La dengue est la maladie causée par 4 virus étroitement apparentés mais distincts, le virus de la dengue 1 à 4 (DENV-1 à 4), appelés types ou sérotypes de virus. Le DENV est le plus souvent transmis par la piqûre d’un moustique femelle infecté Aedes spp.
Il s’agit de la maladie arbovirale la plus répandue dans le monde, avec environ 390 millions d’infections par le virus de la dengue et 96 millions de cas symptomatiques par an.1 L’incidence mondiale a presque doublé au cours des trois dernières décennies et devrait continuer de croître en Asie, en Afrique subsaharienne et en Afrique. L’Amérique latine.
Environ la moitié de la population mondiale vit désormais dans des zones propices à la transmission de la dengue.2,3 Historiquement, la plus grande charge de morbidité liée à la dengue pèse sur les enfants, les adolescents et les jeunes adultes.4 En 2019, les pays des Amériques ont signalé davantage plus de 3 millions de cas de dengue, le nombre le plus élevé jamais enregistré5, avec une proportion plus élevée de cas graves de dengue et une augmentation de la mortalité dans la population pédiatrique des enfants âgés de 5 à 9 ans.6
La dengue est de plus en plus courante comme étiologie de fièvre chez les voyageurs internationaux7 et a été signalée comme la principale étiologie de maladie fébrile chez les voyageurs de certaines régions endémiques au cours des années épidémiques.8 En plus de la circulation des quatre DENV à travers le monde, la surveillance des voyageurs le retour avec la dengue a démontré une grande diversité génétique parmi les génotypes DENV en circulation au sein des sérotypes, avec des implications potentielles pour l’immunité vaccinale ou la fuite.9,10
| Un problème croissant aux États-Unis |
Le nombre croissant de cas de dengue aux États-Unis constitue un problème de santé publique. Dans certaines régions des États-Unis et dans les États vaguement associés à une transmission endémique de la dengue, notamment les Samoa américaines, Porto Rico, les îles Vierges américaines, la Fédération des États de Micronésie, la République des Îles Marshall et la République des Palaos, des épidémies de dengue peuvent être explosive, écrasant la capacité du système de santé.
À Porto Rico, le plus grand territoire des États-Unis où la dengue est endémique, l’incidence la plus élevée de cas de dengue et d’hospitalisations de 2010 à 2020 s’est produite chez les enfants âgés de 10 à 19 ans.11 Pour la même période, les cas Les cas confirmés de dengue variaient d’un minimum de 3 cas en 2018. jusqu’à un maximum de 10 911 cas en 2010,11 bien que les cas suspects au cours des années d’épidémie aient été considérablement plus élevés.12
Bien que la transmission locale de la dengue ne soit pas fréquente dans la plupart des États, un nombre croissant de voyageurs américains13 atteints de dengue ont été signalés ces dernières années, avec un nombre record de 1 475 cas en 2019, soit plus de 50 % de plus que le précédent pic de 2016.14 Virémie chez les voyageurs -les cas de dengue associés peuvent également entraîner des épidémies focales dans des zones non endémiques, avec des moustiques vecteurs compétents pour la dengue présents dans environ la moitié de tous les comtés des États-Unis.15 Des cas de dengue ont été signalés dans plusieurs États ces dernières années, dont 70 cas en Floride en 2020,14 200 cas à Hawaï en 2015,14 et 53 cas au Texas en 2013.16
| Facteurs environnementaux contribuant à la dengue en tant que menace pour la santé publique |
Dans les zones d’endémie de la dengue, des facteurs environnementaux tels que l’eau stagnante où les moustiques pondent, des logements de mauvaise qualité, le manque de climatisation et des facteurs climatiques (c’est-à-dire température, précipitations et humidité) augmentent l’abondance, la répartition et le risque d’exposition à Aedes. aegypti , principal vecteur responsable de la transmission de la dengue, ou d’autres moustiques Aedes spp. qui peut également transmettre la dengue.2,17-21
Le changement climatique devrait continuer d’augmenter la population exposée au risque de dengue, principalement en raison d’une transmission accrue dans les zones actuellement endémiques et, en second lieu, en raison de l’expansion de l’aire de répartition géographique d’ Aedes spp. moustiques.2,22
L’urbanisation, l’augmentation de la densité de population, la migration humaine et les facteurs de croissance sociaux et environnementaux associés à la pauvreté et aux déplacements forcés devraient également entraîner une augmentation de l’incidence de la dengue et de la force de l’infection à l’échelle mondiale. 21 :23-26
Les voyages sont un facteur important de propagation de la dengue en introduisant la dengue dans des zones non endémiques dotées de vecteurs compétents13,23 ou en introduisant de nouveaux sérotypes dans des zones endémiques où le nouveau sérotype n’existait pas, augmentant ainsi le risque d’amélioration dépendante des anticorps. (RAD) et maladie grave.27,28
Les effets environnementaux combinés de la pauvreté et de l’ampleur et de la rapidité des déplacements humains peuvent également accroître le risque de dengue.24,29
Les effets environnementaux combinés du changement climatique, de l’urbanisation, de la pauvreté et de la migration humaine accroissent la menace de la dengue pour les individus et les systèmes de santé publique à l’avenir.
| Pathogénèse |
Les DENV appartiennent au genre Flavivirus de la famille des Flaviviridae . Comme il existe 4 sérotypes de dengue, les individus vivant dans des zones endémiques peuvent être infectés jusqu’à 4 fois au cours de leur vie. Bien que la plupart des infections par le virus de la dengue soient asymptomatiques ou ne provoquent qu’une maladie bénigne, une maladie grave peut survenir et se caractérise par une extravasation de plasma, un processus physiopathologique par lequel le composant liquide riche en protéines du sang s’échappe dans les tissus. zone environnante, entraînant une accumulation de liquide extravasculaire entraînant un choc, une coagulopathie ou une déficience d’un organe cible.30,31
L’infection par un sérotype de la dengue induit une protection à vie contre une infection symptomatique par ce sérotype spécifique (immunité homotypique)32,33 et n’induit qu’une protection réactive croisée à court terme de la maladie contre les autres sérotypes (immunité hétérotypique) pendant plusieurs mois, voire plusieurs années.34 ,35
Les enfants plus âgés et les adultes qui subissent leur deuxième infection par la dengue courent le plus grand risque de développer une maladie grave due à la RAD. RAD a également été observé chez les enfants ; les enfants nés de mères ayant déjà été infectées par le virus de la dengue présentaient le risque le plus faible de contracter la dengue peu après la naissance et une période de risque le plus élevé de maladie grave environ 4 à 12 mois après la naissance. suivi d’une diminution du risque de maladie grave environ 12 mois après la naissance.36
La période initiale de risque plus faible était corrélée à des niveaux élevés d’anticorps maternels contre la dengue acquis passivement immédiatement après la naissance et la période de risque plus élevé avec une diminution de ces anticorps jusqu’à des niveaux sous-neutralisants. Après une dégradation plus poussée de ces anticorps maternels, il n’y avait ni protection contre la dengue assurée par des niveaux élevés d’anticorps postnatals, ni risque accru de dengue et de maladie grave dû à des niveaux intermédiaires d’anticorps.37
Des travaux ultérieurs ont démontré que des titres plus faibles d’anticorps hétérotypiques sont inefficaces pour neutraliser les virions mais se lient quand même à eux, facilitant la liaison aux récepteurs Fc ɣ sur les monocytes en circulation et entraînant une virémie plus élevée que dans les infections primaires.38
On pense que les séquelles redoutées de l’extravasation plasmatique sont dues à des niveaux élevés de protéine non structurale 1 (NS1) du DENV, une protéine clé pour la réplication et la pathogenèse virales,39,40 qui endommage les glycocalyces endothéliaux et perturbe les jonctions cellulaires. cellules endothéliales.41,42 On pense que l’immunité à médiation cellulaire grâce aux cellules T CD8 spécifiques de la dengue protège contre la RAD et les maladies graves.43,44
Bien que la RAD survienne chez les nourrissons en raison de l’interaction entre les anticorps maternels et l’infection primaire, elle peut également expliquer une maladie grave chez les enfants plus âgés et les adultes, où les anticorps hétérotypiques produits après une primo-infection par la dengue diminueront avec le temps jusqu’à des niveaux sous-neutralisants, entraînant un risque accru. de maladie grave avec infection secondaire.
Après une infection secondaire , de puissants anticorps multitypes/neutralisants croisés sont induits qui protègent ensuite contre une maladie grave dans les infections tertiaires et quaternaires.45,46 Bien que le risque de dengue grave soit plus élevé avec une infection secondaire, il peut également survenir lors d’une infection primaire, tertiaire et quaternaire. quaternaire, et éventuellement après une infection par le virus Zika.47,48 L’identification des cas de dengue sévère et la compréhension de la pathogenèse de la gravité de la maladie constituent un domaine de recherche actif ayant des implications importantes pour les futurs vaccins et interventions.49
| Considérations cliniques |
> Présentation et évaluation
Les infections par le DENV présentent un large éventail de présentations allant d’une infection asymptomatique (environ 75 % de toutes les infections50) à une maladie fébrile légère à modérée, en passant par une maladie grave associée à une coagulopathie, un choc ou une déficience d’un organe cible.30,31 Les infections symptomatiques se présentent le plus souvent par fièvre accompagnée de symptômes non spécifiques tels que nausées, vomissements, éruptions cutanées, myalgie, arthralgie, douleur rétro-orbitaire, maux de tête et/ou leucopénie.51
Une maladie grave se développe chez jusqu’à 5 % de tous les patients atteints de dengue, bien que certaines populations, telles que les nourrissons de ≤ 1 an, les femmes enceintes et les adultes de ≥ 65 ans, ou les individus présentant des pathologies sous-jacentes spécifiques telles que le diabète, l’obésité de classe III. , l’hypertension, l’asthme, la coagulopathie, la gastrite ou l’ulcère gastroduodénal, la maladie hémolytique, la maladie chronique du foie, le traitement anticoagulant ou la maladie rénale présentent un risque accru de maladie grave.52,53
Chez tous les patients atteints de dengue, les signes avant-coureurs sont des résultats cliniques spécifiques qui peuvent prédire l’évolution vers une maladie grave et sont utilisés par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) pour aider les médecins dans le triage et la prise de décision. .
Les signes avant-coureurs de la dengue comprennent des douleurs ou sensibilités abdominales, des vomissements persistants, une accumulation clinique de liquide, des saignements des muqueuses, une léthargie ou une agitation, une hypertrophie du foie > 2 cm et une augmentation de l’hématocrite concomitante à une diminution rapide du nombre de plaquettes.52
Bien que les signes avant-coureurs soient utiles pour l’évaluation des patients avec une forte suspicion de dengue (par exemple, lors d’une épidémie), ils ne visent pas à différencier la dengue d’autres infections et maladies non infectieuses telles que la grippe, la maladie à coronavirus 2019, le paludisme. Zika, rougeole, leptospirose, rickettsiose, fièvre typhoïde, Kawasaki ou purpura thrombocytopénique idiopathique.
Étant donné qu’une détection rapide et un traitement précoce de la dengue peuvent réduire considérablement la morbidité et la mortalité54,55, les médecins exerçant aux États-Unis et dans d’autres régions non endémiques devraient conserver la dengue dans le diagnostic différentiel des maladies. fébrile chez les voyageurs et dans les zones où se trouvent des moustiques vecteurs compétents.
> Tests de diagnostic de l’infection symptomatique par le DENV
Pour les patients symptomatiques de la dengue, les tests d’amplification des acides nucléiques (TAAN) dans le sérum, le plasma ou le sang total détectent l’ARN du DENV au cours des 7 premiers jours de la maladie avec une sensibilité et une spécificité élevées.56,57 De même, l’antigène NS1 peut également être détecté au cours des premiers jours de la maladie. 7 jours et fournit une preuve confirmative de l’infection par le DENV.58
Pour les patients avec un TAAN négatif ou les patients présentant plus de 7 jours après l’apparition des symptômes, une immunoblobuline M (IgM) positive contre le DENV peut suggérer une infection récente, bien qu’avec moins de certitude qu’un test TAAN ou NS1, en raison d’une réactivité croisée avec d’autres flavivirus. . En particulier, le virus Zika est un flavivirus qui a été transmis dans la plupart des pays où la transmission du DENV est présente.59
Chez les patients provenant de zones de transmission continue d’un autre flavivirus (par exemple, le virus Zika) et dont le seul signe de dengue est un test IgM anti-DENV positif, des tests de neutralisation par réduction de plaque (PRNT) qui quantifient les titres d’anticorps. Des neutralisants de virus spécifiques peuvent distinguer le DENV des autres flavivirus, dans certains cas, mais pas dans tous.
Cependant, les PRNT sont rarement disponibles dans les laboratoires cliniques et ne fournissent généralement pas de résultats dans un délai significatif pour les cliniciens gérant une maladie aiguë.
Les PRNT peuvent être utiles dans des circonstances où la confirmation du diagnostic peut avoir des implications cliniques importantes, comme la distinction entre une infection par le virus de la dengue et une infection par le virus Zika chez une femme enceinte individuelle, ou pour des implications épidémiologiques pour une région, comme la distinction entre la fièvre jaune et la dengue.60 ,61
La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé un TAAN pour une utilisation dans le sérum et le sang total, un test immuno-enzymatique de l’antigène NS1 dans le sérum et un test immuno-enzymatique IgM dans le sérum.56,59,62– 64 D’autres tests non approuvés par la FDA pour l’infection par le DENV sont utilisés en pratique clinique et sont disponibles dans le commerce auprès de laboratoires accrédités.
> Traitement
Bien que plusieurs médicaments aient été étudiés comme traitements potentiels contre la dengue, aucun n’a démontré une réduction de la virémie, des manifestations cliniques ou des complications.30,65
En tant que tel, le traitement de la dengue se concentre sur les soins de soutien. Les cliniciens doivent évaluer tous les patients lors de la présentation et lors du suivi pour détecter les signes avant-coureurs ou d’autres signes et symptômes de dengue sévère.
La plupart des patients sans signes avant-coureurs peuvent être traités en ambulatoire, tandis que les patients présentant un risque élevé d’évolution vers une maladie grave en raison de leur âge ou de conditions sous-jacentes, les patients présentant des signes avant-coureurs ou les patients confrontés à des circonstances sociales difficiles doivent être traités. être évalué pour l’observation ou la prise en charge des patients hospitalisés.66
Pour les patients ambulatoires, la fièvre peut être contrôlée avec de l’acétaminophène et des mesures physiques de refroidissement ; En raison du risque hémorragique et de thrombocytopénie, l’aspirine et les anti-inflammatoires non stéroïdiens sont déconseillés. Dès le début, une hydratation orale abondante a été associée à des taux d’hospitalisation plus faibles chez les enfants atteints de dengue et constitue un élément clé des soins ambulatoires de la dengue.67–69
La reconnaissance précoce des signes avant-coureurs d’une dengue sévère est essentielle pour initier rapidement une gestion systémique des liquides intraveineux afin de restaurer le volume intravasculaire et de prévenir les complications associées et la progression de la maladie.30,70 Une réanimation à grand volume est recommandée. avec des solutions isotoniques pour les patients en état de choc.54,71–73
La gestion des liquides dans la dengue nécessite une surveillance clinique et biologique continue et un ajustement du débit pour maintenir un volume adéquat mais également pour éviter une surcharge liquidienne. La mortalité due à une dengue sévère non traitée peut être de 13 % ou plus74,75, mais peut être réduite à < 1 % avec un diagnostic précoce et une prise en charge appropriée.55
Des informations détaillées sur la gestion courante des liquides sont fournies dans les lignes directrices actuelles de l’OMS, de l’Organisation panaméricaine de la santé et des Centers for Disease Control and Prevention (CDC)72,73,76. Corticostéroïdes77, immunoglobulines78 et transfusions prophylactiques de plaquettes79,80. n’ont pas démontré de bénéfice chez les patients atteints de dengue et ne sont pas recommandés.
> Mesures de prévention traditionnelles
La prévention de la dengue passe par la protection contre les piqûres de moustiques.
Les voyageurs et les résidents des zones endémiques peuvent prévenir les piqûres de moustiques en utilisant des insectifuges approuvés et en portant des vêtements couvrant les bras et les jambes.
L’utilisation de fenêtres et de portes renforcées, la climatisation et les moustiquaires ont également été associées à la protection contre les infections par la dengue.24,81–87 Les sites où les moustiques pondent leurs œufs doivent être éliminés en vidant et en nettoyant, en recouvrant ou en éliminant les récipients d’eau stagnante. autour d’eux. de la maison.
Les mesures de prévention des piqûres de moustiques sont importantes pour toutes les personnes exposées au risque de contracter la dengue, y compris les enfants vaccinés.
> Nouveaux efforts de lutte anti-vectorielle
Les interventions traditionnelles de lutte anti-vectorielle peuvent prendre du temps et être inefficaces.88 De plus, la lutte chimique est limitée par une résistance généralisée aux insecticides dans les zones endémiques.89 En réponse à ces défis, de nouvelles méthodes de lutte anti-vectorielle ont été développées, notamment plusieurs stratégies employant la technologie des moustiques génétiquement modifiés et 2 stratégies utilisant Wolbachia pipientis , une bactérie intracellulaire présente chez environ 60 % de tous les insectes, mais peu courante chez les moustiques sauvages Aedes.90–92
La première stratégie utilisée par Wolbachia est la suppression médiée par Wolbachia , dans laquelle une réduction des populations sauvages de moustiques Aedes est obtenue en relâchant continuellement des mâles infectés dans l’environnement.93
Lorsque des mâles infectés s’accouplent avec des femelles sauvages, les œufs qui en résultent ne sont pas viables, ce qui entraîne un déclin des populations de moustiques sauvages.94 Certains rapports ont documenté une réduction de plus de 80 % des populations sauvages susceptibles de transmettre la dengue.95.96
La deuxième stratégie est la méthode de remplacement de Wolbachia, dans laquelle les moustiques mâles et femelles infectés par Wolbachia sont relâchés . Parce que Wolbachia est transmise par la mère, les moustiques qui éclosent des œufs de femelles infectées seront infectés par Wolbachia dès la naissance.97,98 L’infection par Wolbachia chez les moustiques femelles qui se nourrissent de sang réduit la transmission des arbovirus, notamment la dengue, le chikungunya et le Zika. Cette méthode a démontré des réductions significatives de près de 80 % des résultats de l’infection par la dengue et des hospitalisations associées dans les zones où elle a été mise en œuvre99 et est actuellement mise en œuvre dans plusieurs pays.
Des études approfondies n’ont trouvé aucune preuve de la présence de Wolbachia sur les plantes, le sol ou d’autres insectes en contact avec des moustiques infectés par Wolbachia, ni aucune preuve de transmission de Wolbachia aux humains par les piqûres de moustiques infectés, ce qui indique que les risques pour la sécurité des interventions basées sur Wolbachia pour les humains et l’environnement sont faibles.100
> Vaccins actuels contre la dengue
L’ACIP a formulé la première recommandation d’un vaccin contre la dengue (Dengvaxia) destiné à être utilisé aux États-Unis le 24 juin 2021, marquant un moment historique pour le contrôle de la dengue après des décennies d’efforts mondiaux pour développer un vaccin sûr et efficace. Deux autres vaccins, TAK-003 développé par Takeda et TV003 développé par les National Institutes of Health, sont en phase d’essais avancés dont les résultats d’efficacité sont publiés ou attendus en 2022.
> Principes des vaccins vivants atténués contre la dengue
Tous les 3 sont des vaccins vivants et contiennent 4 virus vaccinaux atténués différents (tétravalents) dirigés contre chacun des sérotypes du virus de la dengue dans le but d’atteindre un équilibre d’immunité protectrice contre les 4 sérotypes, à la fois chez ceux qui sont naïfs de DENV et chez ceux qui ont déjà été infecté par le DENV. La réplication du virus vaccinal (infectiosité) de chaque sérotype vaccinal après la vaccination entraînera une stimulation antigénique, qui mènera ensuite à une immunité homotypique. L’infectiosité selon le sérotype du virus vaccinal différait entre les 3 vaccins.
Ces différences dans l’infectivité spécifique au sérotype du vaccin reflétaient l’induction de titres d’anticorps neutralisants homotypiques. Dengvaxia a induit environ 70 % d’anticorps homotypiques pour le DENV-4 mais <50 % pour le DENV-1, le DENV-2 et le DENV-3.101. Les anticorps induits par TAK-003 étaient à 83 % homotypiques pour le DENV-2 et à 5 %, 12 % et 27 % homotypique pour DENV-1, DENV-3 et DENV-4, respectivement.102 TV003 a induit une réponse en anticorps homotypique équilibrée contre DENV-1 (62%), DENV-2 (76%), DENV-3 (86%) et DENV -4 (100 %).103 Bien que les titres d’anticorps homotypiques soient associés à l’efficacité du vaccin spécifique au sérotype, les corrélats immunologiques qui prédisent de manière fiable l’efficacité du vaccin n’ont pas encore été identifiés et restent inconnus. un domaine de recherche active.46
| DENGVAXIA |
> Histoire de Dengvaxia
Dengvaxia utilise un programme de 3 doses, chaque dose étant administrée tous les 6 mois (aux mois 0, 6 et 12). Il a été développé par les universités de Washington, de Saint-Louis et d’Acambis et a obtenu une licence auprès de Sanofi Pasteur en 2000, est entré en phase d’essais 3 en 2010 et a été recommandé pour la première fois par l’OMS en 2016 pour les personnes âgées de 9 ans et plus. davantage qui vivent dans des zones de forte endémicité.
Les données de suivi à long terme (sur 5 ans) des essais de phase 3 et des analyses supplémentaires des résultats d’efficacité104–107 ont démontré que les enfants présentant des signes d’infection antérieure par le DENV étaient protégés contre la dengue confirmée virologiquement, y compris la dengue grave s’ils étaient vaccinés avec Dengvaxia. . Cependant, le risque d’hospitalisation pour la dengue et la dengue grave était accru chez les enfants sans infection préalable par la dengue qui avaient été vaccinés avec Dengvaxia et qui avaient ensuite eu une infection par la dengue dans les années suivant la vaccination.
Chez les enfants sans infection préalable par la dengue, le vaccin agit comme une primo-infection silencieuse de la dengue, entraînant une infection de « type secondaire » dès leur première infection par le DENV de type sauvage et un risque accru de maladie grave de la RAD.108,109 Après, sur la base de ces résultats, l’OMS a révisé ses recommandations pour la vaccination uniquement pour les enfants présentant des preuves d’infection antérieure confirmées en laboratoire.
Suite à la recommandation de l’OMS, la FDA a autorisé Dengvaxia en 2019 et en 2021, l’ACIP recommande l’utilisation systématique de Dengvaxia pour les enfants âgés de 9 à 16 ans avec confirmation en laboratoire d’une infection antérieure par le DENV et qui vivent dans des zones où la dengue est endémique. . Dengvaxia est le premier vaccin contre la dengue recommandé aux États-Unis.
> Sécurité et efficacité
Pour les enfants âgés de 9 à 16 ans présentant des signes d’infection antérieure par la dengue, Dengvaxia a une efficacité d’environ 80 % contre les conséquences de la dengue symptomatique virologiquement confirmée (VCD) suivie pendant plus de 25 mois, ainsi que l’hospitalisation pour dengue et dengue sévère selon tel que défini par les critères établis par le comité de suivi des données d’essais indépendants et suivi pendant 60 mois.105,106 L’efficacité par sérotype reflétait l’induction d’une réponse immunitaire homotypique101 avec une protection maximale contre le DENV-4 (89 %), suivi du DENV-3 ( 80 %), et plus faible contre le DENV-1 (67 %) et le DENV-2 (67 %).106 La protection contre la mortalité n’a pas pu être rapportée car il n’y a eu aucun décès lié à la dengue dans les essais sur la dengue. phase 3.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (quel que soit le statut sérologique de la dengue avant la vaccination) étaient des maux de tête (40 %), des douleurs au site d’injection (32 %), des malaises (25 %) et une asthénie (25 %). %) et la myalgie (29 %) (n = 1 333).108 Les événements indésirables graves (c.-à-d. événements mettant la vie en danger, hospitalisation, invalidité ou dommages permanents et décès) dans les 28 jours étaient rares chez les participants vaccinés (0,6 %) et chez participants témoins (0,8 %) et n’étaient pas significativement différents. À 6 mois, moins d’événements indésirables graves ont été signalés dans le groupe vacciné (2,8 %) par rapport au groupe témoin (3,2 %).108
Les enfants séronégatifs pour la dengue au moment de la vaccination couraient un risque accru de maladie grave lors d’infections ultérieures par la dengue. Le risque d’hospitalisation liée à la dengue était environ 1,5 fois plus élevé, et le risque de dengue grave était environ 2,5 fois plus élevé chez les enfants séronégatifs âgés de 9 à 16 ans vaccinés que chez les participants témoins sur une période de 5 ans.106
> Tests de laboratoire avant vaccination
L’exigence d’un test de laboratoire avant l’administration crée un défi unique pour la mise en œuvre de Dengvaxia. Dans les zones où il y a une transmission continue de flavivirus en plus de la dengue, les tests de laboratoire éligibles incluent un résultat positif d’un test NAAT ou NS1 effectué lors d’un épisode de dengue aiguë ou un résultat positif de tests sérologiques de dépistage prévaccinal avec des preuves sérologiques d’infection. qui répondent à des caractéristiques de performance spécifiques. Dans les zones dépourvues d’autres flavivirus de transmission continue, un test IgM dengue positif lors d’un épisode aigu de dengue est également considéré comme un test de laboratoire admissible.11
Le dépistage préalable à la vaccination est indispensable car de nombreuses infections au DENV sont asymptomatiques ou ne donnent pas lieu à des consultations et examens médicaux.
Par conséquent, une proportion importante de personnes précédemment infectées qui pourraient bénéficier du vaccin ignoreront ou n’auront pas de documentation de laboratoire sur leur infection antérieure par la dengue.110–113 L’un des aspects les plus difficiles dans la sélection d’un test de prévaccination contre la dengue est de définir des critères de référence pour performances des tests, comme l’ont exploré plusieurs groupes de travail internationaux.114,115
Pour réduire le risque de vacciner une personne sans infection préalable par le DENV, la spécificité du test est une priorité. Bien que la spécificité et la sensibilité du test soient indépendantes de la séroprévalence, la valeur prédictive positive (VPP) et la valeur prédictive négative dépendent de la séroprévalence et décrivent la probabilité d’un vrai positif si un patient est testé positif ou la probabilité d’un vrai négatif si un test est positif. le patient est testé négatif. Dans les zones à séroprévalence modérée ou faible (par exemple, 30 % à 50 %), une spécificité de test élevée (> 98 %) est nécessaire pour obtenir une VPP de 90 % et donc réduire le risque d’erreur de classification. des individus séronégatifs.
Dans ces contextes, une spécificité quasi parfaite est préférée au détriment de la sensibilité afin de minimiser le risque de vacciner un individu mal classé négatif et d’augmenter par la suite son risque de dengue grave. Cependant, les zones à forte prévalence (par exemple > 60 %) bénéficient d’une sensibilité plus élevée des tests et d’une spécificité plus modérée (par exemple 95 %), ce qui augmenterait l’identification des enfants. qui bénéficient du vaccin.116
Étant donné que la séroprévalence de la dengue entre 9 et 16 ans est estimée à environ 50 % à Porto Rico117,118 (où réside la majorité de la population éligible au Dengvaxia aux États-Unis, dans ses territoires et dans les États librement associés), le CDC recommande que les tests avoir une sensibilité minimale de 75 % et une spécificité minimale de 98 %.
Les recommandations précisent également que la performance des tests dans la population doit atteindre une VPP ≥90 % et une valeur prédictive négative ≥75 %.11 Ces caractéristiques des tests ont été utilisées pour modéliser les risques et les avantages de la mise en œuvre de Dengvaxia. En utilisant la population de Porto Rico et une séroprévalence estimée à 50 %, le modèle a révélé que la vaccination avec Dengvaxia permettrait de prévenir environ 4 148 cas symptomatiques de maladie et 2 956 hospitalisations sur une période de 10 ans. Cette mise en œuvre entraînerait également 51 hospitalisations supplémentaires causées par la vaccination de personnes sans infection antérieure par la dengue et qui ont été mal classées par le test de dépistage.119 La cause d’hospitalisation la plus fréquente chez les enfants vaccinés sera une épidémie, car le vaccin ne le fait pas. % efficace.
| TAK-003 |
TAK-003, développé par Takeda, consiste en 2 doses administrées à 3 mois d’intervalle. La population des essais cliniques était principalement composée d’enfants âgés de 4 à 16 ans. Dix-huit mois après la vaccination, l’efficacité du vaccin s’est avérée de 80,2 % contre la DVC, qui a diminué à 62,0 % trois ans après la vaccination.120,121
L’efficacité contre les hospitalisations liées à la dengue est restée plus élevée, à 83,6 %, 3 ans après la vaccination. Des différences d’efficacité ont été observées selon les antécédents d’infection par la dengue, avec une plus grande efficacité chez les personnes ayant déjà été infectées par rapport à celles sans infection antérieure (65,0 % à 54,3 %), et selon l’âge, avec une plus grande efficacité chez les enfants plus âgés.
Contrairement aux résultats de Dengvaxia à 25 mois, les enfants séronégatifs au moment de la vaccination TAK-003 n’ont pas présenté de risque accru d’hospitalisation ni de maladie grave par rapport au groupe placebo à 3 ans, bien que l’efficacité variait selon le sérotype DENV et ils ne pouvaient pas exclure un effet d’âge.106,120
L’efficacité contre la DVC et l’hospitalisation variait selon le sérotype et correspondait aux titres d’anticorps homotypiques, 102 avec l’efficacité la plus élevée contre le DENV-2 et la plus faible contre le DENV-3 et le DENV-4. Chez les enfants sans infection préalable par le DENV, aucune efficacité du DVC contre le DENV-3 ou le DENV-4 n’a été observée. Dans l’analyse de sécurité, le nombre d’événements indésirables graves était similaire entre les groupes vaccinés (2,9 %) et placebo (3,5 %).
En mars 2021, Takeda a soumis TAK-003 à l’Agence européenne des médicaments pour la prévention de la dengue de tout sérotype DENV chez les personnes âgées de 4 à 60 ans.122 La société soumettra également des soumissions aux agences de réglementation d’Argentine, du Brésil, de Colombie, d’Indonésie, La Malaisie, le Mexique, Singapour, le Sri Lanka et la Thaïlande en 2021 et ont des projets futurs à soumettre à la FDA.
| TV003 |
TV003 a été développé par les National Institutes of Health et a été formulé en sélectionnant des composants spécifiques au sérotype qui ont été déterminés comme offrant le profil d’innocuité et d’immunogénicité le plus équilibré sur la base d’une évaluation de plusieurs candidats monovalents et tétravalents.123,124 Parce que les titres d’anticorps n’ont pas permis de prédire l’efficacité. de Dengvaxia, un modèle d’infection humaine a été développé pour évaluer l’immunité protectrice induite par TV003 contre la provocation par DENV-2.
Quarante-huit volontaires ont été recrutés et randomisés pour recevoir TV003 (24) ou un placebo (24). Six mois plus tard, des volontaires ont reçu un virus de provocation DENV-2 naturellement atténué.125 Le principal critère d’évaluation de l’efficacité était la protection contre la virémie détectable après la provocation.
Après provocation, DENV-2 a été récupéré par culture ou réaction en chaîne par polymérase transcriptase inverse (RT-PCR) chez 100 % des receveurs du placebo (n = 20) et 0 % des receveurs de TV003 (n = 21) (p < 0,0001). Après la provocation, une éruption cutanée a été observée chez 80 % des patients recevant le placebo, contre 0 % de ceux recevant TV003 (p < 0,0001).
TV003 a été concédé sous licence à plusieurs fabricants dans le monde, notamment Merck & Co aux États-Unis et l’Institut Butantan au Brésil. Des essais de phase 3 au Brésil sont en cours et les résultats d’efficacité et de sécurité sont attendus fin 2022 (enregistrement des essais cliniques : NCT02406729).
| Conclusion et orientations futures |
La dengue est la maladie arbovirale la plus répandue dans le monde et sa portée et son fardeau devraient augmenter à l’échelle mondiale.
Bien que les progrès dans ce domaine aient progressé progressivement depuis des décennies, la récente approbation de Dengvaxia pour une utilisation systématique marque une avancée majeure dans les efforts de contrôle et de prévention aux États-Unis et ouvre la voie aux futurs vaccins contre la dengue.
Dengvaxia présente plusieurs complexités qui nécessiteront des recherches futures, y compris la possibilité de recevoir moins de doses dans le calendrier initial, suivies de doses de rappel des années plus tard.30 Parce qu’il s’agit du premier vaccin à nécessiter des tests en laboratoire avant son administration, des alliances public-public doivent être développées par les entreprises privées pour développer des vaccins plus spécifiques. Des tests ou des algorithmes sensibles et accessibles seront essentiels pour minimiser la vaccination des personnes sans infection préalable par le DENV et maximiser les bénéfices pour celles qui ont déjà été infectées.
Les juridictions souhaitant utiliser Dengvaxia devront collecter des données de séroprévalence et s’assurer que les tests de dépistage pré-vaccinal répondent aux exigences en matière de valeurs prédictives positives et négatives. De plus, les évaluations des sciences du comportement visant à susciter les perceptions et les préoccupations au niveau communautaire, combinées à la recherche sur les systèmes de santé sur les stratégies optimales de « tester et vacciner », aboutiront à des programmes de vaccination contre la dengue bien acceptés. , efficace et adapté aux communautés individuelles.
TAK-003 et TV003 sont en phase de test avancée et pourraient bientôt être sur le point d’obtenir une licence. Une indication d’utilisation chez les voyageurs offrirait aux médecins des régions non endémiques des États-Unis une option thérapeutique prophylactique pour leurs patients. En attendant l’approbation d’un vaccin doté d’une immunité équilibrée en matière de sérotypes, une stratégie de mix-and-match guidée par les différences dans les réponses immunitaires des sérotypes dominants dans chaque vaccin (TAK-003 suivi de Dengvaxia, par exemple) pourrait potentiellement conduire à des niveaux de protection plus élevés contre la dengue. , mais son innocuité et son efficacité n’ont pas encore été évaluées dans le cadre d’essais cliniques.126 Pour les trois vaccins, les études évaluant l’efficacité contre les variantes émergentes du sérotype DENV seront importantes pour évaluer la protection à long terme induite par les vaccinations contre les souches.10,127
Les futurs vaccins contre la dengue pourraient également bénéficier des enseignements tirés de la pandémie de COVID-19, à savoir que les nouvelles technologies de plateforme vaccinale et la volonté politique peuvent conduire au développement rapide de vaccins sûrs et efficaces et qu’une communication claire avec le public est essentielle au succès du déploiement du vaccin. .128-130 Des vaccins contre la dengue basés sur une plateforme à ARNm sont déjà à l’étude.131
Les vaccins constituent un nouvel outil puissant dans notre arsenal contre la dengue, mais ils ne constituent qu’une des nombreuses interventions, y compris de nouvelles stratégies de contrôle des vecteurs, visant à contrôler un virus dont l’épidémiologie, l’immunopathogenèse et le tableau clinique complexes sont influencés par le changement. le climat, l’urbanisation, la pauvreté et les migrations humaines. Les cliniciens doivent rester vigilants dans la reconnaissance et le diagnostic des patients atteints de dengue, car un traitement précoce reste la pierre angulaire de la réduction de la morbidité et de la mortalité. Cependant, avec l’approbation récente de Dengvaxia, nous avons fait un pas de plus vers l’élimination de la dengue et pouvons nous attendre à de nouveaux développements passionnants dans les interventions contre la dengue à court terme.
| Commentaire |
La dengue est un problème de santé publique mondial car elle touche à la fois des zones endémiques reconnues et d’autres qui ne le sont pas mais qui présentent des cas en raison de voyages et de migrations continus.
Les agents de santé doivent garder à l’esprit le diagnostic de la dengue afin d’instaurer un traitement précoce, de reconnaître les signes cliniques avant-coureurs et de formuler des recommandations sur de futures infections. D’autre part, ce travail met en évidence que les stratégies disponibles sont prometteuses, tant les nouvelles interventions au niveau des vecteurs du virus de la dengue, que les vaccins approuvés et ceux en cours d’investigation.
