Le lymphome de Burkitt est fréquent chez les enfants et les adolescents, mais ne représente que 1 à 2 % des lymphomes non hodgkiniens chez les adultes.1 Les personnes atteintes d’un lymphome de Burkitt présentent souvent un tableau clinique dramatique, justifiant une évaluation immédiate, compte tenu de la rapidité caractéristique de la croissance et de la propagation du lymphome. sites anatomiques extraganglionnaires, y compris les organes intra-abdominaux et le système nerveux central (SNC).
Un indice de suspicion clinique élevé est nécessaire pour un diagnostic rapide et une mise en route précoce du traitement. Les études sur le lymphome de Burkitt ont conduit à des découvertes fondamentales sur le rôle viral dans le développement des tumeurs et sur la translocation distinctive de l’oncogène MYC. Des études génomiques ont démontré la présence de mutations dans p53 et le long de la voie de signalisation de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) qui contribuent à l’oncogenèse.2,3
Plus de 90 % des enfants et des adolescents sont guéris grâce à des doses très intensives de chimiothérapie, tandis que les adultes sont plus sensibles aux effets toxiques du traitement ; Des essais prospectifs ont montré que seulement 75 à 85 % des adultes bénéficient d’une rémission à long terme. Des études suggèrent que le bénéfice clinique d’une chimiothérapie à haute dose peut être obtenu en administrant des perfusions de chimiothérapie de faible intensité ; Des concentrations maximales plus faibles du médicament réduisent considérablement les effets toxiques du traitement.4,5
Bien que le traitement de première intention soit très efficace, presque tous les cas de maladie récidivante ou réfractaire sont mortels. Des études rétrospectives de population sur le lymphome de Burkitt ont montré que l’incidence de l’échec thérapeutique chez les adultes peut atteindre 35 %6. Des thérapies plus récentes et plus sûres sont nécessaires.
| Histoire du lymphome de Burkitt |
Le lymphome de Burkitt doit son nom au chirurgien irlandais Denis P. Burkitt qui, en 1958, a décrit 38 enfants ougandais atteints de tumeurs faciales à croissance rapide et uniformément mortelles.7 Il a postulé que ces tumeurs étaient des sarcomes à cellules rondes et a noté la combinaison unique d’atteintes mandibulaires et orbitaire et une prédilection pour la propagation extranodale aux glandes surrénales, aux reins, au foie, à la thyroïde, au pancréas, à l’estomac et aux ovaires. Plus tard, il a été observé que l’aspect histologique était identique à celui des lymphomes, caractérisés par des masses abdominales, confirmant son origine lymphoïde.8
Une observation clinique clé était que les cas étaient limités à des zones géographiques définies en Afrique équatoriale, ce qui implique fortement une association environnementale avec une cause infectieuse.9 Dans ce contexte, les virologues Michael A. Epstein et Yvonne M. Barr ont réussi à cultiver des cellules tumorales provenant d’un patient atteint de Lymphome de Burkitt et observé la présence de particules intracellulaires en microscopie électronique qui présentaient les caractéristiques morphologiques caractéristiques d’un virus.10
Le virus Epstein-Barr (EBV) éponyme est ainsi devenu le premier virus impliqué comme facteur dans la cause du cancer humain.11 Des anomalies caractéristiques impliquant des bandes supplémentaires sur le bras long du chromosome 14 ont été trouvées dans le lymphome de Burkitt, avec une perte correspondante de matériel sur le bras long du chromosome 8.12 Cette observation a conduit à la découverte de translocations réciproques juxtaposant l’oncogène MYC sur le chromosome 8 et les loci d’immunoglobuline sur les chromosomes 2, 14 ou 22, entraînant une expression dérégulée de MYC et une prolifération tumorale incontrôlée.13
La répartition géographique du lymphome de Burkitt a également été corrélée avec les régions holoendémiques du paludisme à Plasmodium falciparum et les zones dotées de programmes d’éradication du paludisme réussis n’ont pas signalé cette tumeur.14
Il est maintenant reconnu que l’expression dérégulée induite par l’activation de la cytidine désaminase dans les cellules B du centre germinal conduit à des translocations chromosomiques MYC.
Les infections à Plasmodium dans les modèles murins provoquent des réactions prolongées du centre germinal et des cassures chromosomiques accrues causées par la cytidine désaminase induite par l’activation ; Les cassures chromosomiques expliquent potentiellement le risque élevé de lymphome de Burkitt dans les régions où le paludisme est endémique.15
| Variantes épidémiologiques |
Trois variantes du lymphome de Burkitt sont actuellement reconnues : endémique, sporadique et associée à un déficit immunitaire.
Les trois variants partagent des caractéristiques morphologiques et immunophénotypiques mais présentent des caractéristiques épidémiologiques et cliniques différentes (Tableau 1).16
La variante endémique apparaît dans les zones géographiques où le paludisme est holoendémique, et le lymphome de Burkitt est le cancer pédiatrique le plus courant dans ces régions. Historiquement, le lymphome de Burkitt endémique affectait la mâchoire, l’orbite ou les deux, mais des études contemporaines montrent que l’atteinte abdominale est désormais plus courante.17
Il est postulé que l’atteinte de la mâchoire est liée à une mauvaise dentition, permettant à l’EBV de pénétrer dans les cellules médullaires de la mâchoire. La moelle osseuse peut être atteinte, mais la leucémie franche est rare.
L’atteinte du SNC survient dans moins de 10 % des cas, se manifestant généralement par une paralysie des nerfs crâniens ou une compression de la moelle épinière. Le lymphome de Burkitt endémique est presque toujours associé à une infection par l’EBV, et des titres élevés d’anticorps anti-EBV sont associés à un risque accru.18
L’âge médian de présentation chez les personnes atteintes d’un lymphome de Burkitt sporadique est de 10 ans, avec des pics d’incidence supplémentaires à 40 et 75 ans.19 Les patients de plus de 60 ans ne représentent que 20 % des cas, mais l’incidence dans cette population est en augmentation.19 Les hommes sont touchés 3 à 4 fois plus que les femmes, sans aucune prédisposition raciale ou ethnique.
Le lymphome de Burkitt sporadique peut affecter pratiquement n’importe quel organe, mais se manifeste souvent par une masse abdominale à croissance rapide, avec atteinte de la région iléo-cæcale qui simule une appendicite aiguë ou une occlusion intestinale .
L’atteinte des deux seins est rare et peut imiter l’inflammation du cancer du sein. L’atteinte du SNC survient dans jusqu’à 20 % des cas et la moelle osseuse est impliquée dans 30 à 35 % des cas. L’EBV est associé à 20 à 30 % des cas de lymphome de Burkitt sporadique, le plus souvent chez les patients de plus de 50 ans.
L’âge médian des patients atteints d’un lymphome de Burkitt associé à une immunodéficience est de 40 à 45 ans et les cas sont également répartis entre les sexes. Cette variante survient le plus souvent chez les patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et a été le premier lymphome décrit qui lui est associé.20
Le lymphome de Burkitt représente près de 40 % des lymphomes survenant chez les patients infectés par le VIH et survient en particulier chez ceux dont le taux de CD4 est relativement normal.21
La manifestation clinique du lymphome de Burkitt associé au VIH implique souvent le tractus gastro-intestinal et la moelle osseuse. Une atteinte du SNC survient dans 20 à 30 % des cas de lymphome de Burkitt associé à une immunodéficience, et l’EBV est détecté dans 25 à 40 % des cas.
| Caractéristiques pathologiques |
Les caractéristiques pathologiques du lymphome de Burkitt sont similaires dans toutes les variantes et le diagnostic repose sur des caractéristiques morphologiques, immunophénotypiques et moléculaires apparaissant dans un contexte clinique caractéristique. Il est essentiel de distinguer le lymphome de Burkitt du lymphome diffus à grandes cellules B et des autres lymphomes à cellules B de haut grade pouvant porter une translocation MYC.22,23 Les échantillons de biopsie tumorale sont caractérisés par des cellules B monomorphes de taille moyenne avec des noyaux ronds, proéminents. nucléoles et de nombreuses figures mitotiques.
Le cytoplasme est profondément basophile et contient souvent des vacuoles lipidiques. Le taux de prolifération est proche de 100 % et l’échantillon peut présenter un motif de « ciel étoilé » avec de nombreux macrophages bénins ayant ingéré des débris apoptotiques.
Les cellules tumorales présentent l’immunophénotype d’un lymphocyte B du centre germinal mature ; Ils expriment généralement des IgM membranaires fortes avec restriction des chaînes légères ; ils sont positifs pour CD19, CD20, CD79A, PAX5, CD10 et BCL6 ; et sont généralement négatifs pour CD5, BCL2 et TdT. Une forte expression de BCL2 est rare et le niveau d’expression peut être utilisé pour distinguer le lymphome de Burkitt des autres lymphomes à cellules B de haut grade.
La caractéristique moléculaire du lymphome de Burkitt est la translocation t(8;14) de MYC du chromosome 8 vers la région de la chaîne lourde d’immunoglobuline du chromosome 14 dans 70 à 80 % des cas ; la translocation t(2;8) du chromosome 8 vers le locus kappa des immunoglobulines sur le chromosome 2 dans 15 % des cas ; ou la translocation t(8;22) du chromosome 8 vers le locus lambda de l’immunoglobuline sur le chromosome 22 dans 5 % des cas.16
Les translocations MYC sont presque universelles dans toutes les variantes du lymphome de Burkitt, mais sont également observées dans d’autres lymphomes à cellules B de haut grade. De plus, ces translocations ne peuvent pas toujours être détectées avec une hybridation in situ par fluorescence standard, et des insertions cryptiques de MYC dans la chaîne lourde des immunoglobulines ont été décrites.24 Les translocations BCL2 ne se produisent pas dans le lymphome de Burkitt.
Une entité provisoire connue sous le nom de lymphome de type Burkitt avec aberrations 11q a été introduite dans le système de classification des cancers lymphoïdes.16 Ces cas ne portent pas de translocation MYC et présentent des gains proximaux ou des pertes télomériques du chromosome 11q. Des études supplémentaires ont montré que cette entité présente un paysage mutationnel qui, contrairement aux mutations du lymphome de Burkitt, ressemble à un lymphome diffus à grandes cellules B d’origine du centre germinal.25,26
| Caractéristiques biologiques moléculaires |
La translocation distinctive qui place MYC sous le contrôle d’un amplificateur du gène de l’immunoglobuline est présente dans plus de 90 % des cas de lymphome de Burkitt et résulte d’une recombinaison de commutation de classe d’immunoglobuline médiée par la cytidine désaminase. activation somatique ou hypermutation.27 Cependant, la dérégulation du MYC à elle seule n’est généralement pas suffisante pour la lymphomagenèse, et des altérations génétiques associées sont courantes.2,27
Les premières études génétiques ont montré que les mutations TP53 dans le lymphome de Burkitt inactivent le suppresseur de tumeur p53 et que ces lésions peuvent s’enrichir dans les cas réfractaires à la chimiothérapie.28,29 La perte de p53 favorise la transformation induite par MYC en bloquant l’apoptose qui se produit lorsque l’oncoprotéine MYC est exprimée. dans les cellules B primaires.30 En plus des lésions dans TP53, les lymphomes de Burkitt inactivent les suppresseurs de tumeur ARF (codés dans le locus CDKN2A) et USP7, augmentant ainsi la dégradation de p53 médiée par MDM2.31,32. Le suppresseur de tumeur DDX3X est également fréquemment muté. ou supprimé dans le lymphome de Burkitt, favorisant la transformation précoce du MYC en réduisant le stress protéotoxique induit par le MYC au début de la maladie. 2,3,33
Par la suite, les cellules malignes augmentent l’expression du paralogue DDX3Y codé sur le chromosome Y, rétablissant ainsi la synthèse complète des protéines, ce qui peut expliquer en partie la prévalence plus élevée du lymphome de Burkitt chez les hommes.33 Un autre régulateur du MYC inactif dans le lymphome de Burkitt est SIN3A, qui désacétyle MYC et diminue son activité en tant qu’activateur transcriptionnel.34
Un rôle essentiel dans l’activation de la signalisation PI3K dépendante du récepteur des cellules B (BCR) a émergé des études de séquençage à haut débit dans le lymphome de Burkitt.2,35-38
Des mutations ciblant le facteur de transcription TCF3 ou son régulateur négatif ID3 se produisent dans jusqu’à 70 % des cas et perturbent la liaison de ID3 à TCF3, libérant ainsi TCF3 pour transactiver les gènes codant pour les chaînes lourdes et légères d’immunoglobulines, ainsi que les sous-unités de signalisation BCR CD79A et CD79B.39 De plus, TCF3 réprime directement PTPN6, qui code pour SHP-1, un régulateur négatif de la signalisation BCR.2 Par conséquent, les mutations dans TCF3 et ID3 favorisent l’activité constitutive du BCR, essentielle au maintien de la viabilité des cellules malignes. 2
La signalisation BCR active la signalisation PI3K et la cible mammifère de la rapamycine (mTOR), qui est augmentée par des mutations ciblant PTEN et FOXO1 et par l’amplification du locus MIR17HG codant pour les microARN qui bloquent l’expression de PTEN.2, 40.41
Des mutations récurrentes supplémentaires dans le lymphome de Burkitt activent la cycline D3 (CCND3) ou inactivent p16 (CDKN2A), favorisant ainsi la prolifération exubérante caractéristique de ce lymphome.2 L’inactivation du récepteur couplé à la protéine G P2RY8 et de son médiateur de signalisation en aval Gα13 (GNA13) modifie le motilité et propagation des cellules du lymphome de Burkitt.42
Enfin, l’inactivation génétique de plusieurs régulateurs de la chromatine modifie le paysage épigénétique et le potentiel de différenciation du lymphome de Burkitt.2,3,27-29,35-37 FBXO11 est inclus dans cette catégorie, car il s’agit d’une ubiquitine ligase E3 de BCL6 et cible BCL6 pour dégradation protéasomique.43 L’inactivation de FBXO11 dans le lymphome de Burkitt augmente le BCL6,44 bloquant la cellule maligne dans l’état de cellule B du centre germinal hautement prolifératif et empêchant la différenciation plasmocytaire terminale.45
Deux questions clés sont de savoir si le lymphome de Burkitt peut être subdivisé en types moléculaires distincts et si les variantes cliniques, l’âge, le statut EBV ou les vulnérabilités thérapeutiques sont liés à des sous-types biologiquement classés. Des études sur l’expression génique ont confirmé que le lymphome de Burkitt possède un profil moléculaire caractéristique qui le distingue des autres sous-types de lymphomes dérivés du centre germinal, mais les différences transcriptionnelles entre les variantes cliniques sont modestes.22,23,46
Des études ont montré que le statut EBV est un meilleur moyen de séparer le lymphome de Burkitt en sous-groupes biologiques que l’origine géographique (localement endémique ou non endémique).3,47
Le lymphome de Burkitt associé à l’EBV est caractérisé par une expression considérablement élevée de la cytidine désaminase induite par l’activation, un mutateur, et a par conséquent une charge mutationnelle beaucoup plus élevée que les autres variantes du lymphome de Burkitt. Cependant, par rapport au lymphome de Burkitt EBV-positif, les tumeurs EBV-négatives activent plus fréquemment la cycline D3 et inactivent p53, soit directement en mutant TP53, soit indirectement en inactivant ARF ou USP7.3 Ensemble, ces résultats montrent que l’infection par EBV exerce une influence puissante sur le génome du lymphome de Burkitt, ce qui pourrait influencer la réponse thérapeutique.
| Stadification et stratification des risques |
La manifestation clinique du lymphome de Burkitt est souvent dramatique et une élévation marquée des taux sériques de lactate déshydrogénase (LDH) peut indiquer une lyse spontanée de la tumeur.
L’étude de diagnostic et de stadification est déterminée en fonction de l’âge du patient et de la disponibilité des ressources de santé.
Une aiguille centrale de gros calibre ou une biopsie chirurgicale est nécessaire pour distinguer le lymphome de Burkitt des autres lymphomes agressifs ; L’aspiration à l’aiguille fine n’est pas une procédure de diagnostic appropriée. La réduction chirurgicale n’est pas nécessaire et la résection de la tumeur doit être évitée, car la guérison après la chirurgie peut retarder le début du traitement systémique, qui est nécessaire de toute urgence pour cette tumeur à croissance rapide.
Les procédures de stadification comprennent une biopsie et une aspiration de la moelle osseuse, ainsi qu’une ponction lombaire pour l’analyse du liquide céphalo-rachidien (LCR), dont les résultats influencent le traitement. La cytométrie en flux doit être réalisée sur du LCR fraîchement collecté pour identifier une maladie à faible volume nécessitant un traitement plus agressif dirigé vers le SNC.48
Les tests de laboratoire comprennent une formule sanguine complète, des panels métaboliques complets, la mesure des taux de LDH et d’acide urique et le dépistage de l’infection par le VIH, de l’hépatite B et C et, dans certains cas, du paludisme. Les études d’imagerie comprennent une tomodensitométrie (TDM) du corps entier ; La tomographie par émission de positons détecte plus facilement les maladies extraganglionnaires.
Les échographies ou l’imagerie par résonance magnétique (IRM) peuvent remplacer la tomodensitométrie chez les enfants pour éviter les radiations. L’IRM du cerveau, de la moelle épinière ou des deux est indiquée chez les patients présentant des symptômes neurologiques. Les effets de l’évaluation et du traitement sur la fertilité doivent être discutés avec les patientes, le cas échéant.
Chez les enfants et les adolescents, le système de classification de St. Jude a été largement remplacé par le système international de classification du lymphome non hodgkinien pédiatrique (Tableau 2).49 La stratification du risque chez les enfants et les adolescents intègre l’étendue de la tumeur de charge, ainsi que le niveau de base de LDH. et statut en ce qui concerne l’implication du SNC
(Tableau 3).
Le système de classification d’Ann Arbor est souvent utilisé pour la stratification du risque chez les adultes, bien qu’il soit mal adapté à cette tâche.50 Les facteurs liés au patient, tels que l’âge, les conditions coexistantes et l’état de performance, doivent être mis en balance avec les facteurs de risque. maladie : charge tumorale, taux de LDH et état par rapport à la moelle osseuse et à l’atteinte du SNC.
L’analyse des données d’une vaste série rétrospective a identifié quatre facteurs indépendamment associés aux résultats cliniques chez les adultes traités avec des schémas thérapeutiques standards : âge de 40 ans ou plus, indice de performance de 2 ou plus, taux de LDH 3 fois supérieur à la limite de la plage normale et atteinte du SNC. .51 L’indice pronostique international du lymphome de Burkitt, basé sur ces quatre facteurs de risque, a montré que les patients sans aucun de ces facteurs (18 %) avaient un taux de survie globale à 3 ans de 96 à 98 %, tandis que les patients présentant deux facteurs ou plus facteurs (46 %) avaient un taux de survie global à 3 ans de seulement 58 à 64 % (Tableau 4).51
L’âge avancé a été associé à de mauvais résultats cliniques suite à un traitement intensif à haute dose, mais il n’est pas clair si ces mauvais résultats sont dus à des maladies biologiquement à risque plus élevé, à des effets indésirables associés au traitement, ou aux deux. En effet, l’étude d’un régime pédiatrique intensif à haute dose utilisé chez les adultes a montré qu’un âge ≥ 33 ans était associé à une survie globale plus faible.52
Une étude clinique prospective récente a montré qu’une approche adaptée au risque avec des doses ajustées d’étoposide, de prednisone, de vincristine, de cyclophosphamide et de doxorubicine plus rituximab (DA-EPOCH-R) était sûre et que le résultat n’était pas associé à l’âge.5 Ainsi, de même, L’infection par le VIH a toujours été associée à de mauvais résultats, mais grâce aux améliorations du traitement antirétroviral, aux progrès des soins de soutien et à l’utilisation de schémas thérapeutiques de moindre intensité, l’infection par le VIH n’est plus pronostique.4,5,53
L’atteinte du SNC survient chez 15 à 20 % des patients et reste un problème clinique grave, en particulier chez les adultes.54 Les résultats chez les enfants et les adolescents atteints d’une atteinte du SNC se sont améliorés grâce à l’intensification de la chimio-immunothérapie systémique et intrathécale, mais cette approche n’est pas toujours réalisable chez les adultes. en raison des effets toxiques liés au traitement.55
L’atteinte du SNC est souvent associée à un mauvais état de performance, et l’intensification de la chimiothérapie augmente le risque de décès prématuré par toxicité. De plus, même avec des schémas thérapeutiques intégrant une thérapie intensive ciblée sur le SNC, les résultats sont médiocres pour les patients présentant une atteinte initiale du SNC, avec un taux de rechute du SNC de 5 à 10 %.54,56
| Prise en charge clinique |
Les signes cliniques évocateurs d’un lymphome de Burkitt doivent être considérés comme une urgence médicale et des soins de soutien intensifs destinés à prévenir la septicémie, la perforation intestinale et le syndrome de lyse tumorale doivent être instaurés immédiatement.
Une hydratation intraveineuse vigoureuse et une correction des déséquilibres électrolytiques sont essentielles, car le syndrome de lyse tumorale spontanée peut s’aggraver avec le traitement. L’allopurinol doit être administré avant de commencer la chimiothérapie, et l’urate oxydase recombinante (rasburicase) peut être nécessaire à titre prophylactique contre l’hyperuricémie.57
L’obstruction intestinale ou biliaire est souvent gérée de manière conservatrice en toute sécurité, car un traitement systémique soulagera rapidement l’obstruction. Des retards inutiles peuvent entraîner une défaillance multiviscérale et une mort prématurée due à une toxicité. Si les ressources en soins de soutien sont limitées et que l’hémodialyse n’est pas immédiatement disponible, une orientation vers un niveau de soins supérieur doit être envisagée. Le lymphome de Burkitt est très sensible à la chimiothérapie combinée, mais la dose conventionnelle de CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone) est insuffisante . L’approche thérapeutique générale est la même pour toutes les variantes cliniques et ne dépend pas du statut EBV.
Chez les enfants et les adolescents, les approches adaptées au risque impliquent des schémas thérapeutiques de chimiothérapie intensive de courte durée et à haute dose, conçus pour atteindre des concentrations maximales élevées de médicament ; la chimiothérapie comprend des agents qui pénètrent dans le SNC.58-61 Ces schémas thérapeutiques nécessitent un séjour hospitalier prolongé, un soutien transfusionnel robuste et une prophylaxie antibiotique. Un régime alterne des cycles de cyclophosphamide, vincristine, doxorubicine et méthotrexate (CODOX-M) avec des cycles de mesna et ifosfamide, étoposide et cytarabine (IVAC), plus cytarabine et méthotrexate intrathécales.60
Le régime FAB (franco-américain-britannique) et le régime BFM (Berlin-Francfort-Münster) sont similaires et chacun sert de base au traitement stratifié en fonction du risque des patients pédiatriques. Les patients à faible risque reçoivent deux à quatre cures de chimiothérapie, tandis que les groupes à haut risque reçoivent cinq ou six cures, avec un traitement dirigé vers le SNC tel que du méthotrexate ou de la cytarabine à haute dose ainsi qu’un traitement intrathécal. Les patients à haut risque, tels que ceux présentant une atteinte du SNC ou une maladie leucémique étendue, reçoivent des doses plus élevées d’agents pénétrant le SNC, ainsi que des schémas thérapeutiques intrathécaux plus intensifs. Le rituximab améliore la survie globale et doit être administré à tous les patients.62
Les adultes ont classiquement reçu ces régimes intensifs à haute dose, qui ont été initialement adoptés à partir de protocoles pédiatriques, mais le profil des événements indésirables s’aggrave avec l’âge. L’irradiation crânienne est particulièrement toxique et est associée à des taux inacceptablement élevés de neurotoxicité grave.63 Pour terminer le traitement, des réductions des doses de chimiothérapie sont souvent nécessaires.64
Néanmoins, ces schémas thérapeutiques sont efficaces pour les adultes pour lesquels le profil d’événements indésirables est acceptable, avec des taux de survie sans événement à 2 ans allant de 65 à 80 %. Les approches adaptées au risque minimisent les effets toxiques grâce à une durée de traitement plus courte et les patients à faible risque peuvent être traités efficacement avec seulement trois cycles de CODOX-M avec le rituximab. Une étude randomisée a montré que l’ajout de rituximab au régime FAB standard chez les adultes séronégatifs atteints d’un lymphome de Burkitt améliorait de manière significative le taux de survie sans événement à 3 ans, en l’augmentant d’environ 15 %. Le rituximab doit être considéré comme le traitement standard chez tous les patients.65-68
Une étude prospective multicentrique a montré que le régime DA-EPOCH-R adapté au risque atteignait un taux de survie sans événement à 4 ans d’environ 85 % et était efficace pour les adultes, quels que soient l’âge et le statut VIH.4, 5 Cette approche a testé le hypothèse selon laquelle une exposition prolongée au médicament avec des perfusions de chimiothérapie éviterait les effets toxiques associés à des concentrations maximales élevées de médicament tout en maintenant l’efficacité. Les patients à faible risque ont été traités efficacement avec trois cycles sans prophylaxie du SNC.
Les patients à haut risque ont reçu six cycles de traitement avec thérapie intrathécale comme prophylaxie du SNC ou thérapie active. Une stadification appropriée nécessite une évaluation minutieuse du LCR par cytométrie en flux multiparamétrique avant le traitement par DA-EPOCH-R, car les patients atteints d’une maladie active du SNC sont traités avec un programme de traitement intrathécal plus intensif.5
Les patients présentant des lésions parenchymateuses cérébrales ne sont pas des candidats appropriés pour DA-EPOCH-R. Dans un essai randomisé comparant DA-EPOCH-R à CODOX-M et IVAC plus rituximab chez des patients adultes à haut risque sans atteinte du SNC, le recrutement a été récemment terminé et des résultats préliminaires ont été rapportés.69 Aucune différence significative en termes de survie n’a été observée. observé entre les deux groupes, mais CODOX-M avec IVAC et rituximab était associé à des effets toxiques excessifs et à une hospitalisation prolongée. La toxicité relativement faible et la grande efficacité du DA-EPOCH-R en font le choix préféré de la plupart des adultes sans atteinte du SNC. L’approche thérapeutique appropriée pour les adultes atteints d’une maladie du SNC reste indéfinie et devrait faire l’objet d’essais cliniques futurs.
| Populations de patients spécifiques |
Le traitement dans les zones à ressources limitées repose souvent sur une chimiothérapie moins intensive, mais les résultats sont meilleurs avec des schémas thérapeutiques plus intensifs.70 Le manque de ressources en soins de soutien rend difficile la fourniture d’une chimiothérapie intensive à haute dose.17
Les schémas thérapeutiques combinés à faible dose constituent le pilier du traitement pour les patients à risque élevé et faible, le rituximab étant souvent omis en raison de son coût. Les patients atteints d’un lymphome de Burkitt associé au VIH présentaient auparavant un taux élevé et inacceptable d’événements indésirables lorsqu’ils étaient traités avec des schémas thérapeutiques standard, mais DA-EPOCH-R et CODOX-M se sont tous deux révélés sûrs et efficaces chez les patients infectés par le VIH. 5,65
| Prise en charge des maladies récurrentes et nouveaux objectifs |
Les enfants et les adultes atteints d’une maladie récidivante ou réfractaire ont un pronostic sombre, avec des approches standard de chimiothérapie de sauvetage, suivies d’une consolidation par greffe de cellules souches autologues ou allogéniques, entraînant un taux de survie inférieur à 20 %.71,72 Pour vaincre la résistance à la chimiothérapie , des inhibiteurs ciblés de la voie et l’immunothérapie sont testés, et les patients atteints d’une maladie récidivante ou réfractaire devraient avoir la préférence dans les essais cliniques.
La signalisation pathogène du BCR est une caractéristique universelle des lymphomes agressifs à cellules B, avec différents modes de signalisation du BCR selon les sous-types de lymphome.
Le lymphome de Burkitt est caractérisé par une signalisation BCR constitutive et indépendante de l’antigène via la voie PI3K pour activer AKT et mTOR. Cette voie oncogène peut être ciblée par l’utilisation d’inhibiteurs des kinases BCR proximales LYN et SYK, ainsi que des inhibiteurs de PI3Kδ, AKT et du complexe mTOR 1 (mTORC1).2,73 De plus, l’inhibition de l’enzyme métabolique sérine hydroxyméthyltransférase 2 perturbe La signalisation BCR via la dégradation autophagique du TCF3 constitue une cible thérapeutique rationnelle.74
De nouvelles approches immunothérapeutiques telles que la thérapie par cellules T avec récepteur d’antigène chimérique (CAR-T) surmontent également la résistance à la chimiothérapie et ont démontré une efficacité préliminaire chez les enfants atteints d’un lymphome de Burkitt en rechute. Dans une série de cinq patients, tous ont présenté au moins une réponse transitoire au traitement CAR-T, dont 3 avec une réponse complète.75
D’autres cibles thérapeutiques rationnelles comprennent les inhibiteurs et les dégradateurs de BCL6, qui peuvent être plus efficaces dans les cas de mutations FBXO11. 44 Enfin, la progression du cycle cellulaire dépendante de la cycline D3 dans le lymphome de Burkitt pourrait être bloquée par l’utilisation d’inhibiteurs de CDK6 tels que le palbociclib.2 Aucun de ces agents n’est actuellement approuvé pour une utilisation chez les patients atteints d’un lymphome de Burkitt, et de nouveaux essais cliniques seront nécessaires pour déterminer leur efficacité clinique.
| Conclusions |
Les résultats cliniques du lymphome de Burkitt sont excellents chez les enfants et les adolescents, mais des améliorations sont nécessaires pour les adultes présentant une atteinte du SNC.
Des soins de soutien intensifs sont nécessaires dès la première reconnaissance d’un éventuel lymphome de Burkitt afin de prévenir une mort prématurée due à une toxicité et à une atteinte des organes. Des sous-types moléculaires ont été identifiés et peuvent avoir des susceptibilités thérapeutiques uniques.
Une meilleure compréhension des bases biologiques de la résistance aux traitements est nécessaire pour aller au-delà de la chimiothérapie avec de nouveaux inhibiteurs de voies et l’immunothérapie.
Commentaire
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Tableau 1. Caractéristiques épidémiologiques et cliniques des variantes du lymphome de Burkitt.*
| Caractéristique _ | Variante endémique | Variante sporadique | Variante associée à l’immunodéficience |
| Incidence | 3 à 6 cas pour 1 000 enfants ; 30 à 50 % de tous les cancers infantiles et environ 90 % des lymphomes dans les zones à haut risque | 30 à 50 % des lymphomes de l’enfant ; 1 à 2 % des lymphomes chez l’adulte | 40 % des lymphomes sont associés au VIH ; le traitement antirétroviral n’a pas réduit ce risque |
| Distribution géographique | Afrique équatoriale et Papouasie-Nouvelle-Guinée ; L’incidence était corrélée aux régions où le paludisme à Plasmodium falciparum est holoendémique. | monde | monde |
| Âge | Médiane : 6 à 9 ans | Elle touche principalement les enfants et les adolescents ; les pics d’incidence surviennent à 10, 40 et 75 ans | Médiane : 40 à 45 ans |
| Relation homme:femme | 2:1 | 3:1 | 1:1 |
| sites anatomiques | Auparavant, mandibule et orbite ; actuellement abdomen, thyroïde, ovaires, reins, glandes surrénales, seins ; épargne souvent les poumons et la rate | Grosses masses abdominales communes ; région iléo-cæcale, site le plus courant ; Il peut également être présent au niveau de la tête et du cou, affectant les sinus paranasaux ou l’oropharynx ; ovaires, reins, seins | Plus d’implication des ganglions lymphatiques que les autres variantes ; Les sites d’atteinte extraganglionnaire les plus courants sont le tractus gastro-intestinal et la moelle osseuse. |
| Implication du SNC | <10 % des cas ; paralysie du nerf crânien ou paralysie des jambes | 10 à 20 % des cas, majoritairement leptoméningés | 20 à 30% des cas |
| Atteinte de la moelle osseuse | Occasionnel; peu fréquent leucémie | 30 à 35% des cas | Fréquent |
| Associé à l’EBV | 95 à 100 % des cas | 20 à 30 % des cas ; incidence plus élevée chez les personnes âgées | 25 à 40 % des cas |
*L’Organisation mondiale de la santé reconnaît actuellement trois variantes du lymphome de Burkitt pour des raisons épidémiologiques. Les variants présentent des caractéristiques morphologiques et immunophénotypiques identiques, avec des différences dans les caractéristiques cliniques. L’approche thérapeutique est similaire dans toutes les variantes et le choix du traitement est basé sur l’âge du patient, la stratification du risque et la disponibilité des ressources de soins de soutien. CNS : désigne le système nerveux central, EBV : virus Epstein-Barr et VIH : virus de l’immunodéficience humaine.
Tableau 2. Système international de classification du lymphome non hodgkinien pédiatrique*
| Stade | Extension de la maladie |
| Yo | Tumeur unique qui n’affecte ni le médiastin ni l’abdomen ; extraganglionnaire (os ou peau) ou nodal |
| II | Tumeur unique avec atteinte ganglionnaire régionale ≥2 zones ganglionnaires du même côté du diaphragme. Tumeur gastro-intestinale primitive entièrement résécable avec ou sans ganglions régionaux |
| III |
≥2 tumeurs extraganglionnaires au-dessus ou au-dessous du diaphragme ≥2 tumeurs ganglionnaires au-dessus ou au-dessous du diaphragme Toute tumeur intrathoracique Maladie intra-abdominale ou rétropéritonéale (c.-à-d. Foie, rate, rein, ovaire), à l’exclusion d’une tumeur gastro-intestinale primitive entièrement résécable avec ou sans ganglions régionaux Toute tumeur paraspinale ou épidurale Une lésion osseuse unique avec atteinte concomitante des ganglions lymphatiques extraganglionnaires ou non régionaux |
| IV | Atteinte du SNC, de la moelle osseuse ou des deux |
| *Adapté de Rosolen et al.49 | |
Tableau 3. Stratification du risque chez les enfants et les adolescents.*
| Groupe à risque | Statut de résection | Stade de la maladie et LDH sérique initiale |
| Stratification des risques BFM | ||
| R1 | Résection complète | |
| R2 stade I ou II | Résection incomplète ou inexistante | Maladie de stade I ou II |
| R2 stade III | Résection incomplète ou inexistante | Maladie de stade III et LDH <2 × LSN |
| R3 | Résection incomplète ou inexistante | Maladie de stade III et LDH ≥2 × LSN mais <4 × LSN ou maladie de stade IV et LDH <4 × LSN ; sans implication du SNC |
| R4 | Résection incomplète ou inexistante | Maladie de stade III et LDH ≥4 × LSN ou maladie de stade IV et LDH ≥4 × LSN ; sans implication du SNC |
| R4 SNC | Résection incomplète ou inexistante | Maladie de stade IV et atteinte du SNC |
| Stratification du risque FAB | ||
| À | Résection complète | Maladie de stade I ou II |
| B faible risque | Résection incomplète ou inexistante | Maladie de stade I, II ou III et LDH <2 × LSN |
| B risque élevé | Résection incomplète ou inexistante | Maladie de stade III ou IV et LDH ≥2 × LSN |
| c | Résection incomplète ou inexistante | Maladie leucémique avec > 25 % de blastes, atteinte du SNC ou les deux |
| * BFM : Berlin-Francfort-Münster, FAB : franco-américain-britannique, LDH : lactate déshydrogénase et LSN : limite supérieure de la plage normale | ||
Tableau 4. Stratification du risque chez l’adulte selon l’Indice pronostique international du lymphome de Burkitt*
| Facteur de risque |
| Atteinte du SNC LDH >3 × score de performance ECOG ULN ≥2 Âge ≥40 ans |
| Catégorie de risque |
| Risque faible : aucun facteur de risque Risque intermédiaire : 1 facteur de risque Risque élevé : ≥2 facteurs de risque |
| *Les données proviennent d’Olszewski et al.51 ECOG désigne Eastern Cooperative Oncology Group ; Les scores sont évalués sur une échelle de 6 points, les scores les plus élevés indiquant un plus grand handicap |
