Gli scienziati ritengono che la stimolazione di uno dei recettori degli acidi biliari possa aiutare a proteggere la vista nei neonati prematuri. Si chiama recettore farnesoide X, o FXR, un recettore degli acidi biliari la cui espressione è significativamente ridotta in due tipi cellulari chiave affetti dalla retinopatia del prematuro.
Gli scienziati del Medical College of Georgia hanno prove preliminari che puntare a quel recettore potrebbe fornire trattamenti più precoci e di maggiore impatto per questi bambini, un processo che potrebbe essere accelerato dal fatto che i farmaci che stanno studiando sono già utilizzati nelle persone.
Menaka C. Thounaojam, PhD, uno scienziato della visione specializzato in retinopatie ischemiche presso il Dipartimento di biologia cellulare e anatomia dell’MCG e il Culver Vision Discovery Institute dell’Università di Augusta, è il ricercatore principale di una nuova sovvenzione di 1,9 milioni di dollari (R01 EY034568-01) dal National Eye Institute che sta consentendo un’ulteriore esplorazione di tale potenziale.
Una piccola percentuale di bambini prematuri sviluppa la retinopatia del prematuro , una delle principali cause di cecità infantile, che nella sua forma più grave può portare alla formazione di vasi sanguigni che perdono ulteriormente, anziché migliorare la vista, e il distacco della retina. .
La chiave per il normale sviluppo dei vasi sanguigni sono gli astrociti , cellule di supporto tipicamente a forma di stella che, ad esempio, nell’occhio in via di sviluppo secernono il fattore di crescita endoteliale vascolare o VEGF. Come suggerisce il nome, il VEGF è essenziale per la crescita di nuovi vasi sanguigni e gli astrociti aiutano anche a stabilire dove dovrebbero andare le cellule endoteliali, che rivestono i vasi sanguigni, e cosa dovrebbero fare quando arrivano lì.
Ma nell’ambiente stressante che può verificarsi con una nascita prematura, questi astrociti essenziali possono essenzialmente autodistruggersi, o andare incontro ad apoptosi, e iniziare a inviare il messaggio sbagliato alle cellule endoteliali. "Di tutti i tipi di cellule presenti nella retina, le cellule endoteliali e gli astrociti sono quelli che esprimono specificamente questo recettore", afferma Thounaojam di FXR.
È stato il laboratorio di Thounaojam a scoprire che l’espressione di FXR è ridotta in questi due tipi di cellule chiave nella retinopatia del prematuro. "Quindi il modello, che dovrebbe formare e guidare le cellule endoteliali per formare i normali vasi sanguigni, non può guidarlo, quindi le cellule endoteliali si confonderanno e si verificherà una crescita incontrollata", dice Thounaojam.
Sulla base dei dati che hanno già generato, la loro ipotesi è che una migliore segnalazione FXR possa prevenire la morte degli astrociti e, di conseguenza, le cellule endoteliali riceveranno la direzione corretta per far crescere nuovi vasi sanguigni funzionali e i bambini avranno una vista migliore. Pensa che rendere FXR un bersaglio potrebbe portare a un intervento precoce, piuttosto che agli approcci attuali che, ad esempio, cercano di ridurre la crescita anormale dei vasi sanguigni con un trattamento anti-VEGF o una terapia laser per cercare di fermare la progressione. della malattia.
Gli attuali trattamenti tentano di affrontare la crescita disfunzionale dei vasi sanguigni che si verifica in risposta all’ipossia percepita nelle retine dei neonati.
L’ipossia si verifica quando passano dall’ossigeno supplementare necessario per salvarsi la vita al contenuto di ossigeno relativamente basso nell’aria che tutti respiriamo . L’approccio che perseguono dovrebbe iniziare a funzionare nel periodo di iperossia che si verifica con l’integrazione di ossigeno, ovvero quando dovrebbe verificarsi il normale sviluppo dei vasi sanguigni perché il bambino dovrebbe essere ancora in fase di sviluppo nella madre. Gli scienziati sospettano che la ridotta espressione e segnalazione di FXR che si verifica nella retinopatia del prematuro sia la chiave per la distruzione che avviene invece, e il miglioramento della sua espressione probabilmente aiuterà a ridurla o eliminarla.
Stanno esaminando due farmaci che inducono la segnalazione FXR, l’acido obeticolico, che è già prescritto clinicamente per trattare una condizione del fegato in cui i dotti biliari vengono distrutti e lavora per aumentare la produzione e l’eliminazione della bile nel fegato, e l’acido biliare. desossicolico, un acido biliare naturale che viene utilizzato anche clinicamente per sciogliere i calcoli biliari. Stanno esaminando l’impatto dei farmaci sui diversi stadi della retinopatia del prematuro. Vogliono anche esplorare ulteriormente il normale ruolo di FXR nella retina e come viene alterato nella retinopatia della prematurità utilizzando modelli in cui FXR è stato rimosso dagli astrociti e dalle cellule endoteliali.
Gli acidi biliari sono prodotti principalmente nel fegato dal colesterolo e vengono rilasciati quando mangiamo il cibo per favorire la digestione e aiutare in cose come la produzione e l’eliminazione del colesterolo. Oltre a queste funzioni consolidate, è ormai noto che gli acidi biliari vengono prodotti e utilizzati negli occhi.
Thounaojam è stata la prima a trovare gli acidi biliari nella retina, una scoperta che l’ha sorpresa ed emozionata e l’ha portata a esplorare cosa fanno normalmente nella retina e nella retinopatia del prematuro.
Esistono prove di laboratorio che, nell’occhio, gli acidi biliari possono essere benefici/protettivi nella retinopatia del prematuro. I benefici positivi includono la protezione dalla degenerazione delle cellule fotorecettrici, che catturano la luce e la convertono in un segnale; impedire la morte delle cellule gangliari che regrediscono per formare il nervo ottico e il cervello; e cataratta dalla formazione. Altri hanno mostrato benefici simili nella retinopatia diabetica. Allo stesso modo, è stato dimostrato che FXR protegge i neuroni, riducendo anche l’infiammazione e lo stress ossidativo, che sono anche fattori distruttivi nella retinopatia del prematuro.
Sebbene il ruolo protettivo di FXR sembri chiaro nella retinopatia del prematuro, il suo ruolo normale, così come i benefici derivanti dall’aumento della sua espressione in questa condizione, necessitano di ulteriori studi, afferma Thounaojam.
Anche se la maggior parte dei bambini prematuri non avrà la retinopatia del prematuro, attualmente non esiste un buon modo per sapere chi lo avrà e chi no, dice Thounaojam. Inoltre, alcuni bambini potrebbero sviluppare successivamente problemi come la cataratta senza che vi siano indicatori precoci di problemi. Quei potenziali effetti a lungo termine della segnalazione FXR sono un altro angolo che sta perseguendo. Vuole anche conoscere eventuali impatti negativi a lungo termine delle terapie che sta seguendo.
"In questo momento ci concentriamo sulla possibilità che il bambino abbia la retinopatia del prematuro, che sia cieco o meno", afferma. "Ma anche se il bambino non è cieco, potrebbe avere altre complicazioni visive associate durante l’infanzia." Pertanto, sta anche esaminando dettagli come l’acuità visiva, la perdita dei vasi sanguigni e se i fotorecettori funzionano bene.
Come i suoi polmoni e altri organi, gli occhi di un bambino devono essere completamente sviluppati alla nascita. Ma alcuni bambini nati prima delle consuete 40 settimane di gestazione potrebbero aver bisogno del supporto dell’ossigeno, come un ventilatore, e poi, idealmente, tornare a respirare aria ambiente il prima possibile, spesso più o meno nello stesso periodo in cui sarebbero nati a termine. Ma il ventilatore fornisce concentrazioni di ossigeno più elevate rispetto all’aria che respiriamo, quindi può creare una sensazione di privazione di ossigeno o ipossia. I vasi sanguigni possono iniziare a crescere in modo aggressivo e errato, ostruendo ulteriormente la visione anziché supportarla. I fattori di rischio includono fattori come l’età gestazionale e il peso alla nascita, la durata dell’integrazione di ossigeno e complicazioni come la sindrome da distress respiratorio.
Lo sviluppo della retina in un topo, al contrario, termina nei giorni successivi alla nascita, consentendo agli scienziati di osservare come la dinamica dell’integrazione di ossigeno seguita dall’aria ambiente influisce sullo sviluppo dei vasi sanguigni e quali trattamenti aiutano a normalizzare lo sviluppo.
Thounaojam osserva che le potenziali terapie con gli acidi biliari sono state esplorate per anni. Ad esempio, la bile degli orsi neri e bruni viene utilizzata per rimuovere le tossine dal corpo, fermare le convulsioni e migliorare la vista, dice. Gli acidi biliari di questi orsi, ad esempio, hanno livelli relativamente elevati di acido ursodesossicolico, noto per i suoi effetti benefici come la dissoluzione dei calcoli biliari e il trattamento della cirrosi.
