Hintergrund
Der ChAdOx1 nCoV-19-Impfstoff (AZD1222) wurde von der britischen Regulierungsbehörde, der Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency, für den Notfallgebrauch zugelassen, wobei ein Schema aus zwei Standarddosen im Abstand von 4 bis 12 Wochen verabreicht wird . Die geplante Einführung in Großbritannien sieht vor, dass Menschen in Hochrisikokategorien sofort mit der ersten Dosis geimpft werden und zwölf Wochen später die zweite Dosis verabreicht wird.
Hier stellen wir eine zusätzliche vorab festgelegte gepoolte Analyse von ChAdOx1 nCoV-19-Assays und explorative Analysen der Auswirkungen einer Verlängerung des Intervalls zwischen Priming- und Booster-Dosen auf die Immunogenität und Wirksamkeit bereit. Darüber hinaus zeigen wir die Immunogenität und den Schutz, die die erste Dosis bietet , bevor eine Auffrischungsdosis verabreicht wird.
Methoden
Wir präsentieren Daten aus drei einfach verblindeten, randomisierten, kontrollierten Studien: einer Phase-1/2-Studie im Vereinigten Königreich (COV001), einer Phase-2/3-Studie im Vereinigten Königreich (COV002) und einer Phase-3-Studie in Brasilien (COV003). . und eine doppelblinde Phase-1/2-Studie in Südafrika (COV005).
Wie oben beschrieben, wurden Personen im Alter von 18 Jahren oder älter im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten zwei Standarddosen ChAdOx1 nCoV-19 (5 × 1010 Viruspartikel) oder einen Kontrollimpfstoff oder ein Kochsalzlösungs-Placebo. In der britischen Studie erhielt eine Untergruppe der Teilnehmer als erste Dosis eine niedrigere Dosis (2 2 × 1010 Viruspartikel) ChAdOx1 nCoV-19.
Der primäre Endpunkt war eine virologisch bestätigte symptomatische COVID-19-Erkrankung, definiert als ein positiver Abstrich-Nukleinsäureamplifikationstest (NAAT) in Kombination mit mindestens einem qualifizierenden Symptom (Fieber ≥ 378 °C, Husten, Kurzatmigkeit oder Anosmie oder Ageusie). als 14 Tage nach der zweiten Dosis.
Sekundäre Wirksamkeitsanalysen umfassten Fälle, die mindestens 22 Tage nach der ersten Dosis auftraten. Die mittels Immunoassay und Pseudovirus-Neutralisierung gemessenen Antikörperreaktionen waren explorative Ergebnisse.
Alle NAAT-Abstrich-positiven COVID-19-Fälle wurden von einem verblindeten unabhängigen Parameterprüfungsausschuss für die Einbeziehung in die Analyse entschieden.
Die primäre Analyse umfasste alle Teilnehmer, die zu Studienbeginn seronegativ für das SARS-CoV-2-N-Protein waren, eine Nachbeobachtungszeit von mindestens 14 Tagen nach der zweiten Dosis hatten und keine Hinweise auf eine frühere SARS-CoV-2-Infektion hatten. 2 pro NAAT-Abstrich.
Die Sicherheit wurde bei allen Teilnehmern bewertet, die mindestens eine Dosis erhielten. Die vier Studien sind unter ISRCTN89951424 (COV003) und ClinicalTrials.gov, NCT04324606 (COV001), NCT04400838 (COV002) und NCT04444674 (COV005) registriert.
Ergebnisse
Zwischen dem 23. April und dem 6. Dezember 2020 wurden in den vier Studien 24.422 Teilnehmer rekrutiert und geimpft, von denen 17.178 in die Primäranalyse einbezogen wurden (8.597 erhielten ChAdOx1 nCoV-19 und 8.581 den Kontrollimpfstoff). Der Datenstichtag für diese Analysen war der 7. Dezember 2020. 332 NAAT-positive Infektionen erreichten den primären Endpunkt einer symptomatischen Infektion mehr als 14 Tage nach der zweiten Dosis.
Die Gesamtwirksamkeit des Impfstoffs mehr als 14 Tage nach der zweiten Dosis betrug 66 % (95 %-KI: 57,4–74,0), mit 84 (10 %) Fällen bei den 8597 Teilnehmern in der ChAdOx1 nCoV-19-Gruppe und 248 ( 2 9%) bei den 8581 Teilnehmern der Kontrollgruppe.
In der ChAdOx1 nCoV-19-Gruppe gab es nach der ersten 21-tägigen Ausschlussfrist keine Krankenhauseinweisungen wegen COVID-19, in der Kontrollgruppe waren es 15. 108 (0,9 %) der 12.282 Teilnehmer der ChAdOx1 nCoV-19-Gruppe und 127 (11 %) der 11.962 Teilnehmer der Kontrollgruppe hatten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse.
Es gab sieben Todesfälle, die nicht mit der Impfung in Zusammenhang standen (zwei in der ChAdOx1 nCov-19-Gruppe und fünf in der Kontrollgruppe), darunter ein COVID-19-bedingter Todesfall bei einem Teilnehmer der Kontrollgruppe.
Explorative Analysen zeigten, dass die Wirksamkeit des Impfstoffs nach einer einzelnen Standarddosis des Impfstoffs vom 22. bis zum 90. Tag nach der Impfung 76,0 % (59,3–85,9) betrug. Unsere Modellanalyse ergab, dass der Schutz in diesem ersten dreimonatigen Zeitraum nicht nachließ.
In ähnlicher Weise blieben die Antikörperspiegel während dieses Zeitraums erhalten, wobei sie bis zum 90. Tag nur minimal abnahmen (geometrisches mittleres Verhältnis [GMR] 0,66 [95 %-KI 0,59–0,74]).
Bei Teilnehmern, die zwei Standarddosen erhielten, war die Wirksamkeit nach der zweiten Dosis bei denjenigen mit einem längeren Priming-Intervall (Impfstoffwirksamkeit 81,3 % [95 %-KI 60,3–91,2] nach ≥ 12 Wochen) größer als bei denjenigen mit einem kurzen Intervall (Impfstoff). Wirksamkeit 55,1 % [33,0–69,9] in <6 Wochen).
Diese Beobachtungen werden durch Immunogenitätsdaten gestützt, die zeigten, dass sich die Bindungsantikörperreaktionen nach einem Intervall von 12 oder mehr Wochen im Vergleich zu einem Intervall von weniger als 6 Wochen bei Personen im Alter von 18 bis 55 Jahren mehr als verdoppelten (GMR 2 32 [2·01–2· 68]).
Maximale Anti-SARS-CoV-2-IgG-Antworten laut Multiplex-Immunoassay 28 Tage nach der zweiten Dosis bei Teilnehmern, die zwei Standarddosen oder eine niedrige Dosis plus Standarddosis erhielten, nach Prime-Boost-Intervall (n = 3337)
Deutung Die Ergebnisse dieser primären Analyse von zwei Dosen ChAdOx1 nCoV-19 stimmten mit denen überein, die in der Zwischenanalyse der Studien beobachtet wurden, und bestätigen, dass der Impfstoff wirksam ist, wobei die Ergebnisse in den explorativen Analysen je nach Dosisintervall variieren. Ein dreimonatiges Dosierungsintervall könnte Vorteile gegenüber einem kurzen Dosierungsintervallplan für die Einführung von Pandemieimpfstoffen haben, um möglichst schnell möglichst viele Menschen in der Bevölkerung zu schützen, wenn die Vorräte knapp sind, und gleichzeitig den Schutz nach Erhalt einer zweiten Dosis zu verbessern. |
Forschung im Kontext
Evidenz vor dieser Studie
Der ChAdOx1 nCoV-19-Impfstoff (AZD1222) wurde im Vereinigten Königreich auf der Grundlage vorläufiger Wirksamkeitsergebnisse aus 131 Fällen von primär symptomatischem COVID-19 für die Notfallzulassung zugelassen, wobei die Wirksamkeit auf zwei der vier Studien mit dem Impfstoff basierte. Die geplante Einführung des Impfstoffs im Vereinigten Königreich sieht die Verabreichung von zwei Dosen im Abstand von 12 Wochen vor, eine Vorgehensweise, die auf erhebliche Resonanz gestoßen ist.
Mehrwert dieser Studie
Dieser Bericht enthält aktualisierte primäre Wirksamkeitsergebnisse nach einem weiteren Monat Datenerfassung. Der Zwischenbericht umfasste 131 Fälle von primär symptomatischem COVID-19. Die neuesten Ergebnisse mit zusätzlicher Nachbeobachtung umfassen 332 Fälle von primär symptomatischem COVID-19. Die Wirksamkeitsschätzungen umfassen nun Daten aus allen vier Studien des Impfstoffs aus drei Ländern, während die Zwischenanalyse aufgrund der geringen Fallzahlen in den kleineren Studien nur zwei Studien in die Wirksamkeitsbewertungen einbezog.
Zusätzlich zur primären Bewertung der Wirksamkeit wurden post-hoc-explorative Analysen hinzugefügt, einschließlich einer Aufschlüsselung der Wirksamkeit nach Prime-Boost-Intervall und der Wirksamkeit einer einzelnen Impfstoffdosis.
Implikationen aller verfügbaren Beweise
Die Primäranalyse stützt die in der Zwischenanalyse gemeldeten Ergebnisse, dass der Impfstoff wirksam und sicher ist.
Explorative Analysen zeigen, dass mit einem längeren Auffrischungsintervall eine größere Wirksamkeit des Impfstoffs erzielt wird und dass eine einzelne Impfstoffdosis in den ersten 90 Tagen wirksam ist, was einen weiteren Beweis für die aktuelle Politik liefert.
Impfprogramme, die darauf abzielen, einen großen Teil der Bevölkerung mit einer Einzeldosis zu impfen, wobei nach einem Zeitraum von drei Monaten eine zweite Dosis verabreicht wird , könnten eine wirksame Strategie zur Reduzierung von Krankheiten sein und Vorteile gegenüber einem Programm mit einem kurzen anfänglichen Zeitfenster für die Einführung haben eines Pandemieimpfstoffs, wenn die Vorräte kurzfristig knapp sind. Zwei Dosen ChAdOx1 nCoV-19 waren wirksam bei der Vorbeugung einer symptomatischen COVID-19-Erkrankung. Diese Ergebnisse bestätigen die in der Zwischenanalyse der Versuche beobachteten Ergebnisse. |
