Contesto riepilogativo Un sottogruppo di pazienti affetti da COVID-19 sviluppa una sindrome iperinfiammatoria che presenta somiglianze con altri disturbi iperinfiammatori. Tuttavia, non sono stati stabiliti specificatamente criteri clinici per definire la sindrome iperinfiammatoria associata a COVID-19 (hISc). Il nostro obiettivo era sviluppare e convalidare criteri diagnostici per cHIS in una coorte di pazienti ospedalizzati con COVID-19. Metodi Abbiamo cercato articoli di ricerca clinica pubblicati tra il 1 gennaio 1990 e il 20 agosto 2020 su caratteristiche e criteri diagnostici per linfoistiocitosi emofagocitica secondaria, sindrome da attivazione dei macrofagi, sindrome sepsi simile all’attivazione dei macrofagi, sindrome da rilascio di citochine e COVID-19. Abbiamo confrontato i dati clinici pubblicati per COVID-19 con le caratteristiche cliniche di altre sindromi iperinfiammatorie o da tempesta di citochine. Sulla base di un quadro di caratteristiche cliniche conservate, abbiamo sviluppato una scala additiva di sei criteri per cHIS: febbre, attivazione dei macrofagi (iperferritinemia), disfunzione ematologica (rapporto neutrofili/linfociti), danno epatico (lattato deidrogenasi o aspartato aminotransferasi). , coagulopatia (D-dimero) e citochinemia (proteina C-reattiva, interleuchina-6 o trigliceridi). Abbiamo quindi convalidato l’associazione della scala cHIS con la mortalità ospedaliera e la necessità di ventilazione meccanica in pazienti consecutivi nel registro Intermountain Prospective Observational COVID-19 (IPOC) che erano stati ricoverati in ospedale con COVID-19 confermato dalla PCR. Abbiamo utilizzato un modello multistato per stimare le implicazioni temporali del cHIS. Risultati Abbiamo incluso nelle analisi 299 pazienti ricoverati in ospedale con COVID-19 tra il 13 marzo e il 5 maggio 2020. La discriminazione non aggiustata del punteggio cHIS massimo giornaliero era 0,81 (IC 95% 0,74–0,88) per la mortalità ospedaliera e 0,92 (0,88–0,96) per la ventilazione meccanica; questi risultati sono rimasti significativi nell’analisi multivariata (odds ratio 1 6 [95% CI 1 2–2 1], p = 0 0020, per la mortalità e 4 3 [3 0–6 0], p < 0 · 0001, per la ventilazione meccanica ). 161 pazienti su 299 (54%) soddisfacevano due o più criteri cHIS durante il ricovero ospedaliero; Questi pazienti avevano un rischio di mortalità più elevato rispetto ai pazienti con un punteggio inferiore a 2 (24 [15%] su 138 contro uno [1%] su 161) e rispetto ai pazienti con ventilazione meccanica (73 [45%] contro tre [2%] ). Nel modello multistato, utilizzando il punteggio cHIS giornaliero come variabile dipendente dal tempo, l’hazard ratio del cHIS per il peggioramento del fabbisogno di ossigeno da basso a moderato era 1,4 (IC al 95% 1,2–1,6), da moderato a moderato. ossigeno ad alto flusso 2·2 (1·1–4·4) e ventilazione meccanica 4·0 (1·9–8·2). Interpretazione Abbiamo proposto e convalidato criteri per l’iperinfiammazione in COVID-19. Questo stato iperinfiammatorio, cHIS, è comunemente associato alla progressione verso la ventilazione meccanica e alla morte . È necessaria la convalida esterna. La scala cHIS potrebbe essere utile per definire le popolazioni target per studi e terapie immunomodulatorie. |
Il COVID-19 è una malattia sistemica con un’ampia gamma di manifestazioni cliniche causate dall’infezione con il nuovo coronavirus 2, la sindrome respiratoria acuta grave, betacoronavirus (SARS-CoV-2).
Tra gli altri bersagli cellulari, SARS-CoV-2 infetta direttamente macrofagi e monociti attraverso il recettore dell’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2), provocando infezione intracellulare e attivazione dei macrofagi. In alcuni pazienti, questo processo provoca una sindrome iperinfiammatoria associata a sindrome da distress respiratorio acuto e danno agli organi bersaglio.
Sebbene non completamente caratterizzata, la sindrome iperinfiammatoria osservata nel COVID-19 condivide somiglianze con altri disturbi iperinfiammatori come la linfoistiocitosi emofagocitica secondaria, la sindrome da attivazione dei macrofagi, la sindrome sepsi simile all’attivazione dei macrofagi e la sindrome da rilascio di citochine. .
Questi disturbi, a volte noti come sindromi da tempesta di citochine , condividono manifestazioni cliniche sovrapposte e un percorso comune di attivazione dei macrofagi e un ciclo autoperpetuante di produzione di citochine, ma non esiste consenso riguardo ai criteri di classificazione. e diagnosi.
Sebbene sia stata proposta una sindrome da tempesta di citochine nel COVID-19, i dati suggeriscono che le concentrazioni quantitative di citochine circolanti potrebbero essere molto più basse nel COVID-19 rispetto ad altre condizioni, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto non-COVID-19. .
È urgentemente necessaria una migliore caratterizzazione dello stato infiammatorio del COVID-19 nel contesto dei trattamenti emergenti. Sono state proposte terapie immunomodulanti, inclusi corticosteroidi, inibitori della segnalazione cellulare e anticorpi anti-citochine, per attenuare la risposta infiammatoria e prevenire l’insufficienza d’organo.
Gli studi clinici su queste terapie nel COVID-19 non sono stati generalmente arricchiti con prove di iperinfiammazione, il che potrebbe spiegare i risultati discordanti degli studi rispetto alla valutazione retrospettiva dopo l’implementazione (NCT04315298 e NCT04317092).
Sebbene esistano criteri diagnostici per la linfoistiocitosi emofagocitica (sia secondaria che familiare), la sindrome da attivazione dei macrofagi e la sindrome da rilascio di citochine, questi criteri sono stati convalidati solo in popolazioni molto specifiche. Poiché sia le caratteristiche della malattia che la popolazione di pazienti affetti da COVID-19 sono diverse, applicare direttamente i criteri diagnostici di altri disturbi iperinfiammatori a COVID-19 è problematico.
La mancanza di chiarezza contribuisce all’incertezza sulle definizioni della popolazione target degli studi clinici e sulle indicazioni cliniche per l’immunomodulazione. Per colmare questa lacuna, abbiamo sviluppato nuovi criteri diagnostici per la sindrome iperinfiammatoria osservata in alcuni pazienti con COVID-19 confrontando i dati clinici pubblicati per questa sindrome con quelli relativi alla linfoistiocitosi emofagocitica secondaria, alla sindrome da attivazione dei macrofagi e alla sindrome da rilascio di citochine. Abbiamo quindi convalidato i criteri in una coorte di pazienti ospedalizzati con COVID-19.
Criteri proposti per la sindrome iperinfiammatoria associata a COVID-19
cHIS = sindrome iperinfiammatoria associata a COVID-19. CRP = proteina C-reattiva. |
Abbiamo identificato 299 pazienti ricoverati in ospedale tra il 13 marzo e il 5 maggio 2020, con COVID-19, che rappresentano 2.535 giorni di ricovero. I dati erano completi per febbre, disfunzione ematologica e infiammazione del fegato. 184 (62%) pazienti avevano concentrazioni documentate di ferritina, 158 (53%) avevano valori di D-dimero e 298 avevano dati per almeno un marcatore di citochinemia (IL-6, trigliceridi o CRP).
L’età media era di 56 anni (IQR 43-68); 132 (44%) pazienti erano donne e i pazienti avevano una media di 2 (1-4) comorbidità.
Il numero combinato di giorni di ospedale per il fabbisogno massimo di ossigeno è stato il seguente: 1213 (48%) su 2535 per 0-3 L/min, 228 (9%) per 4-6 L/min, 48 (2%) per più di 6 L/min ma non con cannula nasale ad alto flusso o ventilazione a pressione positiva non invasiva, 157 (6%) per cannula nasale ad alto flusso o ventilazione a pressione positiva non invasiva e 857 (34%) per ventilazione meccanica.
Il punteggio cHIS medio giornaliero era 2 (IQR 1-3). Ad un certo punto durante il loro ricovero, 161 (54%) pazienti hanno raggiunto un punteggio cHIS giornaliero pari o superiore a 2.
Discussione
Sebbene medici e ricercatori siano generalmente concordi sul fatto che il COVID-19 grave sia associato a un’infiammazione disregolata (con un’enfasi all’inizio della pandemia su una tempesta di citochine), la natura di questa infiammazione è poco conosciuta. In particolare, è stato ora osservato che le concentrazioni circolanti medie di citochine infiammatorie riportate nel COVID-19 sono un ordine di grandezza inferiori rispetto ad altre sindromi iperinfiammatorie, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto non-COVID-19.
Allo stesso modo, anche i primi suggerimenti secondo cui COVID-19 induce linfoistiocitosi emofagocitica secondaria sono stati ora rivisti data la chiara mancanza di citopenia, epatosplenomegalia, assorbimento di fibrinogeno o recettore α solubile IL-2 marcatamente elevato (noto anche come sCD25). nel COVID-19.
Tuttavia, una crescente comprensione dell’immunopatologia del COVID-19 suggerisce che l’ attivazione incontrollata di macrofagi e monociti dovuta a una risposta disfunzionale dell’interferone all’infezione da SARS-CoV-2 ha un ruolo chiave nella successiva risposta infiammatoria e nel danno organico. Anche altri meccanismi, inclusi i polimorfismi genetici legati alla risposta infiammatoria, potrebbero svolgere un ruolo.
In riconoscimento delle somiglianze generali e delle manifestazioni ancora distintive dell’iperinfiammazione da COVID-19 rispetto ad altri disturbi iperinfiammatori, abbiamo proposto e convalidato una scala di valutazione clinica per cHIS.
La forza della scala cHIS proposta deriva da un quadro razionale per caratterizzare questa malattia nel contesto dei disturbi iperinfiammatori precedentemente descritti, dalla rilevanza nel riportare le implicazioni prognostiche dei singoli biomarcatori in coorti di pazienti con COVID-19 e dalle associazioni in una validazione multicentrica. coorte (robusto alle analisi di sensibilità multipla) tra un punteggio elevato e gli esiti clinici, e il fatto che il punteggio si basa su biomarcatori di laboratorio clinicamente disponibili.
Inoltre, modellando il cHIS come una variabile dipendente dal tempo in un modello multistato, i nostri dati suggeriscono che maggiori sono le caratteristiche cHIS che un paziente ha in un dato giorno, maggiore è la probabilità di un futuro deterioramento clinico.
La principale implicazione dei nostri risultati è la definizione delle popolazioni target per gli studi clinici e l’identificazione dei candidati per l’uso clinico delle terapie immunomodulatorie.
Nella sindrome da distress respiratorio acuto non-COVID-19, è stata proposta una strategia per stratificare i pazienti sulla base dei fenotipi ipoinfiammatori rispetto a quelli iperinfiammatori come mezzo per indirizzare le terapie immunomodulatorie nei pazienti che hanno maggiori probabilità di trarne beneficio.
L’applicazione di un approccio simile al COVID-19 potrebbe chiarire quali sottogruppi di pazienti potrebbero trarre beneficio dai corticosteroidi, dagli antagonisti selettivi delle citochine o dai modificatori della segnalazione cellulare che mirano ai macrofagi e quando nel corso della malattia è probabile che si ottengano maggiori benefici. Ad esempio, lavori recenti suggeriscono un’efficacia differenziale dei corticosteroidi a seconda della presenza di infiammazione.
È anche ipotizzabile che i risultati discrepanti con l’inibizione dell’IL-6 in coorti osservazionali altamente selezionate nel mondo reale e recenti studi clinici (NCT04315298 e NCT04317092) possano infatti essere correlati all’arruolamento di popolazioni bersaglio immunologicamente indifferenziate.
Importanti passi successivi sono le analisi di eterogeneità degli effetti del trattamento provenienti da studi con pazienti indifferenziati con COVID-19 e coorti potenziali più ampie con campionamento mirato di ulteriori marcatori infiammatori. Raccomandiamo che gli studi clinici e i protocolli per le terapie immunomodulatorie prestino attenzione alla presenza di effettivi marcatori di infiammazione.
Questo studio deve essere interpretato nel contesto di importanti limitazioni . Sebbene i criteri diagnostici siano stati selezionati a priori sulla base della letteratura esistente e senza riferimento ai dati dei pazienti nella coorte multiospedaliera in cui i criteri sono stati validati in modo indipendente, la dimensione relativamente modesta del campione e la bassa mortalità osservata potrebbero limitare la generalizzabilità ad altre popolazioni in cui i dati demografici dei pazienti, le caratteristiche cliniche e la gestione possono differire.
Il nostro studio presenta anche gli inconvenienti caratteristici del suo disegno retrospettivo , tra cui potenziali minacce all’accuratezza dei dati, dati mancanti e indicazioni e distorsioni temporali. Abbiamo tentato di affrontare questi problemi utilizzando l’imputazione e la modellazione multistato, ma per confermare queste osservazioni è necessaria una convalida indipendente, esterna e preferibilmente prospettica.
La scala cHIS sembra riflettere modelli di infiammazione specifici di COVID-19. È stato adattato da sindromi iperinfiammatorie correlate e validato in modo indipendente collegandolo ai risultati. Pertanto, i criteri cHIS proposti mostrano validità di costrutto, contenuto e facciata.
Questi criteri possono avere valore prognostico e utilità nell’identificare i pazienti per studi di ricerca e usi clinici di terapie antinfiammatorie. È urgentemente indicata un’ulteriore validazione in ampie coorti esterne, comprese le popolazioni di studio.
Ricerca nel contesto Abbiamo valutato le descrizioni pubblicate e le linee guida relative ad altre sindromi iperinfiammatorie o da tempesta di citochine, concentrandoci in particolare sulle caratteristiche e sui criteri diagnostici per la linfoistiocitosi emofagocitica secondaria, la sindrome da attivazione dei macrofagi, la sindrome sepsi simile all’attivazione dei macrofagi e la sindrome da rilascio di citochine. Abbiamo cercato su MEDLINE ed Embase articoli di ricerca clinica in lingua inglese pubblicati tra il 1 gennaio 1990 e il 20 agosto 2020, utilizzando combinazioni dei seguenti termini di ricerca: “sindrome iperinfiammatoria”, “emofagocitica” o “linfoistiocitosi”. emofagocitico”, “attivazione dei macrofagi”, “simile all’attivazione dei macrofagi”, “citochina”, “rilascio di citochine” e “tempesta di citochine”. Abbiamo anche cercato nel server di prestampa medRxiv e negli elenchi di riferimento degli articoli pubblicati nello stesso periodo di tempo. Abbiamo effettuato una revisione della letteratura simile, utilizzando gli stessi database, relativa agli stati iperinfiammatori associati a COVID-19 per articoli di ricerca clinica in lingua inglese pubblicati tra il 1 gennaio 2019 e il 20 agosto 2020, utilizzando anche gli stessi termini di ricerca. come “SARS-CoV-2” e “COVID-19”. Sono stati proposti criteri diagnostici per la linfoistiocitosi emofagocitica secondaria, la sindrome da attivazione dei macrofagi e la sindrome da rilascio di citochine in popolazioni specifiche. Sebbene le definizioni di consenso e le convenzioni di denominazione cambino costantemente, condividono un percorso fisiologico conservato di attivazione dei macrofagi e di produzione incontrollata di citochine.
La letteratura suggerisce che, sebbene il COVID-19 sia spesso complicato anche da una sindrome iperinfiammatoria, è distinto da altre sindromi iperinfiammatorie, con rare concentrazioni di citopenia e citochine che sono molto inferiori a quelle descritte nella sindrome da rilascio di citochine. A causa di queste differenze, i criteri diagnostici per altre condizioni iperinfiammatorie non si applicano bene al COVID-19. I criteri specifici per il COVID-19 non sono stati descritti finora e sarebbero importanti per orientare la selezione dei pazienti per gli studi clinici e la terapia immunomodulante. Valore aggiunto di questo studio In questo studio di coorte, descriviamo un quadro fisiologico razionale per caratterizzare la sindrome iperinfiammatoria associata a COVID-19 (cSIS) utilizzando biomarcatori rilevanti per COVID-19. Convalidiamo questi criteri clinici dimostrando che i pazienti con caratteristiche di cHIS corrono un rischio maggiore di passare alla ventilazione meccanica o di morte . Implicazioni di tutte le prove disponibili I criteri cHIS proposti identificano i pazienti con un fenotipo iperinfiammatorio e chiariscono ulteriormente le caratteristiche uniche di COVID-19 nel contesto dello spettro di altri disturbi iperinfiammatori o da tempesta di citochine. Questi criteri dovranno essere convalidati in altre popolazioni COVID-19 e potrebbero servire da quadro razionale per far avanzare la nostra comprensione dell’immunologia COVID-19. Il punteggio cHIS sembra avere utilità prognostica e potrebbe essere utile per la selezione dei pazienti per studi clinici e terapia immunomodulante. |
