 e BCL6; e sono generalmente negativi per CD5, BCL2 e TdT. Una forte espressione di BCL2 è rara e il livello di espressione può essere utilizzato per distinguere il linfoma di Burkitt da altri linfomi a cellule B ad alto grado.
La caratteristica molecolare del linfoma di Burkitt è la traslocazione t(8;14) di MYC dal cromosoma 8 alla regione della catena pesante delle immunoglobuline del cromosoma 14 nel 70-80% dei casi; la traslocazione t(2;8) dal cromosoma 8 al locus dell’immunoglobulina kappa sul cromosoma 2 nel 15% dei casi; o la traslocazione t(8;22) dal cromosoma 8 al locus lambda dell’immunoglobulina sul cromosoma 22 nel 5% dei casi.16
Le traslocazioni di MYC sono quasi universali in tutte le varianti del linfoma di Burkitt, ma si riscontrano anche in altri linfomi a cellule B ad alto grado. Inoltre, queste traslocazioni non possono sempre essere rilevate con l’ibridazione in situ fluorescente standard e sono state descritte inserzioni criptiche di MYC nella catena pesante delle immunoglobuline.24 Le traslocazioni BCL2 non si verificano nel linfoma di Burkitt.
Un’entità provvisoria nota come linfoma di tipo Burkitt con aberrazioni 11q è stata introdotta nel sistema di classificazione dei tumori linfoidi.16 Questi casi non presentano una traslocazione MYC e presentano guadagni prossimali o perdite telomeriche del cromosoma 11q. Ulteriori studi hanno dimostrato che questa entità ha un panorama mutazionale che, a differenza delle mutazioni nel linfoma di Burkitt, assomiglia al linfoma diffuso a grandi cellule B dell’origine del centro germinale.25,26
| Caratteristiche biologiche molecolari |
La traslocazione distintiva che pone MYC sotto il controllo di un potenziatore del gene dell’immunoglobulina è presente in oltre il 90% dei casi di linfoma di Burkitt e deriva dalla ricombinazione dell’interruttore di classe delle immunoglobuline mediata dalla citidina deaminasi. attivazione somatica o ipermutazione.27 Tuttavia, la sola deregolamentazione di MYC non è generalmente sufficiente per la linfomagenesi e le alterazioni genetiche cooperanti sono comuni.2,27
I primi studi genetici hanno dimostrato che le mutazioni di TP53 nel linfoma di Burkitt inattivano il soppressore tumorale p53 e queste lesioni possono essere arricchite nei casi refrattari alla chemioterapia.28,29 La perdita di p53 promuove la trasformazione indotta da MYC bloccando l’apoptosi che si verifica quando l’oncoproteina MYC viene espressa nelle cellule B primarie.30 Oltre alle lesioni in TP53, i linfomi di Burkitt inattivano i soppressori tumorali ARF (codificati nel locus CDKN2A) e USP7, aumentando la degradazione di p53 mediata da MDM2.31,32 Anche il soppressore tumorale DDX3X è spesso mutato o eliminato nel linfoma di Burkitt, promuovendo la trasformazione precoce di MYC riducendo lo stress proteotossico indotto da MYC nelle prime fasi della malattia. 2,3,33
Successivamente, le cellule maligne aumentano l’espressione del paralogo DDX3Y codificato sul cromosoma Y, ripristinando la sintesi proteica completa, il che può in parte spiegare la maggiore prevalenza del linfoma di Burkitt tra gli uomini.33 Un altro regolatore di MYC che è inattivo nel linfoma di Burkitt è SIN3A, che deacetila MYC e diminuisce la sua attività come attivatore trascrizionale.34
Un ruolo fondamentale per l’attivazione della segnalazione PI3K dipendente dal recettore delle cellule B (BCR) è emerso da studi di sequenziamento ad alto rendimento nel linfoma di Burkitt.2,35-38
Mutazioni che colpiscono il fattore di trascrizione TCF3 o il suo regolatore negativo ID3 si verificano fino al 70% dei casi e interrompono il legame di ID3 con TCF3, rilasciando così TCF3 per transattivare i geni che codificano le catene pesanti e leggere delle immunoglobuline, nonché le subunità di segnalazione BCR CD79A e CD79B.39 Inoltre, TCF3 reprime direttamente PTPN6, che codifica SHP-1, un regolatore negativo della segnalazione di BCR.2 Pertanto, le mutazioni in TCF3 e ID3 promuovono l’attività costitutiva del BCR, che è essenziale per mantenere la vitalità delle cellule maligne. 2
La segnalazione di BCR attiva la segnalazione di PI3K e del bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR), che è aumentata dalle mutazioni che mirano a PTEN e FOXO1 e dall’amplificazione del locus MIR17HG che codifica i microRNA che bloccano l’espressione di PTEN.2, 40.41
Ulteriori mutazioni ricorrenti nel linfoma di Burkitt attivano la ciclina D3 (CCND3) o inattivano p16 (CDKN2A), promuovendo così la proliferazione esuberante caratteristica di questo linfoma.2 L’inattivazione del recettore accoppiato alle proteine G P2RY8 e del suo mediatore di segnalazione a valle Gα13 (GNA13) altera il motilità e diffusione delle cellule del linfoma di Burkitt.42
Infine, l’inattivazione genetica di diversi regolatori della cromatina altera il panorama epigenetico e il potenziale di differenziazione del linfoma di Burkitt.2,3,27-29,35-37 FBXO11 è incluso in questa categoria, poiché è un’ubiquitina ligasi E3 di BCL6 e prende di mira BCL6 per degradazione proteasomica.43 L’inattivazione di FBXO11 nel linfoma di Burkitt aumenta BCL6,44 bloccando la cellula maligna nello stato cellulare B del centro germinale altamente proliferativo e prevenendo la differenziazione plasmocitica terminale.45
Due domande chiave sono se il linfoma di Burkitt possa essere suddiviso in tipi molecolari distinti e se le varianti cliniche, l’età, lo stato dell’EBV o le vulnerabilità terapeutiche siano correlati a sottotipi biologicamente classificati. Studi sull’espressione genica hanno confermato che il linfoma di Burkitt ha un profilo molecolare caratteristico che lo distingue da altri sottotipi di linfoma derivati dal centro germinale, ma le differenze trascrizionali tra le varianti cliniche sono modeste.22,23,46
Gli studi hanno dimostrato che lo stato EBV è un modo migliore per separare il linfoma di Burkitt in sottogruppi biologici rispetto all’origine geografica (localmente endemico vs. non endemico).3,47
Il linfoma di Burkitt associato all’EBV è caratterizzato da un’espressione sostanzialmente elevata della citidina deaminasi indotta dall’attivazione, un mutatore, e di conseguenza ha un carico mutazionale molto più elevato rispetto alle altre varianti del linfoma di Burkitt. Tuttavia, rispetto al linfoma di Burkitt EBV-positivo, i tumori EBV-negativi attivano più frequentemente la ciclina D3 e inattivano p53, direttamente mutando TP53 o indirettamente inattivando ARF o USP7.3 Insieme, questi risultati mostrano che l’infezione da EBV esercita una potente influenza sul il genoma del linfoma di Burkitt, che potrebbe influenzare la risposta terapeutica.
| Stadiazione e stratificazione del rischio |
La manifestazione clinica del linfoma di Burkitt è spesso drammatica e un marcato aumento dei livelli sierici di lattato deidrogenasi (LDH) può indicare una lisi tumorale spontanea.
Lo studio diagnostico e di stadiazione viene determinato in base all’età del paziente e alla disponibilità delle risorse sanitarie.
Per distinguere il linfoma di Burkitt da altri linfomi aggressivi è necessario un ago centrale di grosso calibro o una biopsia chirurgica; L’aspirazione con ago sottile non è una procedura diagnostica appropriata. La riduzione chirurgica non è necessaria e la resezione del tumore dovrebbe essere evitata, poiché il recupero dall’intervento può ritardare l’inizio della terapia sistemica, che è urgentemente necessaria in questo tumore in rapida crescita.
Le procedure di stadiazione comprendono la biopsia e l’aspirazione del midollo osseo, nonché la puntura lombare per l’analisi del liquido cerebrospinale (CSF), i cui risultati influenzano il trattamento. La citometria a flusso deve essere eseguita sul liquido cerebrospinale appena raccolto per identificare una malattia a basso volume che richiede una terapia più aggressiva diretta al sistema nervoso centrale.48
Gli esami di laboratorio comprendono l’emocromo, i pannelli metabolici completi, la misurazione dei livelli di LDH e di acido urico e lo screening per l’infezione da HIV, l’epatite B e C e, in casi selezionati, la malaria. Gli studi di imaging includono una tomografia computerizzata (TC) totale del corpo; la tomografia a emissione di positroni rileva più facilmente la malattia extranodale.
Le scansioni con ultrasuoni o risonanza magnetica (MRI) possono sostituire la TC nei bambini per evitare radiazioni. La RM del cervello, del midollo spinale o di entrambi è indicata nei pazienti con sintomi neurologici. Gli effetti della valutazione e del trattamento sulla fertilità dovrebbero essere discussi con i pazienti, ove appropriato.
Nei bambini e negli adolescenti, il sistema di stadiazione St. Jude è stato in gran parte sostituito dal sistema internazionale di stadiazione del linfoma non Hodgkin pediatrico (Tabella 2).49 La stratificazione del rischio nei bambini e negli adolescenti incorpora l’entità del carico tumorale, insieme al livello basale di LDH. e lo stato rispetto al coinvolgimento del sistema nervoso centrale
(Tabella 3).
Il sistema di stadiazione di Ann Arbor viene spesso utilizzato per la stratificazione del rischio negli adulti, sebbene sia poco adatto allo scopo.50 Fattori correlati al paziente quali età, condizioni coesistenti e performance status devono essere valutati insieme ai fattori di rischio. malattia: carico tumorale, livello di LDH e stato rispetto al coinvolgimento del midollo osseo e del sistema nervoso centrale.
L’analisi dei dati di un’ampia serie retrospettiva ha identificato quattro fattori indipendentemente associati agli esiti clinici negli adulti trattati con regimi standard: età pari o superiore a 40 anni, performance status pari o superiore a 2, livello di LDH 3 volte superiore al limite del range normale e coinvolgimento del sistema nervoso centrale .51 L’indice prognostico internazionale del linfoma di Burkitt, che si basa su questi quattro fattori di rischio, ha mostrato che i pazienti senza nessuno dei fattori (18%) avevano un tasso di sopravvivenza globale a 3 anni compreso tra 96 e 98%, mentre i pazienti con due o più fattori (46%) avevano un tasso di sopravvivenza complessivo a 3 anni compreso solo tra il 58 e il 64% (Tabella 4).51
L’età avanzata è stata associata a scarsi risultati clinici derivanti dalla terapia intensiva ad alte dosi, ma non è chiaro se gli scarsi risultati siano dovuti a malattie biologicamente più a rischio, a effetti avversi associati al trattamento o a entrambi. Infatti, lo studio di un regime pediatrico intensivo ad alte dosi utilizzato negli adulti ha dimostrato che un’età ≥ 33 anni era associata a una sopravvivenza globale inferiore.52
Un recente studio clinico prospettico ha dimostrato che un approccio adattato al rischio con dosi adeguate di etoposide, prednisone, vincristina, ciclofosfamide e doxorubicina più rituximab (DA-EPOCH-R) era sicuro e l’esito non era associato all’età.5 Pertanto, analogamente, L’infezione da HIV è stata storicamente associata a scarsi risultati, ma con i miglioramenti nella terapia antiretrovirale, i progressi nelle cure di supporto e l’uso di regimi a bassa intensità, l’infezione da HIV non è più prognostica.4,5,53
Il coinvolgimento del sistema nervoso centrale si verifica nel 15-20% dei pazienti e rimane un problema clinico serio, in particolare negli adulti.54 I risultati nei bambini e negli adolescenti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale sono migliorati con l’intensificazione della chemioimmunoterapia sistemica e intratecale, ma questo approccio non è sempre fattibile negli adulti a causa degli effetti tossici legati al trattamento.55
Il coinvolgimento del sistema nervoso centrale è spesso associato a uno scarso stato di prestazione e l’intensificazione della chemioterapia aumenta il rischio di morte prematura per tossicità. Inoltre, anche con i regimi che incorporano una terapia intensiva mirata al SNC, i risultati sono scarsi per i pazienti con coinvolgimento del SNC al basale, con un tasso di recidiva del SNC dal 5% al 10%.54,56
| Gestione clinica |
I segni clinici suggestivi di linfoma di Burkitt devono essere considerati un’emergenza medica e deve essere iniziata immediatamente una terapia intensiva di supporto progettata per prevenire la sepsi, la perforazione intestinale e la sindrome da lisi tumorale.
Una vigorosa idratazione endovenosa e la correzione degli squilibri elettrolitici sono fondamentali, poiché la sindrome da lisi tumorale spontanea può peggiorare con la terapia. L’allopurinolo deve essere somministrato prima di iniziare la chemioterapia e può essere necessaria l’urato ossidasi ricombinante (rasburicasi) come profilassi contro l’iperuricemia.57
L’ostruzione intestinale o biliare è spesso gestita in modo conservativo in modo sicuro, poiché la terapia sistemica allevierà rapidamente l’ostruzione. Ritardi inutili possono portare a insufficienza multiorgano e a morte prematura per tossicità. Se le risorse terapeutiche di supporto sono limitate e l’emodialisi non è immediatamente disponibile, si dovrebbe prendere in considerazione il rinvio a un livello di cura più elevato. Il linfoma di Burkitt è molto sensibile alla chemioterapia di combinazione, ma la dose convenzionale di CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone) è inadeguata . L’approccio terapeutico generale è lo stesso per tutte le varianti cliniche e non dipende dallo stato dell’EBV.
Nei bambini e negli adolescenti, gli approcci adattati al rischio comprendono regimi chemioterapici intensivi di breve durata e ad alte dosi progettati per raggiungere elevate concentrazioni massime del farmaco; la chemioterapia comprende agenti che penetrano nel sistema nervoso centrale.58-61 Questi regimi richiedono una degenza ospedaliera prolungata, un robusto supporto trasfusionale e una profilassi antibiotica. Un regime alterna cicli di ciclofosfamide, vincristina, doxorubicina e metotrexato (CODOX-M) con cicli di mesna e ifosfamide, etoposide e citarabina (IVAC), più citarabina intratecale e metotrexato.60
Il regime FAB (franco-americano-britannico) e il regime BFM (Berlino-Francoforte-Münster) sono simili e ciascuno funge da spina dorsale per il trattamento stratificato in base al rischio dei pazienti pediatrici. I pazienti a basso rischio ricevono da due a quattro cicli di chemioterapia, mentre i gruppi ad alto rischio ricevono cinque o sei cicli, con terapia diretta al sistema nervoso centrale come metotressato ad alte dosi o citarabina insieme alla terapia intratecale. I pazienti ad alto rischio, come quelli con coinvolgimento del sistema nervoso centrale o con malattia leucemica estesa, ricevono dosi più elevate di agenti che penetrano nel sistema nervoso centrale, insieme a regimi terapeutici intratecali più intensivi. Rituximab migliora la sopravvivenza globale e dovrebbe essere somministrato a tutti i pazienti.62
Gli adulti ricevono convenzionalmente questi regimi intensivi ad alte dosi, originariamente adottati dai protocolli pediatrici, ma il profilo degli eventi avversi peggiora con l’aumentare dell’età. L’irradiazione cranica è particolarmente tossica ed è associata a tassi inaccettabilmente elevati di grave neurotossicità.63 Per completare la terapia, sono spesso necessarie riduzioni delle dosi di chemioterapia.64
Tuttavia, questi regimi sono efficaci per gli adulti per i quali il profilo degli eventi avversi è accettabile, con tassi di sopravvivenza libera da eventi a 2 anni che vanno dal 65 all’80%. Gli approcci adattati al rischio riducono al minimo gli effetti tossici attraverso una durata più breve della terapia e i pazienti a basso rischio possono essere trattati efficacemente con soli tre cicli di CODOX-M con rituximab. Uno studio randomizzato ha dimostrato che l’aggiunta di rituximab al regime FAB standard negli adulti HIV-negativi affetti da linfoma di Burkitt ha migliorato significativamente il tasso di sopravvivenza libera da eventi a 3 anni, aumentandolo di circa il 15%. Il rituximab dovrebbe essere considerato come terapia standard in tutti i pazienti.65-68
Uno studio prospettico multicentrico ha dimostrato che il regime DA-EPOCH-R adattato al rischio ha raggiunto un tasso di sopravvivenza libera da eventi a 4 anni di circa l’85% ed è stato efficace per gli adulti, indipendentemente dall’età e dallo stato HIV.4, 5 Questo approccio ha testato la ipotesi che l’esposizione prolungata al farmaco con infusioni di chemioterapia eviterebbe gli effetti tossici associati ad elevate concentrazioni di picco del farmaco pur mantenendo l’efficacia. I pazienti a basso rischio sono stati trattati efficacemente con tre cicli senza profilassi del sistema nervoso centrale.
I pazienti ad alto rischio hanno ricevuto sei cicli di trattamento con terapia intratecale come profilassi del sistema nervoso centrale o terapia attiva. Una stadiazione adeguata richiede un’attenta valutazione del liquido cerebrospinale con citometria a flusso multiparametrica prima della terapia DA-EPOCH-R, poiché i pazienti con malattia attiva del sistema nervoso centrale vengono trattati con un programma più intensivo di terapia intratecale.5
I pazienti con lesioni del parenchima cerebrale non sono candidati idonei per DA-EPOCH-R. In uno studio randomizzato che ha confrontato DA-EPOCH-R con CODOX-M e IVAC più rituximab in pazienti adulti ad alto rischio senza coinvolgimento del sistema nervoso centrale, l’arruolamento è stato recentemente completato e sono stati riportati i risultati preliminari.69 Non sono state osservate differenze significative nella sopravvivenza. osservato tra i due gruppi, ma CODOX-M con IVAC e rituximab è stato associato ad effetti tossici eccessivi e ospedalizzazione prolungata. La tossicità relativamente bassa e l’elevata efficacia di DA-EPOCH-R lo rendono la scelta preferita per la maggior parte degli adulti senza coinvolgimento del sistema nervoso centrale. L’approccio terapeutico appropriato per gli adulti con malattia del sistema nervoso centrale rimane indefinito e dovrebbe essere al centro di futuri studi clinici.
| Popolazioni di pazienti specifiche |
Il trattamento nelle aree con risorse limitate spesso si basa su una chemioterapia meno intensiva, ma i risultati sono migliori con regimi più intensivi.70 La mancanza di risorse per le cure di supporto rende difficile fornire chemioterapia intensiva ad alte dosi.17
I regimi di combinazione a dosaggio più basso sono stati il cardine del trattamento per i pazienti ad alto e basso rischio, con rituximab spesso omesso a causa dei costi. I pazienti con linfoma di Burkitt associato all’HIV presentavano un tasso inaccettabilmente elevato di eventi avversi quando trattati con regimi standard, ma sia DA-EPOCH-R che CODOX-M hanno dimostrato di essere sicuri ed efficaci nei pazienti con infezione da HIV. 5,65
| Gestione delle recidive di malattia e nuovi obiettivi |
I bambini e gli adulti con malattia recidivante o refrattaria hanno una prognosi sfavorevole, con approcci standard alla chemioterapia di salvataggio, seguiti dal consolidamento con trapianto autologo o allogenico di cellule staminali, con conseguente tasso di sopravvivenza inferiore al 20%.71,72 Per superare la resistenza alla chemioterapia , si stanno sperimentando inibitori mirati della via metabolica e immunoterapia, e negli studi clinici si dovrebbe dare la preferenza ai pazienti con malattia recidivante o refrattaria.
La segnalazione patogena del BCR è una caratteristica universale dei linfomi aggressivi a cellule B, con diverse modalità di segnalazione del BCR nei sottotipi di linfoma.
Il linfoma di Burkitt è caratterizzato dalla segnalazione BCR costitutiva e antigene-indipendente attraverso la via PI3K per attivare AKT e mTOR. Questa via oncogenica può essere presa di mira con l’uso di inibitori delle chinasi BCR prossimali LYN e SYK, nonché di inibitori di PI3Kδ, AKT e del complesso mTOR 1 (mTORC1).2,73 Inoltre, l’inibizione dell’enzima metabolico serina idrossimetiltransferasi 2 interrompe La segnalazione di BCR attraverso la degradazione autofagica di TCF3 ed è un bersaglio terapeutico razionale.74
Anche nuovi approcci immunoterapeutici come la terapia con cellule T con recettore dell’antigene chimerico (CAR-T) superano la resistenza alla chemioterapia e hanno dimostrato un’efficacia preliminare nei bambini con linfoma di Burkitt recidivante. In una serie di cinque pazienti, tutti hanno avuto almeno una risposta transitoria alla terapia CAR-T, inclusi 3 con una risposta completa.75
Altri bersagli terapeutici razionali includono gli inibitori e i degradatori di BCL6, che possono essere più efficaci nei casi con mutazioni di FBXO11. 44 Infine, la progressione del ciclo cellulare dipendente dalla ciclina D3 nel linfoma di Burkitt potrebbe essere bloccata con l’uso di inibitori CDK6 come palbociclib.2 Nessuno di questi agenti è attualmente approvato per l’uso in pazienti con linfoma di Burkitt e saranno necessari nuovi studi clinici per dimostrarlo. determinarne l’efficacia clinica.
| Conclusioni |
Gli esiti clinici del linfoma di Burkitt sono eccellenti nei bambini e negli adolescenti, ma sono necessari miglioramenti per gli adulti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale.
Al primo riconoscimento di un possibile linfoma di Burkitt è necessaria una terapia di supporto intensiva per prevenire la morte prematura dovuta a tossicità e coinvolgimento degli organi. Sono stati identificati sottotipi molecolari che possono avere suscettibilità terapeutiche uniche.
È necessaria una maggiore comprensione delle basi biologiche della resistenza al trattamento per andare oltre la chemioterapia con nuovi inibitori della via e l’immunoterapia.
Commento
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Tabella 1. Caratteristiche epidemiologiche e cliniche delle varianti del linfoma di Burkitt.*
| Caratteristica _ | Variante endemica | Variante sporadica | Variante associata ad immunodeficienza |
| Incidenza | 3-6 casi ogni 1000 bambini; Il 30-50% di tutti i tumori infantili e circa il 90% dei linfomi si trovano in aree ad alto rischio | Dal 30 al 50% dei linfomi infantili; 1-2% dei linfomi negli adulti | Il 40% dei linfomi è associato all’HIV; la terapia antiretrovirale non ha ridotto questo rischio |
| Distribuzione geografica | Africa Equatoriale e Papua Nuova Guinea; L’incidenza era correlata alle regioni in cui la malaria da Plasmodium falciparum è oloendemica. | mondo | mondo |
| Età | Mediana: 6-9 anni | Colpisce prevalentemente bambini e adolescenti; i picchi di incidenza si verificano all’età di 10, 40 e 75 anni | Mediana: 40-45 anni |
| Rapporto uomo:donna | 2:1 | 3:1 | 1:1 |
| siti anatomici | In precedenza, mandibola e orbita; attualmente addome, tiroide, ovaie, reni, ghiandole surrenali, seno; spesso risparmia i polmoni e la milza | Grandi masse addominali comuni; sede più comune della regione ileocecale; Può essere presente anche nella testa e nel collo, interessando i seni paranasali o l’orofaringe; ovaie, reni, seni | Maggiore coinvolgimento dei linfonodi rispetto ad altre varianti; Le sedi più comuni di coinvolgimento extranodale sono il tratto gastrointestinale e il midollo osseo. |
| Coinvolgimento del sistema nervoso centrale | <10% dei casi; paralisi dei nervi cranici o paralisi delle gambe | Dal 10 al 20% dei casi, per lo più leptomeningi | 20-30% dei casi |
| Coinvolgimento del midollo osseo | Occasionale; leucemia rara | 30-35% dei casi | Frequente |
| Associato all’EBV | 95-100% dei casi | 20-30% dei casi; maggiore incidenza tra gli anziani | 25-40% dei casi |
*L’Organizzazione Mondiale della Sanità riconosce attualmente tre varianti del linfoma di Burkitt per ragioni epidemiologiche. Le varianti hanno caratteristiche morfologiche e immunofenotipiche identiche, con differenze nelle caratteristiche cliniche. L’approccio terapeutico è simile in tutte le varianti e la scelta della terapia si basa sull’età del paziente, sulla stratificazione del rischio e sulla disponibilità di risorse terapeutiche di supporto. CNS: denota sistema nervoso centrale, EBV: virus Epstein-Barr e HIV: virus dell’immunodeficienza umana.
Tabella 2. Sistema internazionale di stadiazione per linfoma non Hodgkin pediatrico*
| stadio | Estensione della malattia |
| Ehi | Tumore singolo che non colpisce il mediastino o l’addome; extranodale (osso o pelle) o nodale |
| II | Tumore singolo con coinvolgimento dei linfonodi regionali ≥2 aree linfonodali sullo stesso lato del diaframma. Tumore gastrointestinale primario completamente resecabile con o senza linfonodi regionali |
| III |
≥2 tumori extranodali sopra o sotto il diaframma ≥2 tumori nodali sopra o sotto il diaframma Qualsiasi tumore intratoracico Malattia intra-addominale o retroperitoneale (cioè fegato, milza, rene, ovaio), escluso tumore gastrointestinale primario completamente resecabile con o senza linfonodi regionali Qualsiasi tumore paraspinale o epidurale Una singola lesione ossea con concomitante coinvolgimento linfonodale extranodale o non regionale |
| IV | Coinvolgimento del sistema nervoso centrale, del midollo osseo o di entrambi |
| *Adattato da Rosolen et al.49 | |
Tabella 3. Stratificazione del rischio nei bambini e negli adolescenti.*
| Gruppo a rischio | Stato della resezione | Stadio della malattia e LDH sierica iniziale |
| Stratificazione del rischio BFM | ||
| R1 | Resezione completa | |
| R2 stadio I o II | Resezione incompleta o assente | Malattia di stadio I o II |
| R2 stadio III | Resezione incompleta o assente | Malattia in stadio III e LDH <2 × ULN |
| R3 | Resezione incompleta o assente | Malattia in stadio III e LDH ≥2 × ULN ma <4 × ULN o malattia in stadio IV e LDH <4 × ULN; senza coinvolgimento del sistema nervoso centrale |
| R4 | Resezione incompleta o assente | Malattia in stadio III e LDH ≥ 4 × ULN o malattia in stadio IV e LDH ≥ 4 × ULN; senza coinvolgimento del sistema nervoso centrale |
| R4 sistema nervoso centrale | Resezione incompleta o assente | Malattia in stadio IV e coinvolgimento del sistema nervoso centrale |
| Stratificazione del rischio FAB | ||
| A | Resezione completa | Malattia di stadio I o II |
| B a basso rischio | Resezione incompleta o assente | Malattia di stadio I, II o III e LDH <2 × ULN |
| B ad alto rischio | Resezione incompleta o assente | Malattia di stadio III o IV e LDH ≥ 2 × ULN |
| C | Resezione incompleta o assente | Malattia leucemica con >25% di blasti, coinvolgimento del sistema nervoso centrale o entrambi |
| * BFM: Berlino-Francoforte-Münster, FAB: franco-americano-britannico, LDH: lattato deidrogenasi e LSN: limite superiore dell’intervallo normale | ||
Tabella 4. Stratificazione del rischio negli adulti secondo l’indice prognostico internazionale per il linfoma di Burkitt*
| Fattore di rischio |
| Coinvolgimento del sistema nervoso centrale LDH >3 × ULN Punteggio performance status ECOG ≥2 Età ≥40 anni |
| Categoria di rischio |
| Basso rischio: nessun fattore di rischio Rischio intermedio: 1 fattore di rischio Alto rischio: ≥ 2 fattori di rischio |
| *I dati provengono da Olszewski et al.51 ECOG denota Eastern Cooperative Oncology Group; I punteggi vengono valutati su una scala a 6 punti, dove i punteggi più alti indicano una maggiore disabilità |
