Zusammenfassung
Impfstoffe spielen eine entscheidende Rolle im Kampf gegen die COVID-19-Pandemie. Die künftige Bekämpfung der Pandemie erfordert verbesserte Impfstoffe mit hoher Wirksamkeit gegen neu auftretende SARS-CoV-2-Varianten und der Fähigkeit, die Virusübertragung zu reduzieren. Hier vergleichen wir die Immunantworten und die präklinische Wirksamkeit des BNT162b2-mRNA-Impfstoffs, des Adenovirus-Vektor-Spike-Impfstoffs Ad2-pico und des Lebendimpfstoffkandidaten sCPD9 bei syrischen Hamstern unter Verwendung sowohl homogener als auch heterologer Impfschemata. Die vergleichende Wirksamkeit des Impfstoffs wurde anhand der Virustitermessungen für die Einzelzell-RNA-Sequenzierung bewertet.
Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Impfung mit sCPD9 die stärkste Immunität hervorrief, einschließlich schneller Virusclearance, verringerter Gewebeschädigung, schneller Differenzierung von Präplasmablasten, starken systemischen und mukosalen humoralen Reaktionen und schneller Erholung von Gedächtnis-T-Zellen aus Lungengewebe nach der Belastung. mit heterologem SARS-CoV-2. Insgesamt zeigen unsere Ergebnisse, dass abgeschwächte Lebendimpfstoffe Vorteile gegenüber derzeit verfügbaren COVID-19-Impfstoffen bieten.
Diskussion
Aktuelle COVID-19-Impfstoffe sind sehr wirksam bei der Vorbeugung schwerer Erkrankungen; Eine Infektion mit neu auftretenden Varianten wird jedoch nicht verhindert und die Viruslast kann bei geimpften Personen hoch sein. Um die Virusübertragung zu kontrollieren und symptomatische Infektionen zu begrenzen, wird davon ausgegangen, dass die Schleimhautimmunität an der Eintrittsstelle des Virus von größter Bedeutung ist .
Hier präsentieren wir einen plattformübergreifenden Impfstoffvergleich, der abgeschwächte Lebendimpfstoffe ( LAV) umfasst, die unserer Meinung nach einen überlegenen Schutz gegen SARS-CoV-2-Infektionen hervorrufen , insbesondere an den Eintrittsstellen des Schleimhautvirus. Dies steht im Einklang mit früheren präklinischen COVID-19-Impfstoffstudien, bei denen die intranasale Verabreichung von LAV, proteinbasierten oder virusübertragenden Spike-Impfstoffen und eine effiziente Induktion der Schleimhautimmunität zum Einsatz kamen. Unsere Beobachtungen zur Verstärkung der Immunität durch heterologe Boost-Priming-Impfungen stimmen mit neueren Studien überein, in denen systemisches Priming gefolgt von einem intranasalen Boost mit Adenovirus- oder mRNA-Vektor-Impfstoffen kombiniert wird.
Wichtig ist, dass das Anti-SARS-CoV-2-IgA, das das Virus in der Nasenschleimhaut geimpfter Tiere neutralisiert, bei mit sCPD9 geimpften Tieren viel höher ist. Es ist bekannt, dass Schleimhaut-IgA mehrere Funktionen ausübt, wie z. B. die Blockierung des Viruseintritts, die Verhinderung der intrazellulären Fusion von Viren und endosomalen Membranen sowie die Hemmung der Virusfreisetzung aus Wirtszellen. Der allgemeine Schutz vor Virusreplikation, Gewebeschäden und Lungenentzündung war bei mit sCPD9 geimpften Tieren deutlich besser . Gleichzeitig war die Antigenerkennung bei Tieren, die sCPD9 erhalten hatten, erheblich umfassender, und diese Vorteile sind wahrscheinlich das Ergebnis wichtiger Unterscheidungsmerkmale von attenuierten Lebendimpfstoffen ( LAV). Dazu gehören die Verabreichung über den natürlichen Infektionsweg , die Präsentation des vollständigen Antigenrepertoires des Virus und die Replikation, die den Zielerreger nachahmt. Darüber hinaus kann die aktive Replikation abgeschwächter Lebendimpfstoffe ( LAV) im Vergleich zu nicht replizierenden Impfstoffen zu einer längeren und erhöhten Präsentation viraler Antigene führen, ein Faktor, der zu der hier beobachteten verbesserten Wirksamkeit beitragen könnte. In einem kleinen Experiment konnte die LAV-Impfung die Übertragung von SARS-CoV-2 unterbinden, während die mRNA-Impfung nur geringe Auswirkungen auf die Übertragung hatte.
Die scRNA-seq-Analyse von Blut-, Lungen- und Nasenschleimhautproben von geimpften und SARS-CoV-2-infizierten Hamstern ergab, dass die Effekte bei allen wichtigen Parametern bei der sCPD9-Impfung in einer Priming-Umgebung stärker waren. In ähnlicher Weise war in einer Prime-Boost-Umgebung die sCPD9-Doppelimpfung der mRNA-sCPD9-Impfung überlegen, gefolgt von der mRNA-Doppelimpfung und der Adenovirus-Doppelimpfung. Mit sCPD9 geimpfte Tiere hatten eine deutlich verringerte Induktion entzündungsfördernder Genexpressionsprogramme, ein Hauptmerkmal der COVID-19-Pathogenese.
Während unsere Daten Überlegenheit zeigen und daher eine weitere Entwicklung und Verfeinerung von LAVs versprechen, gibt es einen Vorbehalt bei der Extrapolation der Ergebnisse aus präklinischen Tierversuchen auf die Situation beim Menschen . Es ist klar, dass klinische Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit abgeschwächter Lebendimpfstoffe erforderlich sind, um das Potenzial dieser Impfstoffe zur Bekämpfung der immer noch andauernden Pandemie realistisch einzuschätzen.
Ein Problem bei LAVs ist ihre potenzielle Anfälligkeit für eine bereits etablierte Immunität, was die Replikation des Impfvirus einschränken und möglicherweise ihre Verwendung als Auffrischimpfung nach einer Erstimmunisierung durch Impfung oder natürliche Infektion einschränken würde. Wir zeigen hier, dass sCPD9 die Immunantwort wirksam stimuliert und den Schutz erheblich verbessert, wenn es drei Wochen nach der ersten Impfung angewendet wird .
Wichtig ist, dass sCPD9 humorale Immunantworten verstärkt, insbesondere gegen bekannte Immun-Escape-Varianten wie Beta und Omicron BA.1, und gleichzeitig das virologische Ergebnis einer heterologen Challenge-Infektion verbessert, wenn es drei Wochen nach der ersten Impfung als Auffrischimpfung verabreicht wird. Dies weist auf ein großes Potenzial für den Einsatz von LAV in Populationen hin, die einen hohen Grad an anfänglicher Immunität aufweisen, die durch eine Impfung oder eine frühere Infektion hervorgerufen wurde.
