Wissenschaftler glauben, dass die Stimulierung eines der Gallensäurerezeptoren dazu beitragen kann, das Sehvermögen von Frühgeborenen zu schützen. Es heißt Farnesoid-X-Rezeptor oder FXR, ein Gallensäurerezeptor, dessen Expression in zwei wichtigen Zelltypen, die von Frühgeborenen-Retinopathie betroffen sind, deutlich verringert ist.
Wissenschaftler am Medical College of Georgia haben vorläufige Beweise dafür, dass die gezielte Behandlung dieses Rezeptors frühere und wirksamere Behandlungen für diese Babys ermöglichen könnte. Dieser Prozess könnte durch die Tatsache beschleunigt werden, dass die von ihnen untersuchten Medikamente bereits bei Menschen angewendet werden.
Menaka C. Thounaojam, PhD, ein Sehwissenschaftler mit Schwerpunkt auf ischämischen Retinopathien in der Abteilung für Zellbiologie und Anatomie am MCG und am Culver Vision Discovery Institute an der Augusta University, ist der Hauptforscher für einen neuen Zuschuss in Höhe von 1,9 Millionen US-Dollar (R01 EY034568-01). vom National Eye Institute, das die weitere Erforschung dieses Potenzials ermöglicht.
Ein kleiner Teil der Frühgeborenen entwickelt eine Frühgeborenen-Retinopathie , eine Hauptursache für Erblindung im Kindesalter, die in ihrer schwersten Form zur Bildung von undichten Blutgefäßen führen kann, die das Sehvermögen eher behindern als verbessern, und zu einer Netzhautablösung führen kann. .
Der Schlüssel zur normalen Entwicklung von Blutgefäßen sind Astrozyten , typischerweise sternförmige Stützzellen, die beispielsweise im sich entwickelnden Auge den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor oder VEGF absondern. Wie der Name schon sagt, ist VEGF für das Wachstum neuer Blutgefäße unerlässlich, und Astrozyten helfen auch bei der Planung, wohin Endothelzellen, die Blutgefäße auskleiden, gehen und was sie tun sollen, wenn sie dort ankommen.
Aber in der stressigen Umgebung, die bei einer Frühgeburt entstehen kann, können sich diese lebenswichtigen Astrozyten im Wesentlichen selbst zerstören oder einer Apoptose unterliegen und beginnen, die falsche Botschaft an die Endothelzellen zu senden. „Von allen in der Netzhaut vorhandenen Zelltypen sind es Endothelzellen und Astrozyten, die diesen Rezeptor spezifisch exprimieren“, sagt Thounaojam über FXR.
Es war Thounaojams Labor, das entdeckte, dass die FXR-Expression in diesen beiden Schlüsselzelltypen bei Frühgeborenen-Retinopathie reduziert ist. „Das Muster, das die Endothelzellen bilden und zur Bildung normaler Blutgefäße führen soll, kann sie also nicht steuern, sodass die Endothelzellen verwirrt werden und es zu unkontrolliertem Wachstum kommt“, sagt Thounaojam.
Basierend auf den Daten, die sie bereits generiert haben, ist ihre Hypothese, dass eine bessere FXR-Signalisierung das Absterben von Astrozyten verhindern kann und Endothelzellen folglich die richtige Richtung erhalten, um neue funktionsfähige Blutgefäße zu bilden, und Babys ein besseres Sehvermögen haben. Sie glaubt, dass FXR als Angriffsziel zu einem früheren Eingreifen führen könnte, im Gegensatz zu aktuellen Ansätzen, die beispielsweise versuchen, das abnormale Wachstum von Blutgefäßen durch eine Anti-VEGF-Behandlung oder Lasertherapie zu reduzieren, um das Fortschreiten zu stoppen. der Krankheit.
Aktuelle Behandlungen versuchen, das dysfunktionale Blutgefäßwachstum zu bekämpfen, das als Reaktion auf eine wahrgenommene Hypoxie in der Netzhaut von Säuglingen auftritt.
Hypoxie tritt auf, wenn sie von dem zusätzlichen Sauerstoff, der zur Rettung ihres Lebens benötigt wird, auf den vergleichsweise niedrigen Sauerstoffgehalt in der Luft übergehen, die wir alle atmen . Der von ihnen verfolgte Ansatz sollte in der Phase der Hyperoxie zu wirken beginnen, die bei einer Sauerstoffergänzung auftritt. In diesem Zeitraum sollte eine normale Entwicklung der Blutgefäße stattfinden, da sich das Baby bei der Mutter noch entwickeln sollte. Wissenschaftler vermuten, dass die verminderte Expression und Signalisierung von FXR, die bei der Frühgeborenen-Retinopathie auftritt, der Schlüssel zu der stattdessen auftretenden Zerstörung ist, und dass eine Verbesserung seiner Expression wahrscheinlich dazu beitragen wird, diese zu reduzieren oder zu beseitigen.
Sie untersuchen zwei Medikamente, die die FXR-Signalübertragung induzieren: Obeticholsäure, die bereits klinisch zur Behandlung einer Lebererkrankung verschrieben wird, bei der die Gallenwege zerstört sind und die Produktion und Ausscheidung von Galle und Gallensäure in der Leber steigert. Desoxycholsäure, eine natürliche Gallensäure, die auch klinisch zur Auflösung von Gallensteinen eingesetzt wird. Sie untersuchen die Wirkung von Medikamenten auf verschiedene Stadien der Frühgeborenen-Retinopathie. Sie wollen außerdem die normale Rolle von FXR in der Netzhaut weiter erforschen und wie sie sich bei der Frühgeborenen-Retinopathie verändert, indem sie Modelle verwenden, in denen FXR aus Astrozyten und Endothelzellen entfernt wurde.
Gallensäuren werden hauptsächlich in der Leber aus Cholesterin hergestellt und bei der Nahrungsaufnahme freigesetzt, um die Verdauung zu unterstützen und beispielsweise bei der Produktion und Ausscheidung von Cholesterin zu helfen. Zusätzlich zu diesen bekannten Funktionen werden Gallensäuren heute bekanntermaßen im Auge hergestellt und verwendet.
Thounaojam war die erste, die Gallensäuren in der Netzhaut entdeckte, eine Entdeckung, die sie überraschte und begeisterte und sie dazu veranlasste, zu erforschen, was diese dort normalerweise und bei der Frühgeborenen-Retinopathie bewirken.
Sie haben Labornachweise dafür, dass Gallensäuren im Auge bei Frühgeborenen-Retinopathie nützlich/schützend sein können. Zu den positiven Vorteilen gehört der Schutz der Photorezeptorzellen, die Licht einfangen und in ein Signal umwandeln, vor Degeneration; verhindern, dass die Ganglienzellen, die sich zurückbilden, um den Sehnerv und das Gehirn zu bilden, absterben; und es kommt zur Bildung von Katarakten. Andere haben ähnliche Vorteile bei diabetischer Retinopathie gezeigt. In ähnlicher Weise wurde gezeigt, dass FXR Neuronen schützt, einschließlich der Reduzierung von Entzündungen und oxidativem Stress, die ebenfalls zerstörerische Faktoren bei der Frühgeborenen-Retinopathie sind.
Während die schützende Rolle von FXR bei Frühgeborenen-Retinopathie klar zu sein scheint, müssen seine normale Rolle sowie die Vorteile einer erhöhten Expression bei dieser Erkrankung weiter untersucht werden, sagt Thounaojam.
Während die meisten Frühgeborenen keine Frühgeborenen-Retinopathie haben, gibt es derzeit keine gute Möglichkeit zu wissen, wer dies tun wird und wer nicht, sagt Thounaojam. Darüber hinaus können bei einigen Babys später Probleme wie Katarakte auftreten, ohne dass es frühzeitig Anzeichen dafür gibt. Diese potenziellen langfristigen Auswirkungen der FXR-Signalisierung sind ein weiterer Aspekt, den er verfolgt. Sie möchte auch wissen, welche langfristigen negativen Auswirkungen die von ihr durchgeführten Therapien haben.
„Im Moment konzentrieren wir uns darauf, ob das Baby eine Frühgeborenen-Retinopathie hat, ob das Baby blind ist oder nicht“, sagt sie. „Aber selbst wenn das Baby nicht blind ist, kann es in der Kindheit zu anderen Sehstörungen kommen.“ Daher untersucht sie auch Details wie die Sehschärfe, Blutgefäßlecks und ob die Photorezeptoren gut funktionieren.
Wie seine Lunge und andere Organe müssen auch die Augen eines Babys bei der Geburt vollständig entwickelt sein. Einige Babys, die vor der üblichen 40 Schwangerschaftswoche geboren werden, benötigen jedoch möglicherweise Sauerstoffunterstützung, z. B. ein Beatmungsgerät, und kehren dann im Idealfall so bald wie möglich wieder in die Raumluft zurück, oft etwa zur gleichen Zeit, als sie zum Zeitpunkt der Geburt geboren worden wären. Da das Beatmungsgerät jedoch eine höhere Sauerstoffkonzentration liefert als die Luft, die wir atmen, kann es stattdessen zu einem Gefühl von Sauerstoffmangel oder Hypoxie kommen. Blutgefäße können anfangen, aggressiv und falsch zu wachsen, was die Sicht weiter behindert, anstatt sie zu unterstützen. Zu den Risikofaktoren zählen Faktoren wie Gestationsalter und Geburtsgewicht, wie lange eine Sauerstoffergänzung erforderlich ist und Komplikationen wie das Atemnotsyndrom.
Im Gegensatz dazu endet die Netzhautentwicklung bei einer Maus in den Tagen nach der Geburt, sodass der Wissenschaftler beobachten kann, wie sich die Dynamik der Sauerstoffergänzung gefolgt von der Umgebungsluft auf die Entwicklung der Blutgefäße auswirkt und welche Behandlungen zur Normalisierung der Entwicklung beitragen.
Thounaojam weist darauf hin, dass mögliche Gallensäuretherapien bereits seit Jahren erforscht werden. Beispielsweise werde die Galle von Schwarz- und Braunbären verwendet, um Giftstoffe aus dem Körper zu entfernen, Anfälle zu stoppen und die Sehkraft zu verbessern, sagt sie. Die Gallensäuren dieser Bären enthalten beispielsweise einen relativ hohen Anteil an Ursodesoxycholsäure, die bekanntermaßen positive Wirkungen wie die Auflösung von Gallensteinen und die Behandlung von Leberzirrhose hat.
