Résumé
Les vaccins jouent un rôle essentiel dans la lutte contre la pandémie de COVID-19. Le contrôle futur de la pandémie nécessite des vaccins améliorés, très efficaces contre les variantes émergentes du SRAS-CoV-2 et capables de réduire la transmission du virus. Nous comparons ici les réponses immunitaires et l’efficacité préclinique du vaccin à ARNm BNT162b2, du vaccin à pointes à vecteur adénovirus Ad2-pico et du candidat vaccin à virus vivant atténué sCPD9 chez les hamsters syriens , en utilisant à la fois des schémas de vaccination homogènes et hétérologues. L’efficacité comparative du vaccin a été évaluée à l’aide de lectures de titres de virus pour le séquençage de l’ARN unicellulaire.
Nos résultats montrent que la vaccination avec sCPD9 a suscité l’immunité la plus robuste, notamment une clairance virale rapide, une réduction des lésions tissulaires, une différenciation rapide des préplasmablastes, de fortes réponses humorales systémiques et muqueuses et une récupération rapide des cellules T mémoire du tissu pulmonaire après provocation. avec le SRAS-CoV-2 hétérologue. Dans l’ensemble, nos résultats démontrent que les vaccins vivants atténués offrent des avantages par rapport aux vaccins COVID-19 actuellement disponibles.
Discussion
Les vaccins actuels contre la COVID-19 sont très efficaces pour prévenir les maladies graves ; cependant, l’infection par des variants émergents n’est pas évitée et la charge virale peut être élevée chez les individus vaccinés. Pour contrôler la transmission du virus et limiter l’infection symptomatique, l’immunité muqueuse au site d’entrée du virus est considérée comme d’une importance capitale .
Nous présentons ici une comparaison de vaccins multiplateformes qui inclut des vaccins vivants atténués ( LAV), qui, selon nous, procurent une protection supérieure contre l’infection par le SRAS-CoV-2, en particulier au niveau des sites d’entrée du virus des muqueuses. Ceci est cohérent avec les précédentes études précliniques sur le vaccin contre la COVID-19 qui utilisaient l’administration intranasale de vaccins à pointes LAV, à base de protéines ou à vecteur viral, et l’induction efficace de l’immunité muqueuse. Nos observations sur le renforcement de l’immunité induite par la vaccination hétérologue de rappel sont conformes aux études récentes combinant un amorçage systémique suivi d’un rappel intranasal avec des vaccins à adénovirus ou à vecteur d’ARNm.
Il est important de noter que les IgA anti-SARS-CoV-2 qui neutralisent le virus dans la muqueuse nasale des animaux vaccinés sont beaucoup plus élevées chez les animaux vaccinés avec sCPD9. Il est bien connu que les IgA muqueuses exercent plusieurs fonctions, telles que le blocage de l’entrée du virus, la prévention de la fusion intracellulaire du virus et des membranes endosomales, ainsi que l’inhibition de la libération du virus par les cellules hôtes. La protection globale contre la réplication du virus, les lésions tissulaires et l’inflammation pulmonaire était significativement meilleure chez les animaux vaccinés par sCPD9. Dans le même temps, la reconnaissance des antigènes était considérablement plus large chez les animaux ayant reçu le sCPD9, et ces avantages sont probablement le résultat des caractéristiques distinctives importantes des vaccins vivants atténués ( LAV). Ceux-ci incluent l’administration par la voie naturelle d’infection , la présentation du répertoire antigénique complet du virus et la réplication qui imite l’agent pathogène cible. De plus, la réplication active des vaccins vivants atténués ( LAV) peut provoquer une présentation prolongée et accrue des antigènes viraux par rapport aux vaccins non réplicatifs, un facteur qui pourrait contribuer à l’efficacité améliorée observée ici. Dans une expérience à petite échelle, la vaccination LAV a pu abroger la transmission du SRAS-CoV-2, tandis que la vaccination à ARNm n’a eu que des effets mineurs sur la transmission.
L’analyse scRNA-seq d’échantillons de sang, de poumons et de muqueuse nasale provenant de hamsters vaccinés et infectés par le SRAS-CoV-2 a révélé que, dans tous les paramètres importants, les effets étaient plus forts pour la vaccination sCPD9 dans un environnement d’amorçage. De même, dans un contexte de prime-boost, la double vaccination sCPD9 était supérieure à la vaccination ARNm-sCPD9, suivie de la double vaccination ARNm et de la double vaccination adénovirus. Les animaux vaccinés avec sCPD9 présentaient une induction considérablement réduite de programmes d’expression génique pro-inflammatoires, une caractéristique majeure de la pathogenèse du COVID-19.
Bien que nos données montrent une supériorité et promettent donc un développement et un perfectionnement ultérieurs des LAV, il existe une mise en garde quant à l’extrapolation des résultats des essais précliniques sur les animaux à la situation humaine . De toute évidence, des études cliniques sur l’innocuité et l’efficacité des vaccins vivants atténués sont nécessaires pour évaluer de manière réaliste le potentiel de ces vaccins dans la lutte contre la pandémie toujours en cours.
Un problème avec les LAV est leur sensibilité potentielle à une immunité précédemment établie, ce qui limiterait la réplication du virus vaccinal et limiterait potentiellement leur utilisation comme rappel après une immunisation initiale par vaccination ou infection naturelle. Nous montrons ici que le sCPD9 stimule efficacement les réponses immunitaires et améliore considérablement la protection lorsqu’il est appliqué trois semaines après la vaccination initiale .
Il est important de noter que le sCPD9 améliore les réponses immunitaires humorales, en particulier contre les variantes connues d’échappement immunitaire telles que Beta et Omicron BA.1, tout en améliorant les résultats virologiques d’une infection par provocation hétérologue lorsqu’il est administré en rappel trois semaines après la vaccination initiale. Cela indique un large champ d’application du LAV dans les populations présentant un degré élevé d’immunité initiale induite par la vaccination ou une infection antérieure.
