| Einführung |
Die erst Mitte des 20. Jahrhunderts als solche definierte chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) erlangte aufgrund ihrer klinischen Heterogenität und biologischen Komplexität weiterhin großes Interesse.
Sie gilt als die zweithäufigste Atemwegserkrankung weltweit, wobei ihre Prävalenz zunehmend zunimmt.
Obwohl Asthma häufiger vorkommt, ist COPD mit einer höheren Morbidität und Mortalität verbunden. Aufgrund seiner hohen Prävalenz und seines fortschreitenden Charakters haben seine Pathophysiologie und seine frühzeitige Diagnose großes Interesse geweckt, um die langfristigen Ergebnisse zu verbessern.
| Pathophysiologie |
Das Verständnis des Krankheitsverlaufs beruhte bis vor kurzem auf der Arbeit von Charles Fletcher und Richard Peto, die ab 1961 acht Jahre lang alle sechs Monate den FEV1 von 800 Männern aus West-London im Alter von 30 bis 59 Jahren maßen. Sie beobachteten einen kontinuierlichen und langsamen Rückgang im FEV1, das sich mit zunehmendem Alter zu beschleunigen schien.
Nichtraucher verloren mit der Zeit langsam FEV1 und entwickelten fast nie eine Atemwegsbehinderung. Raucher waren „anfällig“ oder „nicht anfällig“.
Bei nicht anfälligen Rauchern kam es zu einem Rückgang des FEV1, der dem von Nichtrauchern ähnelte, während bei anfälligen Rauchern ein schnellerer Rückgang des FEV1 zu verzeichnen war, der zu einer Atemwegsbehinderung führte. Das vorherrschende Paradigma war daher, dass die Exposition gegenüber Feinstaub, meist in Form von Zigarettenrauch, bei Personen, die dafür anfällig sind, eine Beschleunigung des typischen altersbedingten Rückgangs der Lungenfunktion verursacht.
Diese Bedeutung wurde erst in Frage gestellt, als zeitgenössische Kohortenstudien neue Perspektiven auf den Verlauf der Lungenfunktion im Laufe des Lebens boten.
Lange et al. verwendeten Daten aus drei Kohorten von Beobachtungsstudien, um zwei verschiedene Verläufe zu identifizieren, die zu COPD führen können. Einige Probanden erreichten im frühen Erwachsenenalter eine normale Lungenfunktion, gefolgt von einem schnellen Abfall des FEV1, während andere nie eine normale Lungenfunktion erreichten und trotz eines normalen altersbedingten Rückgangs des FEV1 im Erwachsenenalter eine COPD entwickelten.
Darüber hinaus haben viele Kohortenstudien Verläufe der Lungenfunktion von der Geburt oder Kindheit bis zum frühen Erwachsenenalter identifiziert, die den Einfluss potenziell modifizierbarer Faktoren wie Frühgeburt, Rauchexposition, wiederkehrende Lungeninfektionen und anhaltendes Asthma im Kindesalter widerspiegeln könnten Schwerpunkt der Interventionen ist die Maximierung des Lungenwachstums und die Reduzierung des COPD-Risikos im Alter. Dieses neue Verständnis der Lungenfunktionsverläufe hat zu Studien über frühe pathophysiologische Veränderungen bei COPD geführt, um Patienten mit früher Erkrankung zu identifizieren, die möglicherweise den größten Nutzen aus einer Intervention ziehen.
Die früheste histologische Veränderung, die nach der Exposition gegenüber Zigarettenrauch erkennbar ist, ist die epigenetische Neuprogrammierung der Basalepithelzellen, die für eine wirksame Lungenabwehr und den Umbau des Epithels nach einer Lungenverletzung unerlässlich ist.
Aufgrund der epigenetischen Neuprogrammierung dieser Zellen kommt es in den distalen Atemwegen zu Plattenepithelmetaplasie, Ziliardysfunktion, Basal- und Becherzellhyperplasie sowie Schleimhypersekretion, wodurch ein lokales Entzündungsmilieu entsteht, das anfällig für Schäden und Infektionen ist. Tatsächlich zeigte eine Genexpressionsanalyse von Atemwegsepithelproben, die von gesunden Nichtrauchern, gesunden Rauchern und Rauchern mit COPD entnommen wurden, eine Neuprogrammierung der distalen Atemwege, um den proximalen Atemwegen bei Rauchern, insbesondere solchen mit COPD, ähnlicher zu sein.
Wir weisen darauf hin, dass die Neuprogrammierung von distal nach proximal durch die Signalübertragung des epidermalen Wachstumsfaktors in kleinen Basalzellen der Atemwege vermittelt werden könnte, was ein neues therapeutisches Ziel darstellen könnte.
Die durch chronische Zigarettenrauchexposition induzierte epitheliale Neuprogrammierung verändert auch das Volumen sowie den Wasser- und Muzingehalt der Atemwegsoberflächenflüssigkeit. Die normale Struktur und Funktion dieser physiologischen Schnittstelle verhindert Atemwegsobstruktionen, Entzündungen und Infektionen, indem sie effektiv Schleim entfernt.
Mucin-Polymere, bei denen es sich um von Becherzellen produzierte Kohlenhydrate mit hohem Molekulargewicht handelt, wurden in Sputumproben von Rauchern mit COPD im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen in höheren Konzentrationen gefunden und waren mit dem klinischen Phänotyp der Bronchitis verbunden. Chronik. Daher kann die Mucinkonzentration in den Atemwegen als diagnostischer Biomarker dienen und ein potenzielles therapeutisches Ziel identifizieren.
In der gesunden Lunge sezernieren kleine Atemwegszellen dimeres Immunglobulin (Ig) A vom polymeren Ig-Rezeptor in das Schleimhautlumen. Durch die Spaltung dieses Rezeptors an der Lumenoberfläche wird sekretorisches IgA freigesetzt, das noch an einen Teil des Rezeptors gebunden ist, der als sekretorische Komponente bezeichnet wird. Sekretorisches IgA trägt dazu bei, eine bakterielle Invasion des Atemwegsepithels zu verhindern.
Rauchen verringert die Expression des polymeren Ig-Rezeptors, was zu einem lokalen Mangel an sekretorischem IgA in den kleinen Atemwegen führt. Ohne sekretorisches IgA können Bakterien in respiratorische Epithelzellen eindringen. Die daraus resultierende Aktivierung des Kernfaktors kB löst eine Entzündung der Atemwege aus und hält diese aufrecht.
Unterschiede in den Strukturen der mikrobiellen Gemeinschaft in der Lunge können auch erklären, warum nicht alle Raucher COPD entwickeln, sondern vielmehr, welche spezifischen Mikroben die Krankheit verursachen. Der Verlauf und der Zeitpunkt sind wichtige Fragen, die noch unbeantwortet bleiben.
Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Invasion von Bakterien ein Auslöser für die Umgestaltung der Atemwege sein könnte. Es kann sich um eine wichtige frühe pathologische Läsion handeln, die der Entwicklung eines Emphysems vorausgeht.
Während ursprünglich angenommen wurde, dass die kleinen Atemwege kaum zum Gesamtwiderstand der Lunge beitragen, zeigten spätere Arbeiten in den späten 1960er und frühen 1970er Jahren, dass die kleinen Atemwege tatsächlich der Hauptort des größten Widerstands sind. der Atemwege bei Menschen mit COPD, und dass diese Veränderungen auch dann auftreten können, wenn keine andere morphologische Lungenerkrankung vorliegt.
Darüber hinaus deuten histologische und computertomographische (CT) Daten darauf hin, dass bei leichten Erkrankungen bereits vor der Entwicklung eines offenen Emphysems eine Verengung der distalen Atemwege und letztendlich deren Funktionsstörung vorliegen.
| Diagnose |
COPD wird nach wie vor unter- und fehldiagnostiziert.
Eine Analyse der National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES) ergab, dass über 70 % der Teilnehmer mit chronischer Atemwegsobstruktion bei der Spirometrie keine formelle COPD-Diagnose hatten. In einer anderen Analyse von fünf Krankenversicherungen wurden nur 32 % der Patienten mit einer neuen COPD-Diagnose zur Bestätigung ihrer Diagnose einer Spirometrie unterzogen.
Im Jahr 2016 bestätigte die US Preventive Services Task Force eine frühere Empfehlung, kein Screening bei asymptomatischen Erwachsenen durchzuführen, da keine Beweise dafür vorliegen, dass Screening die langfristigen klinischen Ergebnisse verbessert.
Ein Vorbehalt besteht darin, dass einige COPD-Patienten ihre Symptome möglicherweise unterschätzen, weil sie Aktivitäten meiden, die Symptome hervorrufen, oder sie auf mangelnde körperliche Verfassung oder fortgeschrittenes Alter zurückführen.
Daher wurden im Gegensatz zum Bevölkerungsscreening mittels Spirometrie verschiedene Methoden zum Auffinden von COPD-Fällen eingesetzt. Eine davon kombiniert einen 5-Punkte-Fragebogen namens CAPTURE (COPD Assessment in Primary Care to Identify Undiagnostizierten Atemwegserkrankungen und Exazerbationsrisiko) durch Messung des maximalen exspiratorischen Flusses. Dieser pragmatische, kostengünstige Ansatz, der derzeit in der Grundversorgung zum Screening angewendet wird, war empfindlich und spezifisch bei der Identifizierung von Patienten mit COPD-Risiko, die dann mit Spirometrie weiter untersucht werden konnten.
Die Definition von COPD erfordert eine Spirometrie nach Bronchodilatation, die einen festen Luftstrom und eine Obstruktion nachweist, definiert als ein FEV1/forcierte Vitalkapazität (FVC)-Verhältnis <0,70. Ob dies jedoch die beste Option zur Definition von Obstruktion ist, wird noch diskutiert. Die Definition einer Luftstromobstruktion wurde von der Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) unter Verwendung eines festen FEV1/FVC-Grenzwerts empfohlen. Die American Thoracic Society und die European Respiratory Society empfehlen die Verwendung der unteren Normgrenze (LLN) von FEV1/FVC, basierend auf Alter, Rasse, Geschlecht und Größe der Bevölkerung.
Obwohl der feste Grenzwert einfacher anzuwenden ist, kann er bei jüngeren Patienten, die von einer frühzeitigen Intervention profitieren könnten, zu mehr falsch negativen Ergebnissen und bei älteren Patienten, die möglicherweise unnötige Behandlungen erhalten, zu mehr falsch positiven Ergebnissen führen. Eine große prospektive Kohortenstudie aus Dänemark (6-Jahres-Follow-up) zeigte, dass Personen mit FEV1/FVC LIN, aber ≥ 0,70, ein Durchschnittsalter von 45 Jahren und ein höheres Risiko für Lungenentzündung, Herzinsuffizienz und Gesamtmortalität hatten als Personen ohne FEV1/FVC LIN . Behinderung des Luftstroms.
Basierend auf diesen und anderen Studien bleibt der optimale FEV1/FVC-Grenzwert (fest vs. LLIN) zur Definition einer Luftstromobstruktion in der klinischen Praxis umstritten, wird jedoch eindeutig vom Alter beeinflusst. Der GOLD-Bericht von 2001 bezeichnete Patienten mit VEEF1/CVF >0,70, aber chronischen Atemwegserkrankungen als GOLD 0.
Bei Symptomen (chronischer Husten, Auswurf und übermäßige Schleimsekretion) der Kategorie GOLD 0 besteht das Risiko, dass sich in Zukunft eine Atemwegsbehinderung entwickelt. GOLD 0 blieb eine umstrittene Klassifizierung und wurde schließlich aus späteren Berichten gestrichen, da diese Patienten nicht die Mehrheit derjenigen ausmachen, die eine Obstruktion entwickeln. Trotz der Entfernung von GOLD 0 wurde bei Rauchern ohne Atemwegsbehinderung, aber mit chronischen Atemwegssymptomen eine erhebliche Atemwegsmorbidität festgestellt.
Eine Untergruppe dieser Raucher mit FEV1/FVC ≥ 0,7, aber FEV < 80 % des Vorhersagewerts wird derzeit untersucht, bekannt als „konservierte Ratio veränderte Spirometrie“ (mPRIS). Die Rotterdam-Studie zeigte, dass ein Drittel der Teilnehmer mit PRISm während der 4,5-jährigen Nachbeobachtungszeit zu COPD übergingen und dass das Vorhandensein von PRISm und COPD GOLD 2–4 ein signifikanter Prädiktor für die Gesamtmortalität war. Für diese Gruppe sind Studien erforderlich, um spezifische Therapiestrategien zur Verzögerung oder Vorbeugung von COPD zu finden.
Um rauchbedingte Aspekte von Lungenerkrankungen bei fehlender Atemwegsbehinderung besser zu charakterisieren und zu verstehen, konzentriert sich die Forschung auf Atemwegssymptome und Exazerbationen sowie abnormale Befunde im Thorax-CT. Bei Rauchern mit FEV1/FVC > 0,70 zeigte die SPIROMICS-Studie, dass diejenigen mit einer hohen Symptomlast im Vergleich zu Rauchern mit einer geringen Symptomlast häufiger Atemwegsexazerbationen, eine geringere Belastungstoleranz und Anzeichen einer Atemwegsverdickung im Brust-CT erleiden.
Bemerkenswert ist, dass 42 % der symptomatischen Gruppe bereits inhalative Bronchodilatatoren einnahmen und 23 % diese in Kombination mit Kortikosteroiden erhielten, obwohl aufgrund der fehlenden Atemwegsbehinderung keine Indikation für eine solche Verordnung bestand.
Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass CT-Veränderungen Patienten mit Atemwegsobstruktion bei aktuellen und ehemaligen Rauchern identifizieren können. Es gibt auch Hinweise darauf, dass eine große Anzahl dauerhafter Raucher mit FEV1/FVC ≥ 0,70 radiologische Anzeichen einer Lungenerkrankung (erhebliches Emphysem oder Verdickung der Atemwegswände) sowie mehr Dyspnoe, geringere Belastungstoleranz und häufigere Atemstörungen im Vergleich zu denjenigen, die rauchen, aufweisen habe nie geraucht.
Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass die aktuellen Leitlinien, die eine Atemwegsobstruktion für die Diagnose von COPD erfordern, möglicherweise nicht ausreichen, um das Spektrum symptomatischer Lungenerkrankungen im Zusammenhang mit dem Rauchen zu beschreiben, und dass möglicherweise andere Leitlinien mit einer breiteren Definition erforderlich sind. einschließlich des Vorhandenseins von Veränderungen im Brust-CT.
Mithilfe der CT wurde eine vielversprechende Methode entwickelt, um Menschen mit dem höchsten Risiko für eine Krankheitsprogression zu identifizieren. Dabei kommt eine Analysetechnik zum Einsatz, die darauf ausgelegt ist, kleine Anomalien der Atemwege zu erkennen.
Parametric Response Mapping (PRM) ist eine Bildverarbeitungstechnik, die die dynamische Registrierung gepaarter inspirierter und expirierter CT-Bilder verwendet, um Bereiche der Lunge als normale oder emphysematöse oder nicht emphysematöse Lufteinschlüsse zu klassifizieren, die als funktionelle Lungenerkrankung bezeichnet werden. kleine Atemwege. Bei Rauchern ohne Luftstrombehinderung oder mit leichter bis mittelschwerer Luftstrombehinderung war die MRP bei funktionellen Erkrankungen der kleinen Atemwege über einen Zeitraum von 5 Jahren enger mit einem Rückgang des FEV1 verbunden als die MRP bei emphysematöser Erkrankung.
Wichtig ist, dass MRP-Metriken mit menschlichem Lungengewebe validiert wurden, das zum Zeitpunkt der Lungentransplantation von Patienten mit fortgeschrittener COPD entnommen wurde, um zu zeigen, dass MRP bei funktionellen Erkrankungen der kleinen Atemwege mit Bronchiolenverlust korreliert. terminaler Bronchiolen sowie zu einer Verengung, Verdickung und Obstruktion der verbleibenden terminalen Bronchiolen.
Diese Ergebnisse stützen die Hypothese, dass ein geringer Atemwegsverlust auftritt, bevor ein Emphysem oder ein signifikanter Rückgang der Lungenfunktion nachweisbar ist, und dass diese Veränderungen mithilfe einer Thorax-CT mit geeigneten bildgebenden Verfahren identifiziert werden können. Daher kann die MRP einer Erkrankung der kleinen Atemwege ein guter Biomarker für die Untersuchung und Früherkennung von COPD sein.
Ein weiterer Bereich der laufenden Forschung sind Serumbiomarker. Gesucht werden neue Biomarker, die modifizierbar sind, unabhängig mit harten klinischen Ergebnissen verbunden sind und zu bedeutsamen klinischen Veränderungen führen. Ein Schwerpunkt der Forschung lag auf dem entzündlichen Milieu der COPD, wobei viele verschiedene Entzündungsmarker als potenzielle Angriffspunkte identifiziert wurden.
C-reaktives Protein wurde als wichtiger Prädiktor für COPD-Krankenhauseinweisungen und Mortalität unabhängig von der Lungenfunktion identifiziert.
Es hat sich gezeigt, dass es den Einsatz von Antibiotika bei ambulanten COPD-Exazerbationen unterstützt. Erhöhte Fibrinogenspiegel sind ebenfalls mit einem erhöhten Risiko schwerer COPD-Exazerbationen verbunden, die zu Krankenhausaufenthalten und Mortalität führen. Blut-Eosinophile stehen im Zusammenhang mit Exazerbationen und Reaktionen auf inhalative Kortikosteroide (ICS). sRAGE (löslicher Rezeptor für fortgeschrittenes Glykationsendprodukt) ist ein weiterer vielversprechender Biomarker, der offenbar eine wichtige mechanistische Rolle bei der Pathogenese von Emphysemen spielt.
Wenn man über das Konzept der frühen COPD oder Prä-COPD nachdenkt, muss die Bedeutung des Alters berücksichtigt werden. Eine leichte Erkrankung bei einem 80-jährigen Raucher kann ein anderes Risiko darstellen als der gleiche Schweregrad bei einem 40-jährigen Raucher. Daher wurde eine Definition der frühen COPD vorgeschlagen, die das Alter berücksichtigt. Erfordert, dass die Patienten < 50 Jahre alt sind und seit mindestens 10 Packungsjahren geraucht haben. Sie benötigen außerdem ≥1 der folgenden Punkte:
a) Hinweise auf eine Behinderung des Luftstroms, definiert als strengster FEV1/FVC1/FVC <0,70
b) CT-Befunde, die mit COPD vereinbar sind (visuelles Emphysem, Lufteinschluss oder Bronchialverdickung) oder
c) Rascher Abfall des FEV1 (≥60 ml/Jahr).
Eine aktuelle Analyse einer Allgemeinbevölkerungsstudie in Kopenhagen ergab eine Prävalenz früher COPD (FEV1/CVFFC1 >350 ml über 5 Jahre) sowie die höchste Gefährdungsquote für die Gesamtmortalität. Es ist unklar, ob diese Definition in der Primär- oder ländlichen Pflege oder in Ermangelung von Ressourcen wie Spirometrie oder Thorax-CT nützlich wäre. Andererseits kann es sein, dass bestimmte Aspekte von Symptomen oder bestimmte CT-Anomalien einen prädiktiveren Wert haben als andere, die in dieser Konstruktion nicht berücksichtigt werden.
| Behandlung |
> Pharmakotherapie
Den Gold-Empfehlungen zufolge umfasst die Erstbehandlung der meisten Patienten mit symptomatischer COPD in der Regel einen Bronchodilatator, beispielsweise einen langwirksamen Muskarinantagonisten (LAMA).
In einer Doppelblindstudie mit fast 6.000 Teilnehmern mit mittelschwerer bis schwerer COPD und einer Rauchergeschichte von ≥ 10 Packungsjahren wurde die Wirkung von Tiotropium mit Placebo auf die Langzeitfunktion verglichen. Obwohl Tiotropium den Rückgang des FEV1 nicht verlangsamte, verbesserte es die gesundheitsbezogene Lebensqualität und war nach 4 Jahren Nachbeobachtung mit weniger COPD-Exazerbationen verbunden.
Eine weitere placebokontrollierte Studie mit Tiotropium zeigte, dass Tiotropium bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer COPD nach 24 Monaten bei der Verbesserung des FEV1 nach der Bronchodilatation überlegen war, den jährlichen Rückgang des FEV1 reduzierte und zu einer geringeren Exazerbationsrate führte. Obwohl Tiotropium den FEV1-Abfall nicht verbesserte, kann es bei Patienten mit schwerer Erkrankung die Lungenfunktion in den frühen oder milden Stadien der Erkrankung verbessern.
Unabhängig vom Schweregrad der Erkrankung ist der Nutzen von LAMAs bei der Verbesserung der Symptome, der Steigerung der körperlichen Leistungsfähigkeit und der Verringerung der Häufigkeit von Exazerbationen bei Patienten mit COPD gut belegt, was ihren Einsatz als Erstlinientherapie bei Patienten, insbesondere bei Lungenfunktion, erhöhter Mortalität und Verschlechterung unterstützt Gesundheit und zunehmende Herzereignisse. Es ist sehr wichtig, Exazerbationen vorzubeugen. Die Anamnese der Exazerbationen und der Symptombelastung ist ein Leitfaden für die pharmakologische Behandlung.
In den letzten Jahren wurde die Wirksamkeit verschiedener Inhalationstherapien klinisch evaluiert, um die COPD-Exazerbationsraten zu senken. Die FLAME-Studie zeigte, dass die Kombination aus LAMA/LABA (Indacaterol-Glycopyrronium) wirksamer war als LABA/CSI (Salmeterol-Fluticason). Daten aus der IMPACT-Studie zum COPD-Behandlungspfad zeigten, dass die Dreifachkombination LAMA/LABA/ICS (Umeclidinium-Vilanterol/Fluticason) bei der Vorbeugung von COPD-Exazerbationen bei Patienten mit Exazerbationen in der Vorgeschichte und mindestens mäßiger Obstruktion besser war als Furoat-Vilanterol Spirometrie.
Die 3-Inhalation-Therapie reduzierte die Rate mittelschwerer oder schwerer Exazerbationen im Vergleich zu beiden Doppeltherapien.
Im Gegensatz zur FLAME-Studie zeigte die IMPACT-Studie eine stärkere Reduktion der Exazerbationen bei LABA/CSI als bei LAMA/LABA. Um diese widersprüchlichen Daten in Einklang zu bringen, sollte beachtet werden, dass in der FLAME-Studie vier Wochen vorher eine Tiotropium-Monotherapie erforderlich war, was für Patienten, die ohne ICS-Behandlung stabil waren, von Vorteil gewesen sein könnte.
Derzeit sind für die GOLD-D-Patientenpopulation (hohe Symptomlast und erhöhtes Exazerbationsrisiko) LAMA, LAMA/LABA und LABA/CSI potenzielle Optionen für die Ersttherapie, wobei die Dreifachtherapie Patienten mit anhaltenden Exazerbationen trotz Ersttherapie vorbehalten bleibt. Die Dreifachtherapie reduzierte im Vergleich zu LAMA/LABA auch die Gesamtmortalität.
Bisher gab es nur wenige Belege dafür, wie Ärzte den ICS-Einsatz bei Patienten ohne häufige Exazerbationen, bei denen der Nutzen nicht so klar wäre, reduzieren sollten. Die SUNSET-Studie untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von ICS bei der ausschleichenden Dreifachtherapie bei COPD. Dabei wurden Patienten mit stabiler COPD (FEV1 40–80 % des Solls) aufgenommen, die eine Langzeit-Dreifachtherapie erhielten, mit ≤ 1 Exazerbation im letzten Jahr mittelschwer oder schwer.
Die Teilnehmer erlebten nach der Deeskalation der LAMA/LABA-Dreifachtherapie einen signifikanten Rückgang des V[EF1 (26 ml), obwohl keine Veränderung der Exazerbationsrate beobachtet wurde. Insbesondere bei Patienten mit Blut- Eosinophilie (≥ 300 Zellen/μl) kam es nach Absetzen von ICS zu stärkeren Verschlechterungen der Lungenfunktion und mehr Exazerbationen. Eine Post-hoc- Analyse der WISDOM-Studie zu ICS-Absetzen und Exazerbationen zeigte ebenfalls einen ähnlichen Zusammenhang zwischen ICS-Einsatz, Exazerbationsrate und Eosinophilenzahl, da es nach Absetzen von ICS zu mehr Exazerbationen kam.
Darüber hinaus zeigte eine Sekundäranalyse der Eosinophilenzahl als kontinuierliche Variable in der IMPACT-Studie keinen Unterschied in der Exazerbationsreduktion zwischen der Verwendung von LAMA/LABA/ICS und LAMA/LABA bei einer Eosinophilenzahl von <100 Zellen. /μl, aber es gab zunehmend größere Behandlungseffekte bei den ICS-Regimen mit höheren Eosinophilenwerten. Diese Erkenntnisse in Bezug auf Eosinophile wurden in die GOLD-Richtlinien von 2019 aufgenommen, die als Leitfaden für die Eskalation und Reduzierung der Behandlung den Eosinophilenspiegel im Serum, Dyspnoe und Exazerbationshistorie berücksichtigen und hervorheben, dass sich die Verwendung von Inhalatoren in Richtung eines präziseren Ansatzes bewegt.
Angesichts dieses Zusammenhangs zwischen Eosinophilie und COPD-Exazerbationen wurden in Studien die monoklonalen IL5-Antikörper Mepolizumab und Benralizumab untersucht, die derzeit von der US-amerikanischen FDA für eosinophiles Asthma zugelassen sind. Die Ergebnisse waren widersprüchlich, nur eine Studie zeigte eindeutig niedrigere Exazerbationsraten.
Bei Patienten mit häufigen Exazerbationen trotz maximaler Inhalationsbehandlung und bei Patienten mit Eosinophilenzahlen < 100 Zellen/μl, die weniger wahrscheinlich von ICS profitieren, werden orale Medikamente häufig eingesetzt. Es hat sich gezeigt, dass Azithromycin Exazerbationen reduziert, wenn es als Prophylaxe an Patienten mit COPD und erhöhtem Exazerbationsrisiko verabreicht wird. Die Forschung zeigte, dass die Behandlung bei aktiven Rauchern nur eine geringe Wirkung hat, was ihre Anwendung aufgrund ihrer Nebenwirkungen nur bei Ex-Rauchern unter Überwachung des QT-Intervalls, des Elektrokardiogramms und des Gehörs unterstützt.
Ein weiteres mögliches Problem ist die Antibiotikaresistenz.
Roflumilast, ein Phosphodiesterase-4-Hemmer, reduziert nachweislich Exazerbationen und ist für Patienten mit wiederkehrenden Exazerbationen, einem FEV1 <50 % des Solls und dem Phänotyp einer chronischen Bronchitis indiziert. Der Verlust von Muskelmasse wird bei COPD-Patienten mit einem Mortalitäts- und Exazerbationsrisiko in Verbindung gebracht.
In einer kürzlich durchgeführten placebokontrollierten Studie mit Patienten mit sarkopenischer COPD führte Bimagrumab, ein monoklonaler Antikörper, der Aktivin-Typ-II-Rezeptoren blockiert, bis zu einer Woche zu einer Zunahme des Oberschenkelmuskelvolumens und der gesamten fettfreien Körpermasse. 24, verbesserte jedoch die körperliche Funktion nicht. Es ist noch unklar, ob diese Zunahme der Muskelmasse zu einer Verringerung der respiratorischen Morbidität und Mortalität führen könnte.
| Lungenrehabilitation |
Lungenrehabilitation ist eine umfassende Längsschnittintervention, die Aerobic-Übungen, Muskelkrafttraining und Bildungsprogramme zur Verbesserung des physischen und psychischen Zustands und des Wohlbefindens von Patienten mit chronischen Atemwegserkrankungen umfasst. Es hat sich gezeigt, dass PR die Funktionsfähigkeit erhöht, die gesundheitsbezogene Lebensqualität verbessert und Krankenhausaufenthalte reduziert. Dennoch wird die Lungenrehabilitation nach wie vor nicht ausreichend genutzt, was wahrscheinlich auf mangelndes Bewusstsein bei Anbietern, Kostenträgern und Patienten sowie auf mangelnden Zugang zurückzuführen ist.
Eine umfassende Beobachtung aus einer kürzlich durchgeführten Kohortenstudie mit Medicare-Leistungsempfängern, die nach einem Krankenhausaufenthalt wegen COPD entlassen wurden, zeigte, dass der Beginn der Atemwegsrehabilitation innerhalb von 90 Tagen nach der Entlassung aus dem Krankenhaus ein Jahr später mit einer geringeren Gesamtmortalität im Vergleich zu einem späteren oder keinem Ausbruch einherging. Obwohl <2 % der fast 200.000 in die Analyse einbezogenen Patienten innerhalb von 90 Tagen nach der Entlassung mit der Rehabilitation begannen, sollten diese Ergebnisse zu einer verstärkten Inanspruchnahme und Finanzierung der Lungenrehabilitation führen.
| Verringerung des Lungenvolumens |
Eine Lungenvolumenreduktionsoperation ist eine der wenigen chirurgischen Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit COPD. Seine Prämisse ist, dass die Entfernung der erkrankten, emphysematösen Lunge eine Wiederausdehnung der vergleichsweise gesunden angrenzenden Lunge ermöglicht. Es hat sich gezeigt, dass die Reduzierung des Lungenvolumens bei Patienten mit einem Oberlappenemphysem und schlechter Belastungstoleranz trotz Abschluss der Lungenrehabilitation einen Mortalitätsvorteil mit sich bringt. Obwohl es sich um eine der wenigen Therapien handelt, die nachweislich Vorteile bei COPD bieten, wird sie nach wie vor zu wenig genutzt, was wahrscheinlich auf Zulassungsbeschränkungen, falsche Vorstellungen unter Ärzten über die Vorteile und Risiken des Verfahrens und seine strengen Zulassungskriterien zurückzuführen ist.
Endobronchialklappen sind zu einer möglichen Alternative für Patienten geworden, die für eine Operation zur Lungenvolumenreduktion nicht in Frage kommen. Die LIBERATE- und IMPROVE-Studien zeigten eine Verbesserung der Lungenfunktion bei schwerem heterogenem Emphysem mithilfe des Exspirationsventilsystems. In diesen aktuellen multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Studien wurden zwei verschiedene Arten von Endobronchialklappen untersucht und mit einer optimalen medizinischen Behandlung verglichen.
Einschlusskriterien waren: schwere Obstruktion bei der Spirometrie, Anzeichen einer signifikanten Hyperinflation bei Lungenvolumenmessungen, heterogene Verteilung des Emphysems, bestimmt durch quantitative CT-Analyse, und geringe oder keine Kollateralventilation im Ziel- und ipsilateralen Lappen.
Beide Studien berichteten über eine Verbesserung des FEV1 und des Restvolumens in ihren jeweiligen endobronchialen Klappenarmen. Nach 6 und 12 Monaten Nachbeobachtungszeit wurde auch eine Verbesserung des Gesundheitszustands der Atemwege und der 6-Minuten-Gehstrecke beobachtet. Diese Studien haben zur FDA-Zulassung für den Einsatz dieser Geräte bei Patienten mit COPD geführt.
Es besteht ein hohes Risiko für einen Pneumothorax im Zusammenhang mit der Klappenplatzierung, obwohl der Pneumothorax nach dem Eingriff nach 6 und 12 Monaten zu keinem Unterschied in den klinischen Ergebnissen führte.
| Gezielte Lungendenervierung und Bronchialrheoplastik |
Bei der gezielten pulmonalen Denervierung wird die bronchoskopische Hochfrequenzablation eingesetzt, um das pulmonale parasympathische Nervensystem zu verändern, das den Tonus der glatten Muskulatur, reflektorische Bronchokonstriktion, Schleimhypersekretion und Atemwegsentzündung vermittelt.
Während eine kleine doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Studie eine Verringerung der respiratorischen Nebenwirkungen bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer symptomatischer COPD zeigte, wurde in einer größeren randomisierten Studie die Denervierung zur Reduzierung von COPD-Exazerbationen untersucht.
Die bronchiale Rheoplastik ist ein weiteres bronchoskopisches Verfahren, bei dem nicht-thermische, gepulste elektrische Felder auf die Atemwege angewendet werden, um bei Patienten mit chronischer Bronchitis schleimproduzierende Zellen zu eliminieren. In kleinen, unkontrollierten Studien wurde gezeigt, dass es Atemwegsbeschwerden sowie Becherzellhyperplasie reduziert.
| Lungentransplantation |
Jedes Jahr werden mehr als 1.000 Lungentransplantationen bei Patienten mit schwerer COPD durchgeführt. Weltweit ist es die häufigste Indikation für eine Lungentransplantation und in den USA die zweithäufigste.
Die neuesten Leitlinien der International Society of Heart and Lung Transplantation erkennen an, dass der Zeitpunkt der Überweisung zur Transplantation eine Herausforderung darstellt, da der klinische Verlauf der COPD oft langwierig ist und die kurz- und mittelfristige Überlebensrate höher ist als bei anderen Lungenerkrankungen. .
Patienten mit COPD und ohne Kontraindikationen für eine Transplantation, die einen BODE-Index (Body-Mass-Index, Luftstromobstruktion, schwere Dyspnoe, körperliche Leistungsfähigkeit) von 5 bis 6 mit fortschreitender Erkrankung, FEV1 < 25 % der vorhergesagten Hypoxie oder signifikanter Hyperkapnie haben, sollten überwiesen werden ein Transplantationszentrum zur Beurteilung.
| Sauerstoff Therapie |
Eine der ersten Interventionen bei schwerer Hypoxämie war die Verabreichung von zusätzlichem Sauerstoff, der das COPD-Überleben verbesserte. Die NOTT-Studie zur nächtlichen Sauerstofftherapie aus dem Jahr 1980 zeigte, dass eine zusätzliche Sauerstofftherapie das Überleben bei Patienten mit schwerer Hypoxämie in Ruhe, pulmonaler Hypertonie, Herzinsuffizienz oder einem Hämatokrit von >55 % verbesserte.
Die LOTT-Studie zur Langzeitsauerstofftherapie aus dem Jahr 2016 zeigte Vorteile bei weniger schwerer Hypoxämie. Das NOTT bewertete den Einsatz von Sauerstoff bei mäßiger Hypoxämie in Ruhe oder bei belastungsbedingten Entsättigungen und stellte fest, dass zusätzlicher Sauerstoff keinen Einfluss auf eines der gemessenen Ergebnisse hatte, einschließlich Mortalität und Zeit bis zum ersten Krankenhausaufenthalt.
| Chronische nicht-invasive Beatmung |
Es hat sich gezeigt, dass nicht-invasive Beatmung das Überleben von Patienten mit COPD-Exazerbationen und akutem hyperkapnischem Atemversagen verbessert.
Allerdings ist seine routinemäßige Rolle bei ambulanten Patienten mit stabiler COPD und chronischer Hyperkapnie noch nicht vollständig geklärt. Allerdings fanden nicht alle Studien die gleichen Vorteile.
Eine kürzlich durchgeführte Überprüfung identifizierte die Einhaltung als großes Problem und stellte fest, dass sich Lebensqualität und Überleben offenbar nur dann verbessern, wenn chronisch erhöhter CO2-Gehalt effektiv reduziert wird.
| Abschluss |
COPD ist eine häufige Atemwegserkrankung, die mit erheblicher klinischer Heterogenität und hoher Morbidität und Mortalität einhergeht.
Neue Behandlungsmöglichkeiten, die von inhalativen und oralen pharmakologischen Behandlungen bis hin zu chirurgischen und bronchoskopischen Interventionsbehandlungen reichen, haben die Tür zu einem personalisierten Therapieansatz für Patienten mit COPD geöffnet.
Kontinuierliche Fortschritte im Verständnis der Pathobiologie, Diagnose und Behandlung, die sich auf anfällige Patienten konzentrieren und frühzeitig im Krankheitsverlauf angewendet werden, haben das Potenzial, die langfristigen klinischen Ergebnisse zu verbessern und bei der Identifizierung krankheitsmodifizierender Therapien zu helfen.
