Zusammenfassung Eine Untergruppe von COVID-19-Patienten entwickelt ein hyperinflammatorisches Syndrom , das Ähnlichkeiten mit anderen hyperinflammatorischen Erkrankungen aufweist. Es wurden jedoch keine spezifischen klinischen Kriterien zur Definition des COVID-19-assoziierten hyperinflammatorischen Syndroms (hISc) festgelegt. Unser Ziel war es, diagnostische Kriterien für cHIS in einer Kohorte hospitalisierter Patienten mit COVID-19 zu entwickeln und zu validieren. Methoden Wir suchten nach klinischen Forschungsartikeln, die zwischen dem 1. Januar 1990 und dem 20. August 2020 zu Merkmalen und Diagnosekriterien für sekundäre hämophagozytische Lymphohistiozytose, Makrophagenaktivierungssyndrom, Makrophagenaktivierungsähnliches Sepsissyndrom, Zytokinfreisetzungssyndrom und COVID-19 veröffentlicht wurden. Wir haben veröffentlichte klinische Daten zu COVID-19 mit klinischen Merkmalen anderer hyperinflammatorischer oder Zytokinsturm-Syndrome verglichen. Basierend auf einem Rahmen konservierter klinischer Merkmale haben wir eine additive Skala mit sechs Kriterien für cHIS entwickelt: Fieber, Makrophagenaktivierung (Hyperferritinämie), hämatologische Dysfunktion (Verhältnis von Neutrophilen zu Lymphozyten), Leberschädigung (Laktatdehydrogenase oder Asparataminotransferase). , Koagulopathie (D-Dimer) und Zytokinämie (C-reaktives Protein, Interleukin-6 oder Triglyceride). Anschließend validierten wir den Zusammenhang der cHIS-Skala mit der Krankenhaussterblichkeit und der Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung bei konsekutiven Patienten im Intermountain Prospective Observational COVID-19 (IPOC)-Register, die mit PCR-bestätigtem COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden. Wir haben ein Multi-State-Modell verwendet, um die zeitlichen Auswirkungen von cHIS abzuschätzen. Ergebnisse In die Analysen haben wir 299 Patienten einbezogen, die zwischen dem 13. März und dem 5. Mai 2020 mit COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden. Die unbereinigte Unterscheidung des maximalen täglichen cHIS-Scores betrug 0,81 (95 %-KI 0,74–0,88) für die Krankenhausmortalität und 0,92 (0,88–0,96) für die mechanische Beatmung; Diese Ergebnisse blieben in der multivariablen Analyse signifikant (Odds Ratio 1,6 [95 %-KI 1,2–2,1], p = 0,0020, für Mortalität und 4,3 [3,0–6,0], p < 0,0001, für mechanische Beatmung ). 161 (54 %) der 299 Patienten erfüllten während ihrer Krankenhauseinweisung zwei oder mehr cHIS-Kriterien; Diese Patienten hatten ein höheres Mortalitätsrisiko als Patienten mit einem Score von weniger als 2 (24 [15 %] von 138 gegenüber einem [1 %] von 161) und bei mechanischer Beatmung (73 [45 %] gegenüber drei [2 %]). ). Im Multi-State-Modell, bei dem der tägliche cHIS-Score als zeitabhängige Variable verwendet wurde, betrug das Risikoverhältnis von cHIS für eine Verschlechterung von niedrigem zu mäßigem Sauerstoffbedarf 1,4 (95 %-KI 1,2–1,6), von mäßig auf mäßig High-Flow-Sauerstoff 2,2 (1,1–4,4) und mechanische Beatmung 4,0 (1,9–8,2). Deutung Wir haben Kriterien für Hyperinflammation bei COVID-19 vorgeschlagen und validiert. Dieser hyperinflammatorische Zustand, cHIS, ist häufig mit dem Fortschreiten zur mechanischen Beatmung und dem Tod verbunden . Eine externe Validierung ist erforderlich. Die cHIS-Skala könnte bei der Definition von Zielpopulationen für immunmodulatorische Studien und Therapien hilfreich sein. |
Einführung
COVID-19 ist eine systemische Erkrankung mit einem breiten Spektrum klinischer Manifestationen, die durch eine Infektion mit dem neuartigen Coronavirus 2, dem schweren akuten respiratorischen Syndrom, Betacoronavirus (SARS-CoV-2), verursacht wird.
Neben anderen zellulären Zielen infiziert SARS-CoV-2 Makrophagen und Monozyten direkt über den Angiotensin-Converting-Enzym-2-Rezeptor (ACE2), was zu einer intrazellulären Infektion und Makrophagenaktivierung führt. Bei einigen Patienten führt dieser Prozess zu einem hyperinflammatorischen Syndrom, das mit einem akuten Atemnotsyndrom und einer Schädigung der Zielorgane einhergeht.
Obwohl nicht vollständig charakterisiert, weist das bei COVID-19 beobachtete hyperinflammatorische Syndrom Ähnlichkeiten mit anderen hyperinflammatorischen Erkrankungen wie der sekundären hämophagozytischen Lymphohistiozytose, dem Makrophagenaktivierungssyndrom, dem Makrophagenaktivierungs-ähnlichen Sepsis-Syndrom und dem Zytokinfreisetzungssyndrom auf. .
Diese Erkrankungen, die manchmal als Zytokinsturmsyndrome bezeichnet werden, haben überlappende klinische Manifestationen und einen gemeinsamen Weg der Makrophagenaktivierung sowie einen sich selbst fortsetzenden Zyklus der Zytokinproduktion, es besteht jedoch kein Konsens über die Klassifizierungskriterien. und Diagnose.
Obwohl bei COVID-19 ein Zytokinsturmsyndrom vermutet wurde, deuten Daten darauf hin, dass die quantitativen Konzentrationen zirkulierender Zytokine bei COVID-19 viel niedriger sein könnten als bei anderen Erkrankungen, einschließlich des akuten Atemnotsyndroms, das nicht an COVID-19 erkrankt ist. .
Eine bessere Charakterisierung des Entzündungszustands von COVID-19 ist im Zusammenhang mit neuen Behandlungsmethoden dringend erforderlich. Immunmodulatorische Therapien, darunter Kortikosteroide, Zellsignalinhibitoren und Anti-Zytokin-Antikörper, wurden vorgeschlagen, um die Entzündungsreaktion abzuschwächen und Organversagen zu verhindern.
Klinische Studien zu diesen Therapien bei COVID-19 wurden im Allgemeinen nicht auf Hinweise auf eine Hyperinflammation angereichert, was die abweichenden Ergebnisse in den Studien im Vergleich zur retrospektiven Bewertung nach der Implementierung erklären könnte (NCT04315298 und NCT04317092).
Obwohl es diagnostische Kriterien für die hämophagozytische Lymphohistiozytose (sowohl sekundär als auch familiär), das Makrophagenaktivierungssyndrom und das Zytokinfreisetzungssyndrom gibt, wurden diese Kriterien nur in sehr spezifischen Populationen validiert. Da sowohl die Krankheitsmerkmale als auch die Patientenpopulation bei COVID-19 unterschiedlich sind, ist es problematisch, die diagnostischen Kriterien anderer hyperinflammatorischer Erkrankungen direkt auf COVID-19 anzuwenden.
Mangelnde Klarheit trägt zur Unsicherheit über die Definitionen der Zielgruppe klinischer Studien und klinischer Indikationen für die Immunmodulation bei. Um diese Lücke zu schließen, haben wir neue diagnostische Kriterien für das hyperinflammatorische Syndrom entwickelt, das bei einigen Patienten mit COVID-19 beobachtet wird, indem wir veröffentlichte klinische Daten für dieses Syndrom mit denen für sekundäre hämophagozytische Lymphohistiozytose, Makrophagenaktivierungssyndrom und Zytokinfreisetzungssyndrom verglichen. Anschließend validierten wir die Kriterien in einer Kohorte hospitalisierter Patienten mit COVID-19.
Vorgeschlagene Kriterien für ein hyperinflammatorisches Syndrom im Zusammenhang mit COVID-19
cHIS = COVID-19-assoziiertes hyperinflammatorisches Syndrom. CRP = C-reaktives Protein. |
Wir haben 299 Patienten identifiziert , die zwischen dem 13. März und dem 5. Mai 2020 mit COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden, was einem Krankenhausaufenthalt von 2.535 Tagen entspricht. Die Daten zu Fieber, hämatologischer Dysfunktion und Leberentzündung waren vollständig. 184 (62 %) Patienten hatten dokumentierte Ferritinkonzentrationen, 158 (53 %) hatten D-Dimer-Werte und 298 hatten Daten für mindestens einen Zytokinämiemarker (IL-6, Triglyceride oder CRP).
Das Durchschnittsalter betrug 56 Jahre (IQR 43–68); 132 (44 %) Patienten waren weiblich und hatten im Mittel 2 (1–4) Komorbiditäten.
Die Gesamtzahl der Krankenhaustage für den maximalen Sauerstoffbedarf betrug wie folgt: 1213 (48 %) von 2535 für 0–3 l/min, 228 (9 %) für 4–6 l/min, 48 (2 %) für mehr als 6 l/min, jedoch nicht mit High-Flow-Nasenkanüle oder nicht-invasiver Überdruckbeatmung, 157 (6 %) bei High-Flow-Nasenkanüle oder nicht-invasiver Überdruckbeatmung und 857 (34 %) bei mechanischer Beatmung.
Der mittlere tägliche cHIS-Score betrug 2 (IQR 1–3). 161 (54 %) Patienten erreichten irgendwann während ihres Aufenthalts einen täglichen cHIS-Wert von 2 oder mehr.
Diskussion
Obwohl sich Ärzte und Forscher im Allgemeinen darüber einig sind, dass eine schwere COVID-19-Erkrankung mit einer fehlregulierten Entzündung einhergeht (wobei der Schwerpunkt zu Beginn der Pandemie auf einem Zytokinsturm liegt), ist die Natur dieser Entzündung kaum bekannt. Bemerkenswert ist, dass die mittleren zirkulierenden Konzentrationen entzündlicher Zytokine, die bei COVID-19 gemeldet wurden, inzwischen um eine Größenordnung niedriger sind als bei anderen hyperinflammatorischen Syndromen, einschließlich des nicht-COVID-19-akuten Atemnotsyndroms.
In ähnlicher Weise wurden frühere Vermutungen, dass COVID-19 eine sekundäre hämophagozytische Lymphohistiozytose induziert, inzwischen ebenfalls revidiert, da eindeutig keine Zytopenien, keine Hepatosplenomegalie, keine Fibrinogenaufnahme oder ein deutlich erhöhter löslicher IL-2-Rezeptor-α (auch bekannt als sCD25) vorliegen. bei COVID-19.
Ein wachsendes Verständnis der Immunpathologie von COVID-19 legt jedoch nahe, dass die unkontrollierte Aktivierung von Makrophagen und Monozyten aufgrund einer dysfunktionalen Interferon-Reaktion auf eine SARS-CoV-2-Infektion eine Schlüsselrolle bei der anschließenden Entzündungsreaktion und organischen Schädigung spielt. Auch andere Mechanismen, darunter genetische Polymorphismen im Zusammenhang mit der Entzündungsreaktion, könnten eine Rolle spielen.
In Anerkennung der allgemeinen Ähnlichkeiten und immer noch unterschiedlichen Manifestationen der COVID-19-Hyperinflammation im Vergleich zu anderen hyperinflammatorischen Erkrankungen haben wir eine klinische Bewertungsskala für cHIS vorgeschlagen und validiert.
Die Stärke der vorgeschlagenen cHIS-Skala ergibt sich aus einem rationalen Rahmen zur Charakterisierung dieser Krankheit im Kontext zuvor beschriebener hyperinflammatorischer Erkrankungen, der Relevanz für die Berichterstattung über die prognostischen Auswirkungen einzelner Biomarker in Kohorten von Patienten mit COVID-19 und Assoziationen in einer multizentrischen Validierung. Kohorte (robuste bis multiple Sensitivitätsanalysen) zwischen einem erhöhten Score und klinischen Ergebnissen sowie der Tatsache, dass der Score auf klinisch verfügbaren Laborbiomarkern basiert.
Darüber hinaus deuten unsere Daten durch die Modellierung von cHIS als zeitabhängige Variable in einem Multi-State-Modell darauf hin, dass die Wahrscheinlichkeit einer zukünftigen klinischen Verschlechterung umso größer ist, je mehr cHIS-Merkmale ein Patient an einem bestimmten Tag aufweist.
Die wichtigste Implikation unserer Ergebnisse ist die Definition von Zielpopulationen für klinische Studien und die Identifizierung von Kandidaten für den klinischen Einsatz immunmodulatorischer Therapien.
Beim akuten Atemnotsyndrom ohne COVID-19 wurde eine Strategie zur Stratifizierung von Patienten auf der Grundlage hypoinflammatorischer versus hyperinflammatorischer Phänotypen vorgeschlagen, um immunmodulatorische Therapien gezielt auf Patienten auszurichten, die am wahrscheinlichsten davon profitieren.
Die Anwendung eines ähnlichen Ansatzes auf COVID-19 könnte klären, welche Untergruppen von Patienten von Kortikosteroiden, selektiven Zytokinantagonisten oder Makrophagen-zielenden Zellsignalmodifikatoren profitieren könnten und wann im Krankheitsverlauf ein größerer Nutzen wahrscheinlich ist. Neuere Arbeiten deuten beispielsweise auf eine unterschiedliche Wirksamkeit von Kortikosteroiden in Abhängigkeit vom Vorliegen einer Entzündung hin.
Es ist auch denkbar, dass die abweichenden Ergebnisse mit der IL-6-Hemmung in sorgfältig ausgewählten realen Beobachtungskohorten und aktuellen klinischen Studien (NCT04315298 und NCT04317092) tatsächlich mit der Studieneinschreibung immunologisch undifferenzierter Zielpopulationen zusammenhängen.
Wichtige nächste Schritte sind Heterogenitätsanalysen der Behandlungseffekte aus Studien mit undifferenzierten Patienten mit COVID-19 und größeren prospektiven Kohorten mit gezielter Probenahme zusätzlicher Entzündungsmarker. Wir empfehlen, dass bei klinischen Studien und Protokollen für immunmodulatorische Therapien auf das Vorhandensein tatsächlicher Entzündungsmarker geachtet wird.
Diese Studie muss im Kontext wichtiger Einschränkungen interpretiert werden . Obwohl die diagnostischen Kriterien a priori auf der Grundlage vorhandener Literatur und ohne Bezugnahme auf Patientendaten in der Multihospital-Kohorte ausgewählt wurden, in der die Kriterien unabhängig validiert wurden, könnten die relativ bescheidene Stichprobengröße und die beobachtete niedrige Mortalität die Generalisierbarkeit auf andere Populationen einschränken, in denen die Patientendemografie, Die klinischen Merkmale und die Behandlung können unterschiedlich sein.
Unsere Studie weist auch die charakteristischen Nachteile ihres retrospektiven Designs auf, darunter potenzielle Risiken für die Datengenauigkeit, fehlende Daten sowie Indikations- und zeitliche Verzerrungen. Wir haben versucht, diese Probleme mithilfe von Imputation und Multistate-Modellierung anzugehen, aber zur Bestätigung dieser Beobachtungen ist eine unabhängige, externe und vorzugsweise prospektive Validierung erforderlich.
Die cHIS-Skala scheint COVID-19-spezifische Entzündungsmuster widerzuspiegeln. Es wurde an verwandte hyperinflammatorische Syndrome angepasst und durch Verknüpfung mit Ergebnissen unabhängig validiert. Daher weisen die vorgeschlagenen cHIS-Kriterien Konstrukt-, Inhalts- und Gesichtsvalidität auf.
Diese Kriterien können prognostischen Wert und Nutzen bei der Identifizierung von Patienten für Forschungsstudien und klinische Anwendungen entzündungshemmender Therapien haben. Eine weitere Validierung in großen externen Kohorten, einschließlich Versuchspopulationen, ist dringend angezeigt.
Forschung im Kontext Wir haben veröffentlichte Beschreibungen und Richtlinien im Zusammenhang mit anderen hyperinflammatorischen oder Zytokinsturm-Syndromen ausgewertet und uns dabei insbesondere auf die Merkmale und diagnostischen Kriterien für sekundäre hämophagozytische Lymphohistiozytose, Makrophagenaktivierungssyndrom, Makrophagenaktivierungsähnliches Sepsis-Syndrom und Zytokinfreisetzungssyndrom konzentriert. Wir durchsuchten MEDLINE und Embase nach englischsprachigen klinischen Forschungsartikeln, die zwischen dem 1. Januar 1990 und dem 20. August 2020 veröffentlicht wurden, und verwendeten dabei Kombinationen der folgenden Suchbegriffe: „hyperinflammatorisches Syndrom“, „hämophagozytisch“ oder „lymphohistiozytose“. hämophagozytisch“, „Makrophagenaktivierung“, „Makrophagenaktivierungsähnlich“, „Zytokin“, „Zytokinfreisetzung“ und „Zytokinsturm“. Wir haben auch den Preprint-Server medRxiv und Referenzlisten von Artikeln durchsucht, die im gleichen Zeitraum veröffentlicht wurden. Wir haben unter Verwendung derselben Datenbanken eine ähnliche Literaturrecherche zu hyperinflammatorischen Zuständen im Zusammenhang mit COVID-19 für englischsprachige klinische Forschungsartikel durchgeführt, die zwischen dem 1. Januar 2019 und dem 20. August 2020 veröffentlicht wurden, und dabei auch dieselben Suchbegriffe verwendet. wie „SARS-CoV-2“ und „COVID-19“. Es wurden diagnostische Kriterien für die sekundäre hämophagozytische Lymphohistiozytose, das Makrophagenaktivierungssyndrom und das Zytokinfreisetzungssyndrom in bestimmten Populationen vorgeschlagen. Obwohl sich Konsensdefinitionen und Namenskonventionen ständig ändern, teilen sie einen konservierten physiologischen Weg der Makrophagenaktivierung und der unkontrollierten Zytokinproduktion.
Die Literatur legt nahe, dass COVID-19 zwar häufig auch durch ein hyperinflammatorisches Syndrom kompliziert wird, sich jedoch von anderen hyperinflammatorischen Syndromen unterscheidet, da die seltenen Konzentrationen von Zytopenie und Zytokinen viel niedriger sind als die beim Zytokinfreisetzungssyndrom beschriebenen. Aufgrund dieser Unterschiede lassen sich diagnostische Kriterien für andere hyperinflammatorische Erkrankungen nicht gut auf COVID-19 anwenden. COVID-19-spezifische Kriterien wurden bisher nicht beschrieben und wären wichtig, um die Patientenauswahl für klinische Studien und immunmodulatorische Therapien zu beeinflussen. Mehrwert dieser Studie In dieser Kohortenstudie beschreiben wir einen rationalen physiologischen Rahmen zur Charakterisierung des COVID-19-assoziierten hyperinflammatorischen Syndroms (cSIS) mithilfe von Biomarkern, die für COVID-19 relevant sind. Wir validieren diese klinischen Kriterien, indem wir zeigen, dass bei Patienten mit Merkmalen von cHIS ein erhöhtes Risiko besteht, dass sie sich einer mechanischen Beatmung unterziehen oder sterben . Implikationen aller verfügbaren Beweise Die vorgeschlagenen cHIS-Kriterien identifizieren Patienten mit einem hyperinflammatorischen Phänotyp und verdeutlichen die einzigartigen Merkmale von COVID-19 im Kontext des Spektrums anderer hyperinflammatorischer oder Zytokinsturm-Erkrankungen weiter. Diese Kriterien müssen in anderen COVID-19-Populationen validiert werden und können als rationaler Rahmen dienen, um unser Verständnis der COVID-19-Immunologie zu verbessern. Der cHIS-Score scheint einen prognostischen Nutzen zu haben und könnte bei der Patientenauswahl für klinische Studien und immunmodulatorische Therapien nützlich sein. |
