Riepilogo
I vaccini svolgono un ruolo fondamentale nella lotta contro la pandemia di COVID-19. Il futuro controllo della pandemia richiede vaccini migliorati con elevata efficacia contro le varianti emergenti di SARS-CoV-2 e la capacità di ridurre la trasmissione del virus. Qui confrontiamo le risposte immunitarie e l’efficacia preclinica del vaccino mRNA BNT162b2, del vaccino adenovirus vettoriale Ad2-pico e del candidato vaccino con virus vivo attenuato sCPD9 nei criceti siriani , utilizzando regimi vaccinali sia omogenei che eterologhi. L’efficacia comparativa del vaccino è stata valutata utilizzando le letture dei titoli virali per il sequenziamento dell’RNA di singole cellule.
I nostri risultati mostrano che la vaccinazione con sCPD9 ha suscitato l’immunità più robusta, inclusa una rapida eliminazione virale, una riduzione del danno tissutale, una rapida differenziazione dei preplasmablasti, forti risposte umorali sistemiche e delle mucose e un rapido recupero delle cellule T della memoria dal tessuto polmonare dopo la stimolazione. con SARS-CoV-2 eterologo. Nel complesso, i nostri risultati dimostrano che i vaccini vivi attenuati offrono vantaggi rispetto ai vaccini COVID-19 attualmente disponibili.
Discussione
Gli attuali vaccini contro il COVID-19 sono molto efficaci nel prevenire malattie gravi; tuttavia, l’infezione con varianti emergenti non viene prevenuta e la carica virale può essere elevata negli individui vaccinati. Per controllare la trasmissione del virus e limitare l’infezione sintomatica, si ritiene che l’immunità della mucosa nel sito di ingresso del virus sia di fondamentale importanza .
Qui presentiamo un confronto tra vaccini multipiattaforma che include vaccini vivi attenuati ( LAV), che abbiamo scoperto suscitare una protezione superiore contro l’infezione da SARS-CoV-2, soprattutto nei siti di ingresso del virus nella mucosa. Ciò è coerente con i precedenti studi preclinici sul vaccino COVID-19 che utilizzavano la somministrazione intranasale di LAV, vaccini spike a base di proteine o vettori di virus e un’efficiente induzione dell’immunità della mucosa. Le nostre osservazioni sul potenziamento dell’immunità indotto dalla vaccinazione eterologa con boost-priming sono in linea con studi recenti che combinano il priming sistemico seguito da un boost intranasale con vaccini adenovirus o vettori mRNA.
È importante sottolineare che le IgA anti-SARS-CoV-2 che neutralizzano il virus nella mucosa nasale degli animali vaccinati sono molto più elevate negli animali vaccinati con sCPD9. È noto che le IgA della mucosa esercitano diverse funzioni, come bloccare l’ingresso del virus, prevenire la fusione intracellulare del virus e delle membrane endosomali, nonché inibire il rilascio del virus dalle cellule ospiti. La protezione complessiva contro la replicazione del virus, il danno tissutale e l’infiammazione polmonare era significativamente migliore negli animali vaccinati con sCPD9. Allo stesso tempo, il riconoscimento dell’antigene era considerevolmente più ampio negli animali che avevano ricevuto sCPD9, e questi benefici sono probabilmente il risultato di importanti caratteristiche distintive dei vaccini vivi attenuati ( LAV). Questi includono la somministrazione attraverso la via naturale dell’infezione , la presentazione dell’intero repertorio antigenico del virus e la replicazione che imita l’agente patogeno bersaglio. Inoltre, la replicazione attiva dei vaccini vivi attenuati ( LAV) può causare una presentazione prolungata e aumentata degli antigeni virali rispetto ai vaccini non replicanti, un fattore che potrebbe contribuire alla migliore efficacia osservata in questo caso. In un esperimento su piccola scala, la vaccinazione LAV è stata in grado di annullare la trasmissione del SARS-CoV-2, mentre la vaccinazione con mRNA ha avuto solo effetti minori sulla trasmissione.
L’analisi scRNA-seq di campioni di sangue, polmone e mucosa nasale di criceti vaccinati e infetti da SARS-CoV-2 ha rivelato che, in tutti i parametri importanti, gli effetti erano più forti per la vaccinazione sCPD9 in un ambiente di priming. Allo stesso modo, in un contesto prime-boost, la doppia vaccinazione contro sCPD9 è risultata superiore alla vaccinazione mRNA-sCPD9, seguita dalla doppia vaccinazione con mRNA e dalla doppia vaccinazione con adenovirus. Gli animali vaccinati con sCPD9 avevano sostanzialmente ridotto l’induzione di programmi di espressione genica proinfiammatoria, una delle principali caratteristiche della patogenesi di COVID-19.
Sebbene i nostri dati mostrino superiorità e quindi promettano un ulteriore sviluppo e perfezionamento dei LAV, vi è un avvertimento nell’estrapolare i risultati degli studi preclinici sugli animali alla situazione umana . Chiaramente, gli studi clinici sulla sicurezza e l’efficacia dei vaccini vivi attenuati hanno il compito di valutare realisticamente il potenziale di questi vaccini nel combattere la pandemia ancora in corso.
Un problema con i LAV è la loro potenziale suscettibilità all’immunità precedentemente stabilita, che limiterebbe la replicazione del virus vaccinale e ne limiterebbe potenzialmente l’uso come richiamo dopo l’immunizzazione iniziale mediante vaccinazione o infezione naturale. Mostriamo qui che sCPD9 stimola efficacemente le risposte immunitarie e migliora notevolmente la protezione quando applicato tre settimane dopo la vaccinazione iniziale .
È importante sottolineare che sCPD9 migliora le risposte immunitarie umorali, in particolare contro varianti note di fuga immunitaria come Beta e Omicron BA.1, migliorando al contempo l’esito virologico di un’infezione da provocazione eterologa quando somministrata come richiamo tre settimane dopo la vaccinazione iniziale. Ciò indica un ampio campo d’azione per l’uso della LAV nelle popolazioni che presentano un elevato grado di immunità iniziale indotta dalla vaccinazione o da una precedente infezione.
