La dengue è la malattia causata da 4 virus strettamente correlati ma distinti, il virus dengue 1–4 (DENV-1–4), indicati come tipi di virus o sierotipi. I DENV vengono trasmessi più comunemente attraverso la puntura di una zanzara Aedes spp femmina infetta.
È la malattia arbovirale più comune al mondo, con circa 390 milioni di infezioni da virus dengue e 96 milioni di casi sintomatici all’anno.1 L’incidenza globale è quasi raddoppiata negli ultimi tre decenni e si prevede che continuerà a crescere in Asia, Africa sub-sahariana e America Latina.
Circa la metà della popolazione mondiale vive oggi in aree adatte alla trasmissione della dengue.2,3 Storicamente, il peso maggiore della dengue ha gravato su bambini, adolescenti e giovani adulti.4 Nel 2019, i paesi delle Americhe hanno segnalato più oltre 3 milioni di casi di dengue, il numero più alto mai registrato,5 con una percentuale maggiore di casi gravi di dengue e un aumento della mortalità nella popolazione pediatrica dei bambini di età compresa tra 5 e 9 anni.6
La dengue è sempre più comune come eziologia della febbre nei viaggiatori internazionali7 ed è stata segnalata come la principale eziologia della malattia febbrile nei viaggiatori provenienti da alcune regioni endemiche durante gli anni epidemici.8 Oltre alla circolazione dei quattro DENV in tutto il mondo, la sorveglianza dei viaggiatori il ritorno con la dengue ha dimostrato un’elevata diversità genetica tra i genotipi DENV circolanti all’interno dei sierotipi, con potenziali implicazioni per l’immunità o la fuga del vaccino.9,10
| Un problema crescente negli Stati Uniti |
Il numero crescente di casi di dengue negli Stati Uniti è un problema di salute pubblica. In alcune parti degli Stati Uniti e negli stati vagamente associati alla trasmissione endemica della dengue, tra cui Samoa americane, Porto Rico, Isole Vergini americane, Federazione degli Stati di Micronesia, Repubblica delle Isole Marshall e Repubblica di Palau, le epidemie di febbre dengue possono essere esplosivo, travolgendo la capacità del sistema sanitario.
A Porto Rico, il più grande territorio degli Stati Uniti dove la dengue è endemica, la più alta incidenza di casi di dengue e di ricoveri ospedalieri dal 2010 al 2020 si è verificata tra i bambini di età compresa tra 10 e 19 anni.11 Nello stesso periodo, i casi confermati di dengue variavano da un minimo di 3 casi nel 2018 ad un massimo di 10.911 casi nel 2010,11 anche se i casi sospetti durante gli anni dell’epidemia erano considerevolmente più alti.12
Sebbene la trasmissione locale della dengue non si verifichi frequentemente nella maggior parte degli stati, negli ultimi anni è stato segnalato un numero crescente di viaggiatori13 statunitensi affetti da dengue, con un record di 1.475 casi nel 2019, oltre il 50% in più rispetto al picco precedente nel 2016.14 Viremia tra i viaggiatori I casi di dengue associati possono anche provocare epidemie focali in aree non endemiche, con zanzare vettori dengue-competenti presenti in circa la metà di tutte le contee degli Stati Uniti.15 Casi di dengue sono stati segnalati in diversi stati negli ultimi anni, inclusi 70 casi in Florida nel 2020,14 200 casi alle Hawaii nel 2015,14 e 53 casi in Texas nel 2013.16
| Fattori ambientali che contribuiscono alla dengue come minaccia per la salute pubblica |
Nelle aree endemiche della dengue, fattori ambientali come l’acqua stagnante dove le zanzare depongono le uova, alloggi di scarsa qualità, mancanza di aria condizionata e fattori climatici (ad esempio temperatura, precipitazioni e umidità) aumentano l’abbondanza, la distribuzione e il rischio di esposizione all’Aedes aegizi , il principale vettore responsabile della trasmissione della dengue, o di altre zanzare Aedes spp. che può anche trasmettere la dengue.2,17–21
Si prevede che il cambiamento climatico continuerà ad aumentare la popolazione a rischio di dengue, principalmente attraverso l’aumento della trasmissione nelle aree attualmente endemiche e secondariamente attraverso l’espansione dell’areale geografico di Aedes spp. zanzare.2,22
Si prevede che anche l’urbanizzazione, l’aumento della densità di popolazione, la migrazione umana e i fattori di crescita sociale e ambientale associati alla povertà e agli spostamenti forzati guideranno l’aumento dell’incidenza della dengue e della forza dell’infezione a livello globale. 21:23–26
I viaggi sono un importante motore della diffusione della dengue introducendo la dengue in aree non endemiche con vettori competenti13,23 o introducendo nuovi sierotipi in aree endemiche dove il nuovo sierotipo non esisteva, aumentando il rischio di potenziamento dipendente dagli anticorpi. (RAD) e malattia grave.27,28
Anche gli effetti ambientali combinati della povertà e della maggiore portata e velocità degli spostamenti umani possono aumentare il rischio di dengue.24,29
Gli effetti ambientali combinati del cambiamento climatico, dell’urbanizzazione, della povertà e della migrazione umana insieme espandono la minaccia della dengue per gli individui e i sistemi sanitari pubblici in futuro.
| Patogenesi |
I DENV appartengono al genere Flavivirus della famiglia Flaviviridae . Poiché esistono 4 sierotipi di dengue, gli individui che vivono in aree endemiche possono contrarre l’infezione fino a 4 volte nel corso della loro vita. Sebbene la maggior parte delle infezioni da virus dengue siano asintomatiche o causino solo malattie lievi, possono verificarsi malattie gravi caratterizzate da stravaso di plasma, un processo fisiopatologico mediante il quale la componente fluida ricca di proteine del sangue penetra nei tessuti. circostante, con conseguente accumulo di liquido extravascolare con conseguente shock, coagulopatia o compromissione degli organi bersaglio.30,31
L’infezione con 1 sierotipo di dengue induce una protezione permanente contro l’infezione sintomatica con quello specifico sierotipo (immunità omotipica)32,33 e induce solo una protezione cross-reattiva a breve termine della malattia verso gli altri sierotipi (immunità eterotipica) per diversi mesi o anni.34 ,35
I bambini più grandi e gli adulti che sperimentano la seconda infezione da dengue corrono il rischio più elevato di contrarre malattie gravi dovute alla RAD. La RAD è stata osservata anche tra i bambini; i bambini nati da madri con una precedente infezione da virus dengue avevano il rischio più basso di contrarre la dengue subito dopo la nascita e un periodo di rischio più elevato di malattia grave tra circa 4 e 12 mesi dopo la nascita. seguito da un ridotto rischio di malattie gravi a partire da circa 12 mesi dopo la nascita.36
Il periodo iniziale di rischio più basso era correlato con alti livelli di anticorpi materni di dengue acquisiti passivamente immediatamente dopo la nascita e il periodo di rischio più elevato con una diminuzione di questi anticorpi fino a livelli subneutralizzanti. Dopo l’ulteriore degradazione di questi anticorpi materni, non vi era né protezione contro la dengue fornita da alti livelli di anticorpi postnatali né aumento del rischio di dengue e malattie gravi da livelli intermedi di anticorpi.37
Lavori successivi hanno dimostrato che titoli più bassi di anticorpi eterotipici sono inefficaci nel neutralizzare i virioni ma si legano comunque ad essi, facilitando il legame ai recettori Fcɣ sui monociti circolanti e determinando una maggiore viremia rispetto alle infezioni primarie.38
Si ritiene che le temute conseguenze dello stravaso plasmatico siano mediate da alti livelli di proteina non strutturale 1 (NS1) DENV, una proteina chiave per la replicazione virale e la patogenesi,39,40 che danneggia i glicocalici endoteliali e distrugge le giunzioni cellulari. cellule endoteliali.41,42 Si ritiene che l’immunità cellulo-mediata attraverso le cellule T CD8 specifiche della dengue protegga dal RAD e dalle malattie gravi.43,44
Sebbene la RAD si manifesti nei neonati a causa dell’interazione tra gli anticorpi materni e l’infezione primaria, è anche esplicativa di una malattia grave nei bambini più grandi e negli adulti in cui gli anticorpi eterotipici prodotti dopo un’infezione primaria di dengue diminuiscono nel tempo fino a livelli subneutrali, con conseguente aumento del rischio di malattia grave con infezione secondaria.
In seguito all’infezione secondaria , vengono indotti potenti anticorpi multitipo/neutralizzanti crociati che quindi proteggono contro la malattia grave nelle infezioni terziarie e quaternarie.45,46 Sebbene il rischio di dengue grave sia maggiore con l’infezione secondaria, può verificarsi anche nell’infezione primaria, terziaria e quaternario e possibilmente dopo l’infezione da virus Zika.47,48 L’identificazione di casi di dengue grave e la comprensione della patogenesi della gravità della malattia è un’area di ricerca attiva con importanti implicazioni per futuri vaccini e interventi.49
| Considerazioni cliniche |
> Presentazione e valutazione
Le infezioni da DENV presentano un’ampia gamma di manifestazioni, dall’infezione asintomatica (circa il 75% di tutte le infezioni50) alla malattia febbrile da lieve a moderata fino alla malattia grave con coagulopatia associata, shock o compromissione degli organi bersaglio.30,31 Le infezioni sintomatiche sono Si presentano più comunemente con febbre accompagnata da sintomi aspecifici come nausea, vomito, rash cutaneo, mialgia, artralgia, dolore retroorbitario, mal di testa e/o leucopenia.51
La malattia grave si sviluppa fino al 5% di tutti i pazienti affetti da dengue, anche se alcune popolazioni, come i neonati di età inferiore o uguale a 1 anno, le donne incinte e gli adulti di età pari o superiore a 65 anni o gli individui con condizioni di base specifiche come il diabete e l’obesità di classe III, , ipertensione, asma, coagulopatia, gastrite o ulcera peptica, malattia emolitica, malattia epatica cronica, terapia anticoagulante o malattia renale, presentano un rischio maggiore di malattia grave.52,53
In tutti i pazienti affetti da dengue, i segnali d’allarme sono risultati clinici specifici che possono predire la progressione verso una malattia grave e vengono utilizzati dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) per assistere i medici nel triage e nella gestione delle decisioni. .
I segni premonitori della dengue comprendono dolore o dolorabilità addominale, vomito persistente, accumulo clinico di liquidi, sanguinamento delle mucose, letargia o irrequietezza, ingrossamento del fegato > 2 cm e aumento dell’ematocrito concomitante con una rapida diminuzione della conta piastrinica.52
Sebbene i segnali di allarme siano utili per la valutazione dei pazienti con un elevato sospetto di dengue (ad esempio durante un’epidemia), non sono intesi a differenziare la dengue da altre infezioni e malattie non infettive come l’influenza, la malattia da coronavirus 2019, la malaria, Zika, morbillo, leptospirosi, rickettsiosi, febbre tifoide, Kawasaki o porpora trombocitopenica idiopatica.
Poiché il riconoscimento rapido e il trattamento precoce della dengue possono ridurre notevolmente la morbilità e la mortalità,54,55 i medici che esercitano negli Stati Uniti e in altre aree non endemiche dovrebbero mantenere la dengue nella diagnosi differenziale delle malattie. febbrile nei viaggiatori e nelle aree con vettori di zanzare competenti.
> Test diagnostici per l’infezione sintomatica da DENV
Per i pazienti sintomatici di dengue, i test di amplificazione degli acidi nucleici (NAAT) nel siero, plasma o sangue intero rilevano l’RNA DENV durante i primi 7 giorni di malattia con elevata sensibilità e specificità.56,57 Allo stesso modo, l’antigene NS1 può essere rilevato anche entro i primi 7 giorni di malattia. 7 giorni e fornisce prove di conferma dell’infezione da DENV.58
Per i pazienti con NAAT negativo o pazienti che si presentano più di 7 giorni dopo l’insorgenza dei sintomi, un’immunoblobulina M (IgM) positiva contro DENV può suggerire un’infezione recente, sebbene con meno certezza rispetto a un test NAAT o NS1, a causa della reattività crociata con altri flavivirus . In particolare, il virus Zika è un flavivirus che è stato trasmesso nella maggior parte dei paesi in cui è presente la trasmissione del DENV.59
Nei pazienti provenienti da aree con trasmissione in corso di un altro flavivirus (ad esempio, virus Zika) e la cui unica evidenza di dengue è un test IgM anti-DENV positivo, i test di neutralizzazione della riduzione della placca (PRNT) che quantificano i titoli anticorpali. Neutralizzatori virali specifici possono distinguere il DENV da altri flavivirus, in alcuni ma non in tutti i casi.
I PRNT, tuttavia, sono raramente disponibili nei laboratori clinici e in genere non forniscono risultati entro un arco di tempo significativo per i medici che gestiscono malattie acute.
I PRNT possono essere utili in circostanze in cui la conferma della diagnosi può avere importanti implicazioni cliniche, come distinguere un’infezione da virus dengue da un’infezione da virus Zika in una singola donna incinta o per implicazioni epidemiologiche per una regione, come distinguere la febbre gialla dalla dengue.60 ,61
La Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato un NAAT per l’uso nel siero e nel sangue intero, un test immunoassorbente enzimatico dell’antigene NS1 nel siero e un test immunoassorbente IgM legato all’enzima nel siero.56,59,62– 64 Altri test non approvati dalla FDA per l’infezione da DENV vengono utilizzati nella pratica clinica e sono disponibili in commercio presso laboratori accreditati.
> Trattamento
Sebbene diversi farmaci siano stati esplorati come potenziali terapie per la dengue, nessuno ha dimostrato una riduzione della viremia, delle manifestazioni cliniche o delle complicanze.30,65
Pertanto, il trattamento della dengue si concentra sulla terapia di supporto. I medici dovrebbero valutare tutti i pazienti alla presentazione e al follow-up per individuare segnali di allarme o altri segni e sintomi di dengue grave.
La maggior parte dei pazienti senza segnali d’allarme possono essere trattati in regime ambulatoriale, mentre dovrebbero essere trattati i pazienti ad alto rischio di progressione verso malattie gravi in base all’età o alle condizioni di base, i pazienti con segnali d’allarme o i pazienti con circostanze sociali difficili. essere valutati per l’osservazione o la gestione ospedaliera.66
Per i pazienti ambulatoriali, la febbre può essere controllata con paracetamolo e misure di raffreddamento fisico; A causa del rischio di sanguinamento e trombocitopenia, l’aspirina e i farmaci antinfiammatori non steroidei non sono raccomandati. All’inizio, un’abbondante idratazione orale era associata a tassi di ospedalizzazione più bassi nei bambini affetti da dengue ed è una componente chiave della cura ambulatoriale della dengue.67-69
Il riconoscimento precoce dei segnali di allarme o della dengue grave è essenziale per iniziare tempestivamente la gestione sistemica dei liquidi per via endovenosa per ripristinare il volume intravascolare e prevenire le complicanze correlate e la progressione della malattia.30,70 Si raccomanda la rianimazione con grandi volumi. con soluzioni isotoniche per pazienti in shock.54,71–73
La gestione dei fluidi nella dengue richiede un monitoraggio clinico e di laboratorio continuo e un aggiustamento della velocità per mantenere un volume adeguato ma anche per evitare il sovraccarico di liquidi. La mortalità dovuta alla dengue grave non trattata può essere del 13% o superiore74,75 ma può essere ridotta a <1% con una diagnosi precoce e una gestione adeguata.55
Informazioni dettagliate sulla gestione di routine dei fluidi sono fornite nelle attuali linee guida dell’OMS, dell’Organizzazione Panamericana della Sanità e dei Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC).72,73,76 Corticosteroidi, 77 immunoglobuline,78 e trasfusioni profilattiche di piastrine79,80 non hanno dimostrato benefici nei pazienti affetti da dengue e non sono raccomandati.
> Misure di prevenzione tradizionali
La prevenzione della dengue implica la protezione dalle punture di zanzara.
I viaggiatori e i residenti delle aree endemiche possono prevenire le punture di zanzara utilizzando repellenti per insetti approvati e indossando indumenti che coprano braccia e gambe.
Anche l’uso di finestre e porte rinforzate, aria condizionata e zanzariere è stato associato alla protezione dalle infezioni da dengue.24,81–87 I siti in cui le zanzare depongono le uova dovrebbero essere eliminati svuotando e pulendo, coprendo o eliminando i contenitori di acqua stagnante. intorno a loro. della casa.
Le misure di prevenzione delle punture di zanzara sono importanti per tutte le persone a rischio di dengue, compresi i bambini vaccinati.
> Nuovi sforzi per il controllo dei vettori
Gli interventi tradizionali di controllo dei vettori possono essere dispendiosi in termini di tempo e inefficienti.88 Inoltre, il controllo chimico è limitato dalla diffusa resistenza agli insetticidi nelle aree endemiche.89 In risposta a queste sfide, sono stati sviluppati nuovi metodi di controllo dei vettori, comprese diverse strategie che impiegano la tecnologia delle zanzare geneticamente modificate e 2 strategie che utilizzano Wolbachia pipientis , un batterio intracellulare presente in circa il 60% di tutti gli insetti, ma non comunemente presente nelle zanzare Aedes selvatiche.90–92
La prima strategia utilizzata da Wolbachia è la soppressione mediata da Wolbachia , in cui si ottiene una riduzione delle popolazioni selvatiche di zanzare Aedes rilasciando continuamente maschi infetti nell’ambiente.93
Quando i maschi infetti si accoppiano con femmine selvatiche, le uova risultanti non sono vitali, portando a un declino delle popolazioni di zanzare selvatiche.94 Alcuni rapporti hanno documentato riduzioni delle popolazioni selvatiche che possono trasmettere la dengue di oltre l’80%.95.96
La seconda strategia è il metodo sostitutivo del Wolbachia , in cui vengono rilasciate zanzare sia maschi che femmine infette da Wolbachia . Poiché Wolbachia viene trasmessa per via materna, le zanzare che si schiudono dalle uova di femmine infette verranno infettate da Wolbachia fin dalla nascita.97,98 L’infezione da Wolbachia nelle zanzare femmine che si nutrono di sangue riduce la trasmissione di arbovirus, tra cui dengue, chikungunya e Zika. Questo metodo ha dimostrato riduzioni significative, pari a quasi l’80%, degli esiti dell’infezione da dengue e dei relativi ricoveri ospedalieri nelle aree in cui è stato implementato99 ed è attualmente in fase di implementazione in diversi paesi.
Studi approfonditi non hanno trovato prove di Wolbachia su piante, suolo o altri insetti in contatto con zanzare infette da Wolbachia o alcuna prova di trasmissione di Wolbachia agli esseri umani attraverso le punture di zanzare infette, indicando che i rischi per la sicurezza degli interventi basati su Wolbachia per gli esseri umani e l’ambiente sono bassi.100
> Attuali vaccini contro la dengue
L’ACIP ha formulato la prima raccomandazione per un vaccino contro la dengue (Dengvaxia) da utilizzare negli Stati Uniti il 24 giugno 2021, segnando un momento storico per il controllo della dengue dopo decenni di sforzi globali per sviluppare un vaccino sicuro ed efficace. Altri due vaccini, TAK-003 sviluppato da Takeda e TV003 sviluppato dal National Institutes of Health, sono in fase avanzata di sperimentazione con risultati di efficacia pubblicati o attesi nel 2022.
> Principi dei vaccini vivi attenuati contro la dengue
Tutti e 3 sono vaccini vivi e contengono 4 diversi virus vaccinali attenuati (tetravalenti) diretti contro ciascuno dei sierotipi del virus dengue con l’obiettivo di raggiungere un equilibrio di immunità protettiva contro i 4 sierotipi, sia in quelli naïve al DENV che in quelli che hanno precedentemente infetto da DENV. La replicazione del virus vaccinale (infettività) di ciascun sierotipo vaccinale dopo l’immunizzazione risulterà nella stimolazione dell’antigene, che poi porta all’immunità omotipica. L’infettività in base al sierotipo del virus vaccinale differiva tra i 3 vaccini.
Queste differenze nell’infettività sierotipo-specifica del vaccino riflettono l’induzione di titoli anticorpali neutralizzanti omotipici. Dengvaxia ha indotto circa il 70% di anticorpi omotipici per DENV-4 ma <50% per DENV-1, DENV-2 e DENV-3.101 Gli anticorpi indotti da TAK-003 erano omotipici per l’83% per DENV-2 e 5%, 12% e 27% omotipico per DENV-1, DENV-3 e DENV-4, rispettivamente.102 TV003 ha indotto una risposta anticorpale omotipica bilanciata a DENV-1 (62%), DENV-2 (76%), DENV-3 (86%) e DENV -4 (100%).103 Sebbene i titoli anticorpali omotipici siano associati all’efficacia del vaccino sierotipo-specifica, i correlati immunologici che predicono in modo affidabile l’efficacia del vaccino non sono stati ancora identificati e rimangono sconosciuti. un’area di ricerca attiva.46
| DENGVAXIA |
> Storia di Dengvaxia
Dengvaxia utilizza uno schema a 3 dosi con ciascuna dose somministrata ogni 6 mesi (ai mesi 0, 6 e 12). È stato sviluppato dalle Università di Washington, St. Louis e Acambis e concesso in licenza a Sanofi Pasteur nel 2000, è entrato nella fase 3 degli studi nel 2010 ed è stato raccomandato per la prima volta dall’OMS nel 2016 per persone dai 9 anni in su. più che vivono in aree ad alta endemicità.
I dati di follow-up a lungo termine (oltre 5 anni) provenienti da studi di fase 3 e ulteriori analisi dei risultati di efficacia104-107 hanno dimostrato che i bambini con evidenza di precedente infezione da DENV erano protetti dalla malattia dengue confermata virologicamente, inclusa la dengue grave se erano stati vaccinati con Dengvaxia . Tuttavia, il rischio di ricovero ospedaliero per dengue e dengue grave è aumentato tra i bambini senza precedente infezione da dengue che erano stati vaccinati con Dengvaxia e avevano avuto una successiva infezione da dengue negli anni successivi alla vaccinazione.
Nei bambini senza precedente infezione da dengue, il vaccino agisce come un’infezione da dengue primaria silenziosa, determinando un’infezione di "tipo secondario" alla prima infezione da DENV di tipo selvaggio e un aumento del rischio di malattia RAD grave.108,109 Dopo Sulla base di questi risultati, l’OMS ha rivisto le sue raccomandazioni per la vaccinazione solo per i bambini con evidenza di infezione pregressa confermata in laboratorio.
Seguendo la raccomandazione dell’OMS, la FDA ha autorizzato Dengvaxia nel 2019 e nel 2021, l’ACIP raccomanda l’uso routinario di Dengvaxia per i bambini di età compresa tra 9 e 16 anni con conferma di laboratorio di precedente infezione da DENV e che vivono in aree in cui la dengue è endemica. . Dengvaxia è il primo vaccino contro la dengue raccomandato per l’uso negli Stati Uniti.
> Sicurezza ed efficacia
Per i bambini di età compresa tra 9 e 16 anni con evidenza di precedente infezione da dengue, Dengvaxia ha un’efficacia di circa l’80% contro gli esiti della dengue sintomatica confermata virologicamente (VCD) seguita per più di 25 mesi, così come il ricovero ospedaliero per dengue e dengue grave secondo come definito dai criteri stabiliti dal comitato di monitoraggio dei dati di studi indipendenti e seguiti per 60 mesi.105,106 L’efficacia per sierotipo rifletteva l’induzione di una risposta immunitaria omotipica101 con la massima protezione contro DENV-4 (89%), seguita da DENV-3 ( 80%) e inferiore contro DENV-1 (67%) e DENV-2 (67%).106 Non è stato possibile segnalare la protezione contro la mortalità poiché negli studi clinici sulla dengue non si sono verificati decessi correlati alla dengue. fase 3.
Gli effetti avversi più frequentemente riportati (indipendentemente dallo stato sierologico della dengue prima della vaccinazione) sono stati mal di testa (40%), dolore nel sito di iniezione (32%), malessere (25%), astenia (25%). %) e mialgia (29%) (n=1.333).108 Eventi avversi gravi (ad esempio, eventi potenzialmente letali, ricovero ospedaliero, disabilità o danni permanenti e morte) entro 28 giorni erano rari nei partecipanti vaccinati (0,6%) e nei partecipanti di controllo (0,8%) e non erano significativamente differenti. A 6 mesi, sono stati segnalati meno eventi avversi gravi nel braccio del vaccino (2,8%) rispetto al braccio di controllo (3,2%).108
I bambini sieronegativi per la dengue al momento della vaccinazione presentavano un rischio maggiore di contrarre una malattia grave nelle successive infezioni da dengue. Il rischio di ricovero ospedaliero correlato alla dengue era circa 1,5 volte più alto, e il rischio di dengue grave era circa 2,5 volte più alto tra i bambini HIV negativi di età compresa tra 9 e 16 anni che erano stati vaccinati rispetto ai partecipanti di controllo per un periodo di 5 anni.106
> Esami di laboratorio prima della vaccinazione
Il requisito di un test di laboratorio prima della somministrazione crea una sfida unica per l’implementazione di Dengvaxia. Nelle aree con trasmissione continua di flavivirus oltre alla dengue, i test di laboratorio qualificanti includono un risultato positivo di un test NAAT o NS1 eseguito durante un episodio di dengue acuto o un risultato positivo di test sierologici di screening prevaccinazione con evidenza sierologica di infezione. che soddisfano specifiche caratteristiche prestazionali. Nelle aree in cui non sono presenti altri flavivirus in trasmissione, anche un test IgM positivo per la dengue durante un episodio acuto di dengue è considerato un test di laboratorio qualificante.11
Lo screening prima della vaccinazione è essenziale perché molte infezioni da DENV sono asintomatiche o non richiedono visite mediche e test.
Pertanto, una percentuale significativa di persone precedentemente infette che potrebbero trarre beneficio dal vaccino non saranno a conoscenza o non avranno documentazione di laboratorio della loro precedente infezione da dengue.110-113 Uno degli aspetti più impegnativi nella scelta di un test di prevaccinazione per la dengue è definire parametri di riferimento per performance dei test, come esplorato da diversi gruppi di lavoro internazionali.114,115
Per ridurre il rischio di vaccinare qualcuno senza una precedente infezione da DENV, la specificità del test è una priorità. Sebbene la specificità e la sensibilità del test siano indipendenti dalla sieroprevalenza, il valore predittivo positivo (PPV) e il valore predittivo negativo dipendono dalla sieroprevalenza e descrivono la probabilità di un vero positivo se un paziente risulta positivo o la probabilità di un vero negativo se un paziente risulta positivo. il paziente risulta negativo. Nelle aree con sieroprevalenza moderata o bassa (p. es., 30%-50%), è necessaria un’elevata specificità del test (>98%) per ottenere un PPV del 90% e quindi ridurre il rischio di errata classificazione. di individui sieronegativi.
In questi contesti, si preferisce una specificità quasi perfetta a scapito della sensibilità per ridurre al minimo il rischio di vaccinare un individuo negativo classificato erroneamente e successivamente aumentare il rischio di dengue grave. Tuttavia, le aree ad alta prevalenza (ad esempio, >60%) beneficiano di una sensibilità del test più elevata e di una specificità più moderata (ad esempio, 95%), che aumenterebbe l’identificazione dei bambini. che beneficiano del vaccino.116
Poiché si stima che la sieroprevalenza della dengue all’età compresa tra 9 e 16 anni sia pari a circa il 50% a Porto Rico117,118 (dove risiede la maggior parte della popolazione idonea per Dengvaxia negli Stati Uniti e nei suoi territori e negli stati liberamente associati), il CDC raccomanda che i test avere una sensibilità minima del 75% e una specificità minima del 98%.
Le raccomandazioni specificano inoltre che le prestazioni del test nella popolazione dovrebbero raggiungere un PPV ≥90% e un valore predittivo negativo ≥75%.11 Queste caratteristiche del test sono state utilizzate per modellare i rischi e i benefici dell’implementazione di Dengvaxia. Utilizzando la popolazione di Porto Rico e una sieroprevalenza stimata del 50%, il modello ha rilevato che la vaccinazione con Dengvaxia preverrebbe circa 4.148 casi sintomatici di malattia e 2.956 ricoveri ospedalieri in un periodo di 10 anni. Questa implementazione porterebbe anche a ulteriori 51 ricoveri ospedalieri causati dalla vaccinazione di persone senza precedente infezione da dengue che sono state classificate erroneamente dal test di screening.119 La causa più comune di ricovero tra i bambini vaccinati sarà un’epidemia perché il vaccino non è efficace. % efficace.
| TAK-003 |
TAK-003, sviluppato da Takeda, consiste in 2 dosi somministrate a 3 mesi di distanza. La popolazione dello studio clinico era composta principalmente da bambini di età compresa tra 4 e 16 anni. A 18 mesi dalla vaccinazione, l’efficacia del vaccino è risultata pari all’80,2% contro la DVC, che è scesa al 62,0% entro 3 anni dalla vaccinazione.120,121
L’efficacia contro il ricovero per dengue è rimasta più elevata, pari all’83,6%, 3 anni dopo la vaccinazione. Differenze di efficacia sono state osservate in base all’anamnesi di precedente infezione da dengue, con maggiore efficacia tra le persone con precedente infezione rispetto a quelle senza precedente infezione (65,0% -54,3%) e in base all’età, con maggiore efficacia nei bambini più grandi.
Contrariamente ai risultati di Dengvaxia a 25 mesi, i bambini sieronegativi al momento della vaccinazione TAK-003 non hanno mostrato un aumento del rischio di ospedalizzazione e di malattia grave rispetto al gruppo placebo a 3 anni, sebbene l’efficacia variasse a seconda del sierotipo DENV e non potevano escludere un effetto età.106,120
L’efficacia contro DVC e l’ospedalizzazione variava in base al sierotipo e corrispondeva a titoli anticorpali omotipici, 102 con la massima efficacia contro DENV-2 e la più bassa contro DENV-3 e DENV-4. Tra i bambini senza precedente infezione da DENV, non è stata osservata alcuna efficacia per DVC contro DENV-3 o DENV-4. Nell’analisi della sicurezza, il numero di eventi avversi gravi è stato simile tra i gruppi vaccinati (2,9%) e placebo (3,5%).
Nel marzo 2021, Takeda ha presentato TAK-003 all’Agenzia europea per i medicinali per la prevenzione della dengue di qualsiasi sierotipo DENV tra le persone di età compresa tra 4 e 60 anni.122 L’azienda presenterà inoltre richieste alle agenzie di regolamentazione in Argentina, Brasile, Colombia, Indonesia, Malesia, Messico, Singapore, Sri Lanka e Tailandia nel 2021 e ha piani futuri da presentare alla FDA.
| TV003 |
TV003 è stato sviluppato dal National Institutes of Health ed è stato formulato selezionando componenti sierotipo-specifici determinati a fornire il profilo di sicurezza e immunogenicità più equilibrato sulla base di una valutazione di più candidati monovalenti e tetravalenti.123,124 Poiché i titoli anticorpali non sono riusciti a predire l’efficacia di Dengvaxia, è stato sviluppato un modello di infezione umana per valutare l’immunità protettiva indotta da TV003 contro la sfida DENV-2.
Quarantotto volontari sono stati arruolati e randomizzati a ricevere TV003 (24) o placebo (24). Sei mesi dopo, ai volontari è stato somministrato un virus di provocazione DENV-2 naturalmente attenuato.125 L’endpoint primario di efficacia era la protezione contro la viremia rilevabile dopo la provocazione.
Dopo il challenge, DENV-2 è stato recuperato mediante coltura o reazione a catena della polimerasi con trascrittasi inversa (RT-PCR) dal 100% dei destinatari del placebo (n = 20) e dallo 0% dei destinatari di TV003 (n = 21) (p <0,0001). Dopo il test, è stata osservata eruzione cutanea nell’80% dei pazienti trattati con placebo rispetto allo 0% di quelli trattati con TV003 (p < 0,0001).
TV003 è stato concesso in licenza a diversi produttori a livello globale, tra cui Merck & Co negli Stati Uniti e il Butantan Institute in Brasile. Sono in corso studi di fase 3 in Brasile con risultati di efficacia e sicurezza attesi per la fine del 2022 (registrazione degli studi clinici: NCT02406729).
| Conclusione e direzioni future |
La dengue è la malattia arbovirale più comune a livello mondiale e si prevede che aumenterà sia in termini di portata che di impatto a livello globale.
Sebbene i progressi nel campo siano progrediti gradualmente per decenni, la recente approvazione di Dengvaxia per l’uso di routine segna un importante passo avanti per gli sforzi di controllo e prevenzione negli Stati Uniti e apre la strada ai futuri vaccini contro la dengue.
Dengvaxia presenta diverse complessità che richiedono ricerche future, inclusa la possibilità di un numero inferiore di dosi nel programma iniziale seguito da dosi di richiamo anni dopo.30 Poiché è il primo vaccino a richiedere test di laboratorio prima della somministrazione, alleanze pubblico-pubblico Le aziende private per sviluppare vaccini più specifici Test o algoritmi sensibili e accessibili saranno fondamentali per ridurre al minimo la vaccinazione delle persone senza precedente infezione da DENV e massimizzare il beneficio per quelli con precedente infezione.
Le giurisdizioni che desiderano utilizzare Dengvaxia dovranno raccogliere dati sulla sieroprevalenza e garantire che i test di screening pre-vaccinazione soddisfino i requisiti per i valori predittivi positivi e negativi. Inoltre, le valutazioni scientifiche comportamentali per suscitare percezioni e preoccupazioni a livello di comunità, combinate con la ricerca sui sistemi sanitari sulle strategie ottimali di “testare e vaccinare”, daranno come risultato programmi di vaccinazione contro la dengue ben accettati. , efficiente e adattato alle singole comunità.
TAK-003 e TV003 sono in fase di test avanzata e potrebbero presto avvicinarsi alla licenza. Un’indicazione per l’uso nei viaggiatori offrirebbe ai medici delle aree non endemiche degli Stati Uniti un’opzione terapeutica profilattica per i loro pazienti. In attesa dell’approvazione di un vaccino con immunità sierotipica bilanciata, una strategia di mix-and-match guidata dalle differenze nelle risposte immunitarie del sierotipo dominante in ciascun vaccino (TAK-003 seguito da Dengvaxia, per esempio) potrebbe potenzialmente portare a livelli più elevati di protezione contro la dengue , ma non è stata ancora valutata la sicurezza e l’efficacia negli studi clinici.126 Per tutti e 3 i vaccini, gli studi che valutano l’efficacia contro le varianti emergenti del sierotipo DENV saranno importanti per valutare la protezione a lungo termine indotta dai ceppi vaccinali.10,127
I futuri vaccini contro la dengue potrebbero anche trarre vantaggio dalle lezioni apprese dalla pandemia di COVID-19, vale a dire che le nuove tecnologie della piattaforma vaccinale unite alla volontà politica possono portare a un rapido sviluppo di vaccini sicuri ed efficaci e che una comunicazione chiara con il pubblico è fondamentale per il successo del lancio del vaccino. .128-130 I vaccini contro la dengue basati su una piattaforma mRNA sono già in fase di studio.131
I vaccini sono un nuovo potente strumento nel nostro arsenale contro la dengue, ma sono solo uno dei tanti interventi, comprese nuove strategie di controllo dei vettori, per controllare un virus con un’epidemiologia, un’immunopatogenesi e un quadro clinico complessi influenzati dal cambiamento. Clima, urbanizzazione, povertà e migrazione umana. I medici devono rimanere vigili nel riconoscere e diagnosticare i pazienti affetti da dengue, perché il trattamento precoce rimane la pietra angolare per ridurre la morbilità e la mortalità. Tuttavia, con la recente approvazione di Dengvaxia, siamo un passo avanti sulla strada dell’eliminazione della dengue e possiamo aspettarci nuovi entusiasmanti sviluppi negli interventi contro la dengue nel breve termine.
| Commento |
La dengue è un problema di salute pubblica globale poiché colpisce sia aree riconosciute come endemiche sia altre che non lo sono ma che presentano casi dovuti ai continui viaggi e migrazioni.
Gli operatori sanitari devono tenere presente la diagnosi di dengue per istituire un trattamento precoce, riconoscere i segnali di allarme clinici e formulare raccomandazioni sulle future infezioni. D’altra parte, questo lavoro evidenzia che le strategie disponibili sono promettenti, sia i nuovi interventi a livello dei vettori del virus dengue, sia il vaccino approvato e quelli in fase di studio.
