| Einführung |
Dengue-Fieber ist die Krankheit, die durch vier eng verwandte, aber unterschiedliche Viren, den Dengue-Virus 1–4 (DENV-1–4), verursacht wird, die als Virustypen oder Serotypen bezeichnet werden. DENV werden am häufigsten durch den Stich einer infizierten weiblichen Aedes spp.-Mücke übertragen.
Mit schätzungsweise 390 Millionen Dengue-Virus-Infektionen und 96 Millionen symptomatischen Fällen pro Jahr ist es die weltweit häufigste Arbovirus-Erkrankung.1 Die weltweite Inzidenz hat sich in den letzten drei Jahrzehnten fast verdoppelt und wird voraussichtlich in Asien, Afrika südlich der Sahara weiter zunehmen Lateinamerika.
Ungefähr die Hälfte der Weltbevölkerung lebt heute in Gebieten, die für die Übertragung von Dengue-Fieber geeignet sind.2,3 In der Vergangenheit waren Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene am stärksten von Dengue-Fieber betroffen.4 Im Jahr 2019 meldeten Länder in Amerika mehr Es gibt mehr als 3 Millionen Dengue-Fälle, die höchste jemals registrierte Zahl,5 mit einem höheren Anteil an schweren Dengue-Fällen und einem Anstieg der Sterblichkeit in der pädiatrischen Bevölkerung von Kindern im Alter von 5 bis 9 Jahren.6
Dengue-Fieber kommt bei internationalen Reisenden immer häufiger als Ursache von Fieber vor7 und wurde während der Epidemiejahre als Hauptursache fieberhafter Erkrankungen bei Reisenden aus einigen Endemiegebieten gemeldet.8 Zusätzlich zur Verbreitung der vier DENVs auf der ganzen Welt erfolgt die Überwachung von Reisenden Rückkehrer mit Dengue-Fieber zeigten eine hohe genetische Vielfalt unter den zirkulierenden DENV-Genotypen innerhalb der Serotypen, mit möglichen Auswirkungen auf die Impfimmunität oder den Ausbruch.9,10
| Ein wachsendes Problem in den Vereinigten Staaten |
Die zunehmende Zahl von Dengue-Fällen in den Vereinigten Staaten ist ein Problem für die öffentliche Gesundheit. In Teilen der Vereinigten Staaten und Staaten, die lose mit der endemischen Dengue-Übertragung in Verbindung gebracht werden, darunter Amerikanisch-Samoa, Puerto Rico, die Amerikanischen Jungferninseln, die Föderation der Staaten von Mikronesien, die Republik der Marshallinseln und die Republik Palau, kann es zu Ausbrüchen des Dengue-Fiebers kommen explosiv und überfordert die Kapazität des Gesundheitssystems.
In Puerto Rico, dem größten US-Territorium, in dem Dengue-Fieber endemisch ist, kam es zwischen 2010 und 2020 zu den höchsten Inzidenzen von Dengue-Fällen und Krankenhauseinweisungen bei Kindern im Alter von 10 bis 19 Jahren.11 Im gleichen Zeitraum reichte die Zahl der bestätigten Dengue-Fälle von einem Tiefstand von 3 Fällen im Jahr 2018 Die Zahl der Fälle erreichte im Jahr 2010 einen Höchststand von 10.91111, obwohl die Zahl der Verdachtsfälle in den Ausbruchsjahren erheblich höher war.12
Obwohl die lokale Übertragung von Dengue-Fieber in den meisten Bundesstaaten nicht häufig vorkommt, wurde in den letzten Jahren eine steigende Zahl von US-Reisenden13 mit Dengue-Fieber gemeldet, mit einem Rekord von 1.475 Fällen im Jahr 2019, mehr als 50 % mehr als der vorherige Höchststand im Jahr 2016.14 Virämie bei Reisen -assoziierte Dengue-Fälle können auch zu fokalen Ausbrüchen in nicht-endemischen Gebieten führen, wobei in etwa der Hälfte aller US-Bezirke Dengue-fähige Mückenüberträger vorkommen.15 In den letzten Jahren wurden in mehreren Bundesstaaten Dengue-Fälle gemeldet, darunter 70 Fälle in Florida 2020,14 200 Fälle in Hawaii im Jahr 2015,14 und 53 Fälle in Texas im Jahr 2013.16
| Umweltfaktoren, die dazu beitragen, dass Denguefieber eine Bedrohung für die öffentliche Gesundheit darstellt |
In Dengue-Endemiegebieten erhöhen Umweltfaktoren wie stehendes Wasser, in dem Mücken Eier legen, schlechte Wohnqualität, mangelnde Klimaanlage und klimatische Faktoren (z. B. Temperatur, Niederschlag und Luftfeuchtigkeit) die Häufigkeit, Verbreitung und das Risiko einer Exposition gegenüber Aedes aegypti , der Hauptvektor, der für die Übertragung von Denguefieber oder anderen Aedes spp.-Mücken verantwortlich ist. die auch Dengue-Fieber übertragen können.2,17–21
Es wird prognostiziert, dass der Klimawandel die Zahl der Dengue-Risikopopulationen weiter erhöhen wird, vor allem durch die zunehmende Übertragung in derzeit endemischen Gebieten und zweitens durch die Ausweitung des geografischen Verbreitungsgebiets von Aedes spp. Mücken.2,22
Urbanisierung, zunehmende Bevölkerungsdichte, menschliche Migration sowie soziale und ökologische Wachstumsfaktoren im Zusammenhang mit Armut und Zwangsvertreibung dürften ebenfalls zu einem weltweiten Anstieg der Dengue-Inzidenz und der Stärke von Infektionen führen. 21:23–26
Reisen ist ein wichtiger Faktor für die Verbreitung von Dengue-Fieber, da es das Dengue-Fieber in nicht endemische Gebiete mit kompetenten Vektoren einschleppt13,23 oder durch die Einführung neuer Serotypen in Endemiegebiete, in denen der neue Serotyp nicht vorkam, was das Risiko einer antikörperabhängigen Verstärkung erhöht. (RAD) und schwere Erkrankung.27,28
Die kombinierten Umweltauswirkungen der Armut und das größere Ausmaß und die größere Geschwindigkeit der menschlichen Bewegung können auch das Dengue-Risiko erhöhen.24,29
Die kombinierten Umweltauswirkungen von Klimawandel, Urbanisierung, Armut und menschlicher Migration erhöhen in Zukunft die Bedrohung durch Denguefieber für Einzelpersonen und öffentliche Gesundheitssysteme.
| Pathogenese |
DENVs gehören zur Gattung Flavivirus der Familie Flaviviridae . Da es vier Dengue-Serotypen gibt, können sich Menschen, die in Endemiegebieten leben, im Laufe ihres Lebens bis zu viermal infizieren. Obwohl die meisten Dengue-Virus-Infektionen asymptomatisch verlaufen oder nur eine leichte Erkrankung verursachen, kann es zu schweren Erkrankungen kommen, die durch Plasmaextravasation gekennzeichnet sind, einen pathophysiologischen Prozess, bei dem die proteinreiche Flüssigkeitskomponente des Blutes in das Gewebe gelangt. Dies führt zur Ansammlung von extravasaler Flüssigkeit, was zu Schock, Koagulopathie oder einer Beeinträchtigung des Zielorgans führt.30,31
Eine Infektion mit einem Dengue-Serotyp induziert einen lebenslangen Schutz vor einer symptomatischen Infektion mit diesem spezifischen Serotyp (homotypische Immunität)32,33 und induziert nur einen kurzfristigen kreuzreaktiven Schutz der Krankheit gegenüber den anderen Serotypen (heterotypische Immunität) über mehrere Monate bis Jahre.34 ,35
Bei älteren Kindern und Erwachsenen, die ihre zweite Dengue-Infektion erleben, ist das Risiko einer schweren Erkrankung aufgrund von RAD am höchsten. RAD wurde auch bei Kindern beobachtet; Kinder von Müttern mit einer früheren Dengue-Virus-Infektion hatten kurz nach der Geburt das geringste Dengue-Risiko und das höchste Risiko für schwere Erkrankungen etwa 4 bis 12 Monate nach der Geburt. gefolgt von einem verringerten Risiko einer schweren Erkrankung ab etwa 12 Monaten nach der Geburt.36
Der anfängliche Zeitraum mit geringerem Risiko korrelierte mit hohen Konzentrationen an passiv erworbenen mütterlichen Dengue-Antikörpern unmittelbar nach der Geburt und der Zeitraum mit höherem Risiko mit einem Rückgang dieser Antikörper auf subneutralisierende Werte. Nach einem weiteren Abbau dieser mütterlichen Antikörper bestand weder ein Schutz gegen Dengue-Fieber durch hohe postnatale Antikörperspiegel noch ein erhöhtes Risiko für Dengue-Fieber und schwere Erkrankungen durch mittlere Antikörperspiegel.37
Spätere Arbeiten zeigten, dass niedrigere Titer heterotypischer Antikörper bei der Neutralisierung von Virionen unwirksam sind, aber dennoch an sie binden, was die Bindung an Fc ɣ- Rezeptoren auf zirkulierenden Monozyten erleichtert und zu einer stärkeren Virämie als bei Primärinfektionen führt.38
Es wird angenommen, dass die gefürchteten Folgen der Plasmaextravasation durch hohe Konzentrationen des DENV-Nichtstrukturproteins 1 (NS1) verursacht werden, einem Schlüsselprotein für die Virusreplikation und Pathogenese39,40, das endotheliale Glykokalien schädigt und Zellverbindungen stört. Endothelzellen.41,42 Es wird angenommen, dass die zellvermittelte Immunität durch Dengue-spezifische CD8-T-Zellen vor RAD und schweren Erkrankungen schützt.43,44
Obwohl RAD bei Säuglingen aufgrund der Wechselwirkung zwischen mütterlichen Antikörpern und der Primärinfektion auftritt, ist es auch eine Erklärung für schwere Erkrankungen bei älteren Kindern und Erwachsenen, bei denen die heterotypischen Antikörper, die nach einer primären Dengue-Infektion produziert werden, mit der Zeit auf subneutralisierende Werte absinken, was zu einem erhöhten Risiko führt einer schweren Erkrankung mit Sekundärinfektion.
Nach einer Sekundärinfektion werden starke multitypische/kreuzneutralisierende Antikörper induziert, die dann vor schweren Erkrankungen bei Tertiär- und Quartärinfektionen schützen.45,46 Obwohl das Risiko für schweres Dengue-Fieber bei Sekundärinfektionen am höchsten ist, kann es auch bei Primärinfektionen, Tertiär- und Quartärinfektionen auftreten quartär und möglicherweise nach einer Zika-Virus-Infektion.47,48 Die Identifizierung von Fällen von schwerem Dengue-Fieber und das Verständnis der Pathogenese der Krankheitsschwere ist ein aktives Forschungsgebiet mit wichtigen Implikationen für zukünftige Impfstoffe und Interventionen.49
| Klinische Überlegungen |
> Präsentation und Bewertung
DENV-Infektionen weisen ein breites Spektrum an Erscheinungsformen auf, von asymptomatischen Infektionen (ungefähr 75 % aller Infektionen50) über leichte bis mittelschwere fieberhafte Erkrankungen bis hin zu schweren Erkrankungen mit damit verbundener Koagulopathie, Schock oder Zielorganbeeinträchtigung.30,31 Symptomatische Infektionen treten am häufigsten auf Fieber begleitet von unspezifischen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Hautausschlag, Myalgie, Arthralgie, retroorbitalen Schmerzen, Kopfschmerzen und/oder Leukopenie.51
Eine schwere Erkrankung entwickelt sich bei bis zu 5 % aller Dengue-Patienten, allerdings auch in bestimmten Bevölkerungsgruppen, wie etwa Säuglingen ≤ 1 Jahr, schwangeren Frauen und Erwachsenen ≥ 65 Jahren oder Personen mit bestimmten Grunderkrankungen wie Diabetes oder Fettleibigkeit der Klasse III , Bluthochdruck, Asthma, Koagulopathie, Gastritis oder Magengeschwür, hämolytische Erkrankung, chronische Lebererkrankung, Antikoagulanzientherapie oder Nierenerkrankung haben ein erhöhtes Risiko für schwere Erkrankungen.52,53
Bei allen Patienten mit Dengue- Fieber sind Warnzeichen spezifische klinische Befunde, die das Fortschreiten einer schweren Erkrankung vorhersagen können und von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) verwendet werden, um Ärzte bei der Triage und dem Entscheidungsmanagement zu unterstützen. .
Zu den Warnzeichen für Denguefieber gehören Bauchschmerzen oder -empfindlichkeit, anhaltendes Erbrechen, klinische Flüssigkeitsansammlung, Schleimhautblutungen, Lethargie oder Unruhe, Lebervergrößerung > 2 cm und ein erhöhter Hämatokrit bei gleichzeitigem raschem Abfall der Thrombozytenzahl.52
Obwohl Warnzeichen für die Beurteilung von Patienten mit starkem Dengue-Verdacht nützlich sind (z. B. während eines Ausbruchs), sind sie nicht dazu gedacht, Dengue-Fieber von anderen Infektionen und nichtinfektiösen Krankheiten wie Influenza, Coronavirus-Krankheit 2019 und Malaria zu unterscheiden. Zika, Masern, Leptospirose, Rickettsiose, Typhus, Kawasaki oder idiopathische thrombozytopenische Purpura.
Da eine schnelle Erkennung und frühzeitige Behandlung von Dengue-Fieber Morbidität und Mortalität erheblich reduzieren kann,54,55 sollten Ärzte, die in den Vereinigten Staaten und anderen nichtendemischen Gebieten praktizieren, Dengue-Fieber bei der Differentialdiagnose von Krankheiten berücksichtigen. fieberhaft bei Reisenden und in Gebieten mit kompetenten Mückenüberträgern.
> Diagnosetests für eine symptomatische DENV-Infektion
Bei symptomatischen Dengue-Patienten weisen Nukleinsäureamplifikationstests (NAATs) in Serum, Plasma oder Vollblut DENV-RNA während der ersten 7 Krankheitstage mit hoher Sensitivität und Spezifität nach.56,57 Ebenso kann das NS1-Antigen auch innerhalb der ersten 7 Krankheitstage nachgewiesen werden 7 Tage und liefert den bestätigenden Nachweis einer DENV-Infektion.58
Bei Patienten mit negativem NAAT oder Patienten, die sich mehr als 7 Tage nach Symptombeginn vorstellen, kann ein positives Immunglobulin M (IgM) gegen DENV auf eine kürzliche Infektion hinweisen, wenn auch mit geringerer Sicherheit als ein NAAT- oder NS1-Test, da es zu einer Kreuzreaktivität mit anderen Flaviviren kommt . Insbesondere das Zika-Virus ist ein Flavivirus, das in den meisten Ländern übertragen wurde, in denen eine DENV-Übertragung stattfindet.59
Bei Patienten aus Gebieten mit anhaltender Übertragung eines anderen Flavivirus (z. B. Zika-Virus) und deren einziger Hinweis auf Dengue-Fieber ein positiver Anti-DENV-IgM-Test ist, können Plaque-Reduktions-Neutralisationstests (PRNT) zur Quantifizierung von Antikörpertitern spezifischer Virusneutralisatoren DENV von anderen unterscheiden Flaviviren, in einigen, aber nicht allen Fällen.
PRNTs sind jedoch in klinischen Labors selten verfügbar und liefern in der Regel keine Ergebnisse innerhalb eines Zeitrahmens, der für Kliniker, die akute Krankheiten behandeln, aussagekräftig ist.
PRNTs können in Situationen von Nutzen sein, in denen die Bestätigung der Diagnose wichtige klinische Auswirkungen haben kann, wie z. B. die Unterscheidung einer Dengue-Virus-Infektion von einer Zika-Virus-Infektion bei einer einzelnen schwangeren Frau, oder für epidemiologische Implikationen für eine Region, wie z. B. die Unterscheidung von Gelbfieber und Dengue-Fieber.60 ,61
Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat einen NAAT für die Verwendung in Serum und Vollblut, einen NS1-Antigen-Enzym-Immunoassay-Test im Serum und einen Enzym-Immunosorbens-IgM-Test im Serum zugelassen.56,59,62– 64 Andere nicht von der FDA zugelassene Tests für DENV-Infektionen werden in der klinischen Praxis verwendet und sind von akkreditierten Labors im Handel erhältlich.
> Behandlung
Obwohl mehrere Medikamente als potenzielle Therapeutika gegen Dengue-Fieber untersucht wurden, zeigte keines eine Verringerung der Virämie, der klinischen Manifestationen oder der Komplikationen.30,65
Daher konzentriert sich die Dengue-Behandlung auf unterstützende Pflege. Ärzte sollten alle Patienten bei der Vorstellung und bei der Nachuntersuchung auf Warnzeichen oder andere Anzeichen und Symptome von schwerem Dengue-Fieber untersuchen.
Die meisten Patienten ohne Warnzeichen können ambulant behandelt werden, während Patienten, bei denen aufgrund ihres Alters oder der Grunderkrankungen ein hohes Risiko für das Fortschreiten einer schweren Erkrankung besteht, Patienten mit Warnzeichen oder Patienten mit schwierigen sozialen Umständen behandelt werden sollten. zur stationären Beobachtung oder Behandlung ausgewertet werden.66
Bei ambulanten Patienten kann das Fieber mit Paracetamol und physikalischen Kühlmaßnahmen kontrolliert werden; Aufgrund der Gefahr von Blutungen und Thrombozytopenie werden Aspirin und nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente nicht empfohlen. Schon früh war eine reichliche orale Flüssigkeitszufuhr mit geringeren Krankenhauseinweisungsraten bei Kindern mit Denguefieber verbunden und ist ein wichtiger Bestandteil der ambulanten Denguefieberversorgung.67–69
Das frühzeitige Erkennen von Warnzeichen oder schwerem Dengue-Fieber ist für den sofortigen Beginn einer systemischen intravenösen Flüssigkeitsbehandlung zur Wiederherstellung des intravaskulären Volumens und zur Verhinderung damit verbundener Komplikationen und des Fortschreitens der Krankheit von wesentlicher Bedeutung.30,70 Eine großvolumige Wiederbelebung wird empfohlen. mit isotonischen Lösungen für Patienten im Schockzustand.54,71–73
Das Flüssigkeitsmanagement bei Dengue-Fieber erfordert eine kontinuierliche klinische und Laborüberwachung sowie eine Anpassung der Geschwindigkeit, um ein ausreichendes Volumen aufrechtzuerhalten, aber auch eine Flüssigkeitsüberladung zu vermeiden. Die Sterblichkeit durch unbehandeltes schweres Dengue-Fieber kann 13 % oder mehr betragen74,75, kann aber bei frühzeitiger Diagnose und angemessener Behandlung auf <1 % gesenkt werden.55
Detaillierte Informationen zum routinemäßigen Flüssigkeitsmanagement finden Sie in den aktuellen Leitlinien der WHO, der Panamerikanischen Gesundheitsorganisation und der Centers for Disease Control and Prevention (CDC).72,73,76 Kortikosteroide, 77 Immunglobuline78 und prophylaktische Thrombozytentransfusionen79,80 haben bei Dengue-Patienten keinen Nutzen gezeigt und werden nicht empfohlen.
> Traditionelle Präventionsmaßnahmen
Zur Dengue-Prävention gehört der Schutz vor Mückenstichen.
Reisende und Bewohner von Endemiegebieten können Mückenstichen vorbeugen, indem sie zugelassene Insektenschutzmittel verwenden und Kleidung tragen, die Arme und Beine bedeckt.
Der Einsatz von verstärkten Fenstern und Türen, Klimaanlagen und Moskitonetzen wird auch mit dem Schutz vor Dengue-Infektionen in Verbindung gebracht.24,81–87 Orte, an denen Mücken Eier legen, sollten durch Entleeren und Reinigen, Abdecken oder Entfernen von Behältern mit stehendem Wasser beseitigt werden um sie herum. des Hauses.
Maßnahmen zur Vorbeugung von Mückenstichen sind für alle Dengue-gefährdeten Menschen wichtig, auch für geimpfte Kinder.
> Neue Bemühungen zur Vektorkontrolle
Herkömmliche Maßnahmen zur Vektorbekämpfung können zeitaufwändig und ineffizient sein.88 Darüber hinaus wird die chemische Bekämpfung durch die weit verbreitete Insektizidresistenz in Endemiegebieten eingeschränkt.89 Als Reaktion auf diese Herausforderungen wurden neuartige Methoden zur Vektorbekämpfung entwickelt, darunter mehrere Strategien, die gentechnisch veränderte Mückentechnologie einsetzen 2 Strategien unter Verwendung von Wolbachia pipientis , einem intrazellulären Bakterium, das in etwa 60 % aller Insekten vorkommt, jedoch nicht häufig in wilden Aedes-Mücken vorkommt.90–92
Die erste Strategie, die Wolbachia anwendet, ist die Wolbachia- vermittelte Unterdrückung, bei der eine Reduzierung der Wildpopulationen von Aedes- Mücken durch kontinuierliche Freisetzung infizierter Männchen in die Umwelt erreicht wird.93
Wenn sich infizierte Männchen mit wilden Weibchen paaren, sind die daraus entstehenden Eier nicht lebensfähig, was zu einem Bevölkerungsrückgang bei wilden Mückenpopulationen führt.94 Einige Berichte haben einen Rückgang wilder Mückenpopulationen, die Denguefieber übertragen können, um mehr als 80 % dokumentiert.95.96
Die zweite Strategie ist die Wolbachia- Ersatzmethode, bei der sowohl männliche als auch weibliche mit Wolbachia infizierte Mücken freigesetzt werden . Da Wolbachia mütterlicherseits übertragen wird, werden Mücken, die aus den Eiern infizierter Weibchen schlüpfen, von Geburt an mit Wolbachia infiziert.97,98 Eine Wolbachia- Infektion bei weiblichen Mücken, die sich von Blut ernähren, verringert die Übertragung von Arboviren, einschließlich Dengue-Fieber, Chikungunya und Zika. Diese Methode hat in den Gebieten, in denen sie eingesetzt wurde, eine erhebliche Reduzierung der Dengue-Infektionszahlen und der damit verbundenen Krankenhauseinweisungen um fast 80 % gezeigt99 und wird derzeit in mehreren Ländern umgesetzt.
Umfangreiche Studien haben keine Hinweise auf Wolbachia auf Pflanzen, Böden oder anderen Insekten gefunden, die mit Wolbachia -infizierten Mücken in Kontakt kommen, oder Hinweise auf eine Übertragung von Wolbachia auf Menschen durch die Stiche infizierter Mücken, was darauf hinweist, dass die Sicherheitsrisiken von Wolbachia- basierten Eingriffen für den Menschen bestehen und die Umwelt sind niedrig.100
> Aktuelle Impfstoffe gegen Denguefieber
ACIP gab am 24. Juni 2021 die erste Empfehlung für einen Dengue-Impfstoff (Dengvaxia) zur Verwendung in den Vereinigten Staaten ab und markierte damit einen historischen Moment für die Dengue-Bekämpfung nach jahrzehntelangen weltweiten Bemühungen, einen sicheren und wirksamen Impfstoff zu entwickeln. Zwei weitere Impfstoffe, TAK-003, entwickelt von Takeda, und TV003, entwickelt von den National Institutes of Health, befinden sich in späten Studienstadien, deren Wirksamkeitsergebnisse im Jahr 2022 veröffentlicht oder erwartet werden.
> Prinzipien abgeschwächter Dengue-Lebendimpfstoffe
Alle drei sind Lebendimpfstoffe und enthalten vier verschiedene abgeschwächte (tetravalente) Impfviren, die gegen jeden der Dengue-Virus-Serotypen gerichtet sind, mit dem Ziel, ein Gleichgewicht der schützenden Immunität gegen die vier Serotypen zu erreichen, sowohl bei denjenigen, die DENV-naiv sind, als auch bei denen, bei denen dies der Fall ist zuvor mit DENV infiziert. Die Replikation (Infektiosität) des Impfvirus jedes Impfserotyps nach der Immunisierung führt zu einer Antigenstimulation, die dann zu einer homotypischen Immunität führt. Die Infektiosität je nach Impfvirus-Serotyp unterschied sich zwischen den drei Impfstoffen.
Diese Unterschiede in der serotypspezifischen Infektiosität des Impfstoffs spiegelten die Induktion homotypischer neutralisierender Antikörpertiter wider. Dengvaxia induzierte etwa 70 % homotypische Antikörper für DENV-4, aber <50 % für DENV-1, DENV-2 und DENV-3.101 Die durch TAK-003 induzierten Antikörper waren zu 83 % homotypisch für DENV-2 und zu 5 %, 12 % und 27 % homotypisch für DENV-1, DENV-3 bzw. DENV-4.102 TV003 induzierte eine ausgewogene homotypische Antikörperantwort gegen DENV-1 (62 %), DENV-2 (76 %), DENV-3 (86 %) und DENV -4 (100 %).103 Obwohl homotypische Antikörpertiter mit der serotypspezifischen Wirksamkeit des Impfstoffs verbunden sind, wurden immunologische Korrelate, die die Wirksamkeit des Impfstoffs zuverlässig vorhersagen, noch nicht identifiziert und bleiben unbekannt. ein Bereich aktiver Forschung.46
| DENGVAXIE |
> Geschichte von Dengvaxia
Dengvaxia verwendet ein 3-Dosen-Schema, wobei jede Dosis alle 6 Monate verabreicht wird (in den Monaten 0, 6 und 12). Es wurde von den Universitäten Washington, St. Louis und Acambis entwickelt und im Jahr 2000 an Sanofi Pasteur lizenziert, ging 2010 in Phase-3-Studien und wurde erstmals 2016 von der WHO für Menschen ab 9 Jahren empfohlen. mehr, die in Gebieten mit hoher Endemie leben.
Langzeit-Follow-up-Daten (über 5 Jahre) aus Phase-3-Studien und zusätzliche Analysen der Wirksamkeitsergebnisse104–107 zeigten, dass Kinder mit Anzeichen einer früheren DENV-Infektion vor virologisch bestätigter Dengue-Fieber-Erkrankung, einschließlich schwerem Dengue-Fieber, geschützt waren, wenn sie mit Dengvaxia geimpft wurden . Allerdings war das Risiko einer Krankenhauseinweisung wegen Dengue-Fieber und schwerem Dengue-Fieber bei Kindern ohne vorherige Dengue-Infektion, die mit Dengvaxia geimpft wurden und in den Jahren nach der Impfung eine nachfolgende Dengue-Infektion hatten, erhöht.
Bei Kindern ohne vorherige Dengue-Infektion wirkt der Impfstoff als stille primäre Dengue-Infektion, die bei ihrer ersten Infektion mit Wildtyp-DENV zu einer „Sekundärtyp“-Infektion und einem erhöhten Risiko einer schweren RAD-Erkrankung führt.108,109 Nach diesen Erkenntnissen: Die WHO überarbeitete ihre Empfehlungen zur Impfung nur für Kinder mit im Labor bestätigten Anzeichen einer früheren Infektion.
Gemäß der Empfehlung der WHO hat die FDA Dengvaxia im Jahr 2019 und im Jahr 2021 zugelassen. ACIP empfiehlt die routinemäßige Anwendung von Dengvaxia für Kinder im Alter von 9 bis 16 Jahren mit Laborbestätigung einer früheren DENV-Infektion und die in Gebieten leben, in denen Denguefieber endemisch ist. . Dengvaxia ist der erste Dengue-Impfstoff, der für den Einsatz in den Vereinigten Staaten empfohlen wird.
> Sicherheit und Wirksamkeit
Bei Kindern im Alter von 9 bis 16 Jahren mit Anzeichen einer früheren Dengue-Fieber-Infektion hat Dengvaxia eine Wirksamkeit von etwa 80 % gegen die Folgen von virologisch bestätigtem symptomatischem Dengue-Fieber (VCD), das über mehr als 25 Monate andauert, sowie gegen Krankenhausaufenthalte wegen Dengue-Fieber und schwerem Dengue-Fieber wie durch die vom Datenüberwachungsausschuss unabhängiger Studien festgelegten Kriterien definiert und 60 Monate lang befolgt.105,106 Die Wirksamkeit nach Serotyp spiegelte die Induktion einer homotypischen Immunantwort101 mit maximalem Schutz gegen DENV-4 (89 %) wider, gefolgt von DENV-3 ( 80 % und niedriger gegen DENV-1 (67 %) und DENV-2 (67 %).106 Schutz vor Mortalität konnte nicht gemeldet werden, da es in den Dengue-Studien keine Dengue-bedingten Todesfälle gab. Phase 3.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (unabhängig vom Dengue-Serostatus vor der Impfung) waren Kopfschmerzen (40 %), Schmerzen an der Injektionsstelle (32 %), Unwohlsein (25 %), Asthenie (25 %). %) und Myalgie (29 %) (n=1333).108 Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (d. h. lebensbedrohliche Ereignisse, Krankenhausaufenthalt, Behinderung oder dauerhafte Schädigung und Tod) innerhalb von 28 Tagen waren bei geimpften Teilnehmern (0,6 %) und in selten Kontrollteilnehmer (0,8 %) und unterschieden sich nicht signifikant. Nach 6 Monaten wurden im Impfstoffarm (2,8 %) weniger schwerwiegende unerwünschte Ereignisse gemeldet als im Kontrollarm (3,2 %).108
Kinder, die zum Zeitpunkt der Impfung seronegativ für Dengue-Fieber waren, hatten ein erhöhtes Risiko für schwere Erkrankungen bei nachfolgenden Dengue-Infektionen. Das Risiko einer Dengue-bedingten Krankenhauseinweisung war über einen Zeitraum von 5 Jahren bei HIV-negativen Kindern im Alter von 9 bis 16 Jahren, die geimpft wurden, etwa 1,5-mal höher und das Risiko einer schweren Dengue-Fieber-Erkrankung etwa 2,5-mal höher als bei Kontrollteilnehmern.106
> Labortests vor der Impfung
Die Notwendigkeit eines Labortests vor der Verabreichung stellt eine einzigartige Herausforderung für die Implementierung von Dengvaxia dar. In Gebieten mit anhaltender Übertragung von Flaviviren zusätzlich zu Dengue-Fieber umfassen qualifizierte Labortests ein positives Ergebnis eines NAAT- oder NS1-Tests, der während einer akuten Dengue-Episode durchgeführt wurde, oder ein positives Ergebnis eines serologischen Screening-Tests vor der Impfung mit serologischem Nachweis einer Infektion. die bestimmte Leistungsmerkmale erfüllen. In Gebieten ohne laufende Übertragung anderer Flaviviren gilt ein positiver Dengue-IgM-Test während einer akuten Dengue-Episode ebenfalls als qualifizierender Labortest.11
Ein Screening vor der Impfung ist unerlässlich, da viele DENV-Infektionen asymptomatisch verlaufen oder nicht zu ärztlichen Konsultationen und Tests führen.
Daher wird ein erheblicher Anteil der zuvor infizierten Personen, die von der Impfung profitieren könnten, nichts von ihrer früheren Dengue-Infektion wissen oder keine Labordokumentation über ihre frühere Dengue-Infektion haben.110–113 Einer der schwierigsten Aspekte bei der Auswahl eines Dengue-Tests für die Vorimpfung ist die Definition von Benchmarks für Testleistung, wie von mehreren internationalen Arbeitsgruppen untersucht.114,115
Um das Risiko einer Impfung einer Person ohne vorherige DENV-Infektion zu verringern, hat die Testspezifität Priorität. Obwohl die Spezifität und Sensitivität des Tests unabhängig von der Seroprävalenz sind, hängen der positive Vorhersagewert (PPV) und der negative Vorhersagewert von der Seroprävalenz ab und beschreiben die Wahrscheinlichkeit eines echten positiven Ergebnisses, wenn ein Patient positiv getestet wird, oder die Wahrscheinlichkeit eines echten negativen Ergebnisses, wenn a Patiententest negativ. In Gebieten mit mäßiger oder niedriger Seroprävalenz (z. B. 30–50 %) ist eine hohe Testspezifität (>98 %) erforderlich, um einen PPV von 90 % zu erreichen und somit das Risiko einer Fehlklassifizierung zu verringern. von seronegativen Individuen.
In diesen Situationen wird eine nahezu perfekte Spezifität auf Kosten der Empfindlichkeit bevorzugt, um das Risiko zu minimieren, dass eine falsch klassifizierte negative Person geimpft wird und sich dadurch das Risiko für schweres Dengue-Fieber erhöht. Allerdings profitieren Gebiete mit hoher Prävalenz (z. B. >60 %) von einer höheren Testsensitivität und einer moderateren Spezifität (z. B. 95 %), was die Identifizierung von Kindern verbessern würde. die vom Impfstoff profitieren.116
Da die Dengue-Seroprävalenz im Alter von 9 bis 16 Jahren in Puerto Rico117,118 (wo die Mehrheit der Dengvaxie-berechtigten Bevölkerung in den Vereinigten Staaten und ihren Territorien und frei assoziierten Staaten lebt) schätzungsweise etwa 50 % beträgt, empfiehlt das CDC die Durchführung von Tests haben eine Mindestsensitivität von 75 % und eine Mindestspezifität von 98 %.
Die Empfehlungen legen außerdem fest, dass die Testleistung in der Bevölkerung einen PPV von ≥90 % und einen negativen Vorhersagewert von ≥75 % erreichen sollte.11 Diese Testmerkmale wurden verwendet, um die Risiken und Vorteile der Implementierung von Dengvaxia zu modellieren. Unter Verwendung der Bevölkerung von Puerto Rico und einer geschätzten Seroprävalenz von 50 % ergab das Modell, dass eine Impfung mit Dengvaxia über einen Zeitraum von 10 Jahren etwa 4.148 symptomatische Krankheitsfälle und 2.956 Krankenhausaufenthalte verhindern würde. Diese Umsetzung würde auch zu weiteren 51 Krankenhauseinweisungen führen, die durch die Impfung von Personen ohne vorherige Dengue-Infektion verursacht würden, die durch den Screening-Test falsch eingestuft wurden.119 Die häufigste Ursache für Krankenhauseinweisungen bei geimpften Kindern wird ein Krankheitsausbruch sein, da der Impfstoff keine Impfung vornimmt. Es sind 100 % Wirksam.
| TAK-003 |
TAK-003, entwickelt von Takeda, besteht aus 2 Dosen, die im Abstand von 3 Monaten verabreicht werden. Die Population der klinischen Studie bestand hauptsächlich aus Kindern im Alter von 4 bis 16 Jahren. 18 Monate nach der Impfung wurde eine Wirksamkeit des Impfstoffs von 80,2 % gegen DVC festgestellt, die 3 Jahre nach der Impfung auf 62,0 % zurückging.120,121
Die Wirksamkeit gegen Dengue-Krankenhausaufenthalte blieb 3 Jahre nach der Impfung mit 83,6 % höher. Unterschiede in der Wirksamkeit wurden je nach Vorgeschichte einer früheren Dengue-Infektion beobachtet, wobei die Wirksamkeit bei Personen mit einer früheren Infektion größer war als bei Personen ohne vorherige Infektion (65,0 %–54,3 %), und je nach Alter, wobei die Wirksamkeit bei älteren Kindern größer war.
Im Gegensatz zu den Dengvaxia-Befunden nach 25 Monaten zeigten Kinder, die zum Zeitpunkt der TAK-003-Impfung seronegativ waren, im Vergleich zur Placebogruppe nach 3 Jahren kein erhöhtes Risiko für Krankenhausaufenthalte und schwere Erkrankungen, obwohl die Wirksamkeit je nach DENV-Serotyp und -typ unterschiedlich war sie konnten einen Alterseffekt nicht ausschließen.106,120
Die Wirksamkeit gegen DVC und Krankenhauseinweisung variierte je nach Serotyp und entsprach homotypischen Antikörpertitern, 102 mit der höchsten Wirksamkeit gegen DENV-2 und der niedrigsten gegen DENV-3 und DENV-4. Bei Kindern ohne vorherige DENV-Infektion wurde keine Wirksamkeit von DVC gegen DENV-3 oder DENV-4 beobachtet. In der Sicherheitsanalyse war die Anzahl schwerwiegender unerwünschter Ereignisse zwischen der geimpften (2,9 %) und der Placebogruppe (3,5 %) ähnlich.
Im März 2021 reichte Takeda TAK-003 bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur zur Prävention von Dengue-Fieber aller DENV-Serotypen bei Menschen im Alter von 4 bis 60 Jahren ein.122 Das Unternehmen wird außerdem Anträge bei Aufsichtsbehörden in Argentinien, Brasilien, Kolumbien, Indonesien, Malaysia, Mexiko, Singapur, Sri Lanka und Thailand im Jahr 2021 und plant für die Zukunft, diese bei der FDA einzureichen.
| TV003 |
TV003 wurde von den National Institutes of Health entwickelt und durch Auswahl serotypspezifischer Komponenten formuliert, die auf der Grundlage einer Bewertung mehrerer monovalenter und tetravalenter Kandidaten das ausgewogenste Sicherheits- und Immunogenitätsprofil bieten.123,124 Weil die Antikörpertiter die Wirksamkeit nicht vorhersagen konnten von Dengvaxia wurde ein menschliches Infektionsmodell entwickelt, um die durch TV003 induzierte schützende Immunität gegen die DENV-2-Exposition zu bewerten.
48 Freiwillige wurden rekrutiert und randomisiert und erhielten TV003 (24) oder Placebo (24). Sechs Monate später wurde den Freiwilligen ein natürlich abgeschwächtes DENV-2-Provokationsvirus verabreicht.125 Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Schutz vor nachweisbarer Virämie nach der Provokation.
Nach der Belastung wurde DENV-2 durch Kultur oder Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) von 100 % der Placebo-Empfänger (n = 20) und 0 % der TV003-Empfänger (n = 21) gewonnen (p < 0,0001). Nach der Exposition wurde bei 80 % der Patienten, die Placebo erhielten, ein Hautausschlag beobachtet, verglichen mit 0 % der Patienten, die TV003 erhielten (p < 0,0001).
TV003 wurde an mehrere Hersteller weltweit lizenziert, darunter Merck & Co in den USA und das Butantan Institute in Brasilien. Phase-3-Studien in Brasilien sind im Gange. Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit werden für Ende 2022 erwartet (Registrierung klinischer Studien: NCT02406729).
| Fazit und zukünftige Richtungen |
Dengue-Fieber ist weltweit die häufigste Arbovirus-Erkrankung und wird voraussichtlich weltweit an Verbreitung und Belastung zunehmen.
Obwohl die Fortschritte auf diesem Gebiet seit Jahrzehnten schrittweise voranschreiten, stellt die kürzliche Zulassung von Dengvaxia für den Routinegebrauch einen großen Fortschritt für die Kontroll- und Präventionsbemühungen in den Vereinigten Staaten dar und ebnet den Weg für zukünftige Dengue-Impfstoffe.
Dengvaxia weist mehrere Komplexitäten auf, die künftiger Forschung bedürfen, einschließlich der Möglichkeit, dass zu Beginn weniger Dosen verabreicht werden, gefolgt von Auffrischungsdosen Jahre später.30 Da es sich um den ersten Impfstoff handelt, der vor der Verabreichung Labortests erfordert, sind öffentlich-öffentliche Allianzen mit privaten Unternehmen erforderlich, um spezifischere Dosen zu entwickeln , empfindliche und zugängliche Tests oder Algorithmen werden der Schlüssel dazu sein, die Impfung von Menschen ohne vorherige DENV-Infektion zu minimieren und den Nutzen für Menschen mit einer vorherigen Infektion zu maximieren.
Gerichtsbarkeiten, die Dengvaxia verwenden möchten, müssen Seroprävalenzdaten sammeln und sicherstellen, dass Screening-Tests vor der Impfung die Anforderungen für positive und negative Vorhersagewerte erfüllen. Darüber hinaus werden verhaltenswissenschaftliche Bewertungen zur Erhebung von Wahrnehmungen und Bedenken auf Gemeindeebene in Kombination mit Gesundheitssystemforschung zu optimalen „Test- und Impfstrategien“ zu gut akzeptierten Dengue-Impfprogrammen führen. , effizient und auf die einzelnen Gemeinden zugeschnitten.
TAK-003 und TV003 befinden sich in der späten Testphase und könnten bald vor der Lizenzierung stehen. Eine Indikation zur Anwendung bei Reisenden würde Ärzten in nicht-endemischen Gebieten der Vereinigten Staaten eine prophylaktische Therapieoption für ihre Patienten bieten. Während auf die Zulassung eines Impfstoffs mit ausgewogener Serotyp-Immunität gewartet wird, könnte eine Mix-and-Match-Strategie, die sich an den Unterschieden in den dominanten Serotyp-Immunantworten in jedem Impfstoff orientiert (z. B. TAK-003 gefolgt von Dengvaxia), möglicherweise zu einem höheren Schutzniveau gegen Dengue-Fieber führen , wurde jedoch noch nicht in klinischen Studien auf Sicherheit und Wirksamkeit untersucht.126 Für alle drei Impfstoffe sind Studien zur Bewertung der Wirksamkeit gegen neu auftretende Varianten des DENV-Serotyps wichtig, um den durch die Impfungen gegen die Stämme induzierten Langzeitschutz zu bewerten.10,127
Zukünftige Dengue-Impfstoffe könnten auch von den Lehren aus der COVID-19-Pandemie profitieren, nämlich dass neue Impfstoffplattformtechnologien und der politische Wille zu einer schnellen Entwicklung sicherer und wirksamer Impfstoffe führen können und dass eine klare Kommunikation mit der Öffentlichkeit für den Erfolg der Impfstoffeinführung von entscheidender Bedeutung ist .128–130 Dengue-Impfstoffe, die auf einer mRNA-Plattform basieren, werden bereits untersucht.131
Impfstoffe sind ein leistungsstarkes neues Instrument in unserem Arsenal gegen Dengue-Fieber, aber sie sind nur eine von vielen Interventionen, einschließlich neuartiger Vektorkontrollstrategien, zur Bekämpfung eines Virus mit einer komplexen Epidemiologie, Immunpathogenese und einem durch Veränderungen beeinflussten klinischen Bild. Klima, Urbanisierung, Armut und menschliche Migration. Ärzte müssen bei der Erkennung und Diagnose von Dengue-Patienten wachsam bleiben, denn eine frühzeitige Behandlung bleibt der Grundstein für die Reduzierung von Morbidität und Mortalität. Mit der kürzlichen Zulassung von Dengvaxia sind wir jedoch auf dem Weg zur Dengue-Eliminierung einen Schritt näher gekommen und können in naher Zukunft spannende neue Entwicklungen bei Dengue-Interventionen erwarten.
| Kommentar |
Dengue-Fieber ist ein globales Problem der öffentlichen Gesundheit, da es sowohl anerkannte Endemiegebiete als auch andere Gebiete betrifft, in denen dies nicht der Fall ist, in denen es aber aufgrund ständiger Reisen und Migration Fälle gibt.
Gesundheitspersonal muss die Dengue-Diagnose im Auge behalten, um frühzeitig eine Behandlung einzuleiten, klinische Warnzeichen zu erkennen und Empfehlungen für zukünftige Infektionen abzugeben. Andererseits unterstreicht diese Arbeit, dass die verfügbaren Strategien vielversprechend sind, sowohl die neuen Interventionen auf der Ebene der Dengue-Virus-Überträger als auch der zugelassene und die untersuchten Impfstoffe.
