| Einführung |
Die Verträglichkeit einer antidepressiven Behandlung beeinflusst die Lebensqualität und die Medikamenteneinhaltung. Es gibt Unterschiede zwischen Antidepressiva in Wirkungsweise, Wirksamkeit und Verträglichkeit. Zu den häufig mit der Behandlung mit Antidepressiva verbundenen Nebenwirkungen zählen sexuelle Funktionsstörungen, Absetzsymptome, Gewichtszunahme, Magen-Darm-Beschwerden, Schlafstörungen und suizidales Verhalten.
Für Patienten mit einer schweren depressiven Störung (MDD) wird eine Langzeitbehandlung (6 bis 12 Monate) empfohlen, wenn sie auf eine akute Behandlung angesprochen haben, um einen Rückfall und ein Wiederauftreten zu verhindern. Daher sind Langzeitstudien zur Verträglichkeit erforderlich, um festzustellen, ob Sicherheitsbedenken bestehen, die in den Studien zur Akutbehandlung nicht festgestellt wurden.
Vortioxetin ist ein neues Antidepressivum mit multimodaler Wirkung: Es ist ein Antagonist der Rezeptoren 5HT 3 , 5HT 7 und 5HT 1D, ein partieller Agonist von 5HT 1B, ein Agonist von 5HT 1A und ein Inhibitor des Serotonintransporters (5-HT). Es ist für die Behandlung von Erwachsenen mit MDD in zugelassenen Dosierungen von 5 mg, 10 mg, 15 mg und 20 mg zugelassen. Vortioxetin hat ein geringes Potenzial für klinisch relevante Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln.
Die vorliegende Analyse wurde durchgeführt, um die Sicherheit und Verträglichkeit von Vortioxetin anhand der Datenbank für klinische Studien zu Vortioxetin zu bewerten. Eingeschlossen wurden alle randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, offenen Studien mit Vortioxetin zur Behandlung von MDD in den empfohlenen therapeutischen Dosen von 5 bis 20 mg/Tag. Die Analysen basierten auf 11 kontrollierten Kurzzeitstudien und fünf offenen Langzeitstudien.
Sicherheit und Verträglichkeit basierten auf der Art, Häufigkeit und Schwere behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse (TEAS), Elektrokardiogramm-Parametern (EKG), Vitalfunktionen und klinischen Sicherheitslaborwerten während der Akutbehandlung.
EASTs wurden während der Studien anhand offener Fragen, Beobachtungen von Forschern und Patientenberichten bewertet. Suizidgedanken und Suizidverhalten wurden mit der Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) bewertet.
Abbruchsymptome nach abruptem Absetzen der Vortioxetin-Behandlung wurden anhand der DESS-Checkliste (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms) bewertet.
Zu den Laborwerten für die klinische Sicherheit gehörten alkalische Phosphatase, Alanin-Aminotransferase, Aspartat-Aminotransferase, Gamma-Glutamyl-Transferase, Albumin, Kalzium, Kreatinin, Glukose, Hämoglobin, Hämatokrit, Kalium, Natrium, Bilirubin (gesamt), Blutplättchen und Leukozyten.
Die kardiovaskuläre Sicherheit wurde durch die Untersuchung von Veränderungen der Vitalfunktionen und EKG-Parameter der Patienten sowie durch eine umfassende QT-Studie an gesunden Probanden beurteilt. Vitalfunktionen, einschließlich Blutdruck und Puls, wurden im Rahmen der Sicherheitsbewertungen in jeder klinischen Studie überwacht.
| Ergebnisse |
| Kurzfristige, placebokontrollierte MDD- Studien |
In den Kurzzeitstudien wurden 1.817 Patienten mit Placebo, 3.018 mit Vortioxetin (5–20 mg/Tag), 113 mit Venlafaxin XR (225 mg/Tag) und 753 mit Duloxetin (60 mg/Tag) behandelt.
> Suspendierungsraten nach EAST und die zum Schaden erforderliche Zahl (NND). Die Abbruchraten aufgrund von EAST in Kurzzeitstudien betrugen Vortioxetin 5 mg 4,5 % vs. Placebo 3,7 %, Vortioxetin 10 mg 4,8 % vs. Placebo 3,8 %, Vortioxetin 15 mg 7,8 % vs. Placebo 3,8 % und Vortioxetin 20 mg 7,1 % vs . Placebo 3,3 %. Basierend auf diesen Raten betrugen die NNHs (95 %-KI) für Vortioxetin 126 (nicht signifikant) (5 mg), 94 (nicht signifikant) (10 mg), 24 (14–99) (15 mg) und 26 (16). –69 ) (20 mg). Bei Vortioxetin kam es am häufigsten zu Übelkeit.
> Unerwünschte Ereignisse aufgrund der Behandlung . Bei Vortioxetin traten Übelkeit und Erbrechen mit einer mehr als doppelt so hohen Inzidenz im Vergleich zu Placebo auf. EASTs mit Vortioxetin waren von leichter bis mäßiger Intensität. Die meisten Patienten berichteten über Übelkeit während der ersten zwei Wochen der Einnahme. Während der dritten Behandlungswoche betrug der Anteil der Patienten, die Übelkeit als neues EAST meldeten, in allen Vortioxetin-Dosisgruppen etwa 2 % und in der Placebogruppe 1 % und blieb danach niedrig. Die durch Vortioxetin verursachte Übelkeit war vorübergehend und dauerte durchschnittlich 9 bis 16 Tage. Von etwa 5 % der Vortioxetin-Patienten wurden folgende EAST-Werte gemeldet: Übelkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Verstopfung, Durchfall, Mundtrockenheit und Müdigkeit.
> Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse. Die Inzidenz betrug 0,5 % für Placebo und 0,6 % für Vortioxetin (5–20 mg), ohne Zusammenhang mit der Dosis oder dem Muster der Art der Ereignisse.
> Selbstmordgedanken und -verhalten. Suizidbedingte Ereignisse (einschließlich Suizidgedanken, absichtliche Überdosierung, absichtliche Selbstverletzung, selbstverletzendes Verhalten und Suizidversuch) wurden von 11 mit Vortioxetin behandelten Patienten (0,4 %) und sechs mit Placebo behandelten Patienten (0,3 %) ohne Vortioxetin berichtet klinisch relevante Unterschiede zwischen den Gruppen.
> Akathisie, Manie, Feindseligkeit und Aggression. In Kurzzeitstudien zu MDD betrug die Inzidenz von Akathisie, Unruhe und psychomotorischer Hyperaktivität 0,6 % (Placebo), 0,7 % (Vortioxetin 5–20 mg), 1,8 % (Venlafaxin 9 % (Duloxetin). Die Inzidenz von Dyskinesien ( einschließlich Muskelkrämpfe und Tics) betrug 0,3 % (Placebo), 0,3 % (Vortioxetin 5–20 mg), 0 % (Venlafaxin XR) und 0,3 % (Duloxetin).
Die Inzidenz von Ereignissen, die möglicherweise mit Feindseligkeit/Aggression verbunden sind (einschließlich Reizbarkeit, Unruhe, Aggression, Wut, psychomotorische Hyperaktivität, affektive Labilität, Aufmerksamkeitssuche, Hypomanie, impulsives Verhalten, Verletzungen, Schnittwunden, Manie, Paranoia) betrug 2,5 % (Placebo), 1,6 % % (Vortioxetin), 0 % (Venlafaxin XR) und 2,1 % (Duloxetin). Für Vortioxetin kam keiner dieser Einzelbegriffe häufiger vor als für Placebo.
> Schlaflosigkeit. Die Inzidenz von EASTs im Zusammenhang mit Schlaflosigkeit (Grundschlaflosigkeit, mittlere Schlaflosigkeit, Hyposomnie, Schlafstörung, Dyssomnie, schlechte Schlafqualität und terminale Schlaflosigkeit) betrug 4 % unter Placebo, 2–5,1 % unter Vortioxetin, 15,9 % unter Venlafaxin XR und 8,1 % unter Placebo. für Duloxetin.
> Sexuelle Dysfunktion. Die Inzidenz von EAST im Zusammenhang mit sexueller Dysfunktion (verminderte oder verlorene Libido, Verzögerung oder Störung der Ejakulation, abnormaler Orgasmus, Anorgasmie, beeinträchtigte sexuelle Erregung, unzureichende Ejakulation, erektile Dysfunktion, vermindertes Orgasmusgefühl, sexuelle Dysfunktion und vulvovaginale Trockenheit) betrug 1,6 bis 1,8 % für Vortioxetin und 1 % für Placebo. Bei den Frauen lag die Inzidenz bei 0,6 bis 1,1 %. bei Vortioxetin gegenüber 0,7 % bei Placebo und bei Männern betrug die Inzidenz 2,8 % bis 3,6 % bei Vortioxetin gegenüber 1,6 % bei Placebo.
> Absetzerscheinungen. Drei Studien nutzten den DESS, um mögliche Abbruchsymptome bei Patienten zu beurteilen, die eine Kurzzeitbehandlung mit Vortioxetin abgeschlossen hatten. Die Ergebnisse stimmen mit der Inzidenz von EAST überein, die während des Abbruchzeitraums gemeldet wurde.
> Gewicht . Während der Kurzzeitbehandlung war die mittlere Gewichtsveränderung vom Ausgangswert bis zur 6./8. Woche bei Placebo (Veränderung +0,1 kg) und Vortioxetin (Veränderung –0,1 bis 0,1 kg) ähnlich. Die Inzidenz einer klinisch signifikanten Gewichtszunahme (CBS) (7 % Anstieg gegenüber dem Ausgangswert) lag zwischen 0 % (15 mg) und 1,2 % (10 mg) für Vortioxetin gegenüber 0,6 % für Placebo. Der signifikante Gewichtsverlust (7 % Rückgang gegenüber dem Ausgangswert) lag zwischen 0,2 % (5 mg) und 1,3 % (20 mg) für Vortioxetin gegenüber 0,6 % für Placebo.
> Laborwerte zur klinischen Sicherheit. Die mittleren Veränderungen der hämatologischen und klinisch-biochemischen Werte gegenüber dem Ausgangswert waren gering, hatten keine klinische Relevanz und waren in der Placebo- und der Vortioxetin-Gruppe ähnlich.
> Herz-Kreislauf-Parameter. Bei Patienten, die mit Vortioxetin behandelt wurden, kam es im Laufe der Zeit zu keinen klinisch relevanten Veränderungen des Blutdrucks. Alle Mittelwerte der Vitalfunktionen lagen innerhalb der Referenzbereiche. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Vortioxetin wahrscheinlich keinen Einfluss auf die Repolarisation des Herzens hat.
| Langfristige offene Studien |
In den fünf Verlängerungsstudien wurden 1.313 Patienten mit 5 bis 10 mg Vortioxetin und 1.144 Patienten mit 15 bis 20 mg Vortioxetin behandelt, was einer Exposition von 1.015 bzw. 775 Patientenjahren mit einer durchschnittlichen Exposition von 52 Wochen bzw. 51 Wochen entspricht. Die häufigsten EASTs, die zum Abbruch führten, waren Übelkeit (0,8 % und 2,7 %), Depression (0,7 % und 0,4 %), Erbrechen (0,2 % und 1,0 %), Kopfschmerzen (0,2 % und 0,7 %), Gewichtszunahme (0,2 % und 0,5 %) und Schlaflosigkeit (0,2 % und 0,5 %) für Vortioxetin 5–10 mg bzw. 15–20 mg.
Häufige EASTs (berichtet von etwa 5 der Patienten in jeder Vortioxetin-Dosisgruppe) in diesen Studien waren Übelkeit, Kopfschmerzen, Durchfall, Nasopharyngitis, Gewichtszunahme, Schwindel, mit Schlaflosigkeit verbundene Ereignisse, Erbrechen, Verstopfung und überlegene Infektionen der Atemwege.
Der Anteil der Patienten mit sexueller Dysfunktion während 52 Wochen betrug 1,7 % (Vortioxetin 5–10 mg) und 2,3 % (Vortioxetin 15–20 mg). Bei der Langzeitbehandlung wurden im Vergleich zur Akutbehandlung mit Vortioxetin keine neuen EAST-Typen beobachtet. Die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse betrug 2,9 % für Vortioxetin 5 bis 10 mg und 2,2 % für Vortioxetin 15 bis 20 mg.
Die mittlere Gewichtsveränderung von den Basisstudien bis zur letzten Beurteilung in den Verlängerungsstudien betrug +0,8 kg (5–10 mg) bzw. +0,7 kg (15–20 mg). Die Inzidenz von EAST im Zusammenhang mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen betrug 1,8 % für Bluthochdruck und 0,9 % für erhöhten Blutdruck. Alle mittleren Vitalzeichenwerte lagen innerhalb der Referenzbereiche.
| Kurzzeitstudien zur placebokontrollierten generalisierten Angststörung (GAD). |
In den vier Kurzzeit-GAT-Studien wurden 609 Patienten mit Placebo, 453 mit Vortioxetin 5 mg/Tag (62,5 Patientenjahre Exposition) und 308 mit Vortioxetin 10 mg/Tag (40,7 Patientenjahre Exposition) behandelt. Exposition) und 154 mit Duloxetin 60 mg/Tag.
Die Abbruchraten aufgrund von EAST betrugen 5,0 % für Vortioxetin gegenüber 2,8 % für Placebo. EASTs, die zum Abbruch führten, waren Übelkeit, Kopfschmerzen, Reizbarkeit, Schwindel, Durchfall und Erbrechen im Vergleich zu keinem in der Placebogruppe. Die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse betrug 0,5 % für Placebo und 0,1 % für Vortioxetin (5 bis 10 mg), ohne dass es zu einer Dosisauswirkung oder einem Muster in der Art der Ereignisse kam.
Während der Kurzzeitbehandlung war die mittlere Gewichtsveränderung vom Ausgangswert bis zur 8. Woche bei Placebo und Vortioxetin ähnlich.
| Schwangerschaft |
39 Frauen wurden während oder kurz nach Beendigung der Behandlung in klinischen Pharmakologie- oder TDM-Studien schwanger. In der Vortioxetin-Gruppe hatten 13 Frauen eine freiwillige Abtreibung, 10 hatten eine Spontanabtreibung und 13 hatten ein gesundes Baby ohne Geburts- oder Entwicklungsstörungen. Bei drei Frauen war das Ergebnis unbekannt.
| Diskussion |
Diese Datenanalyse vergleicht das Verträglichkeits- und Sicherheitsprofil von Vortioxetin mit Placebo in akuten randomisierten kontrollierten klinischen Studien mit einer Dauer von 6/8 Wochen und seine Verträglichkeit und Sicherheit in offenen Langzeitbehandlungen von bis zu 52 Wochen.
Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 5 %) und die mindestens doppelt so häufig auftraten wie unter Placebo während der 6/8-wöchigen Behandlung mit Vortioxetin, waren Übelkeit und Erbrechen. Die Auswirkungen der Vortioxetin-Dosis wurden hauptsächlich in Übelkeit und Erbrechen beobachtet, deren Häufigkeit sich bei 15 mg Vortioxetin/Tag stabilisierte.
EASTs, die häufig bei den meisten Antidepressiva auftreten, wie Kopfschmerzen, Mundtrockenheit, Schwindel, Verstopfung, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Müdigkeit, sexuelle Dysfunktion und Hyperhidrose, wurden bei „Placebo-Werten“ beobachtet und zeigten keine Dosiseffekte. Darüber hinaus war der Anteil der Patienten mit Suizidgedanken in der Placebo- und der Vortioxetin-Gruppe ähnlich, gemessen anhand des C-SSRS und spontaner Patientenberichte.
Der NNH für Vortioxetin, basierend auf der Anzahl der Patienten, die die Behandlung aufgrund von EAST abbrachen, war für Vortioxetin 5 mg und 10 mg deutlich höher (dh besser) als für die aktiven Referenzen Duloxetin und Venlafaxin XR. Vortioxetin hat ein mit Placebo vergleichbares kardiovaskuläres Sicherheitsprofil.
Die Langzeitbehandlung mit Vortioxetin bei MDD führte nicht zur Entwicklung von EASTs, die während der Akutbehandlung nicht beobachtet worden waren. Das geringe Auftreten von Schlafstörungen unter Vortioxetin kann möglicherweise auf modulierende Wirkungen auf mehrere Rezeptoren zurückgeführt werden. Die Inzidenz behandlungsbedingter sexueller Funktionsstörungen (TED) unterschied sich bei mit Vortioxetin behandelten Patienten nicht von der unter Placebo und es gab keinen Einfluss der Dosis.
Die Biotransformation von Vortioxetin erfolgt hauptsächlich in der Leber. Die gleichzeitige Anwendung von Vortioxetin hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Fluconazol, Ketoconazol, Lithium, Diazepam, Aspirin oder Warfarin. Das Gleiche gilt für die gleichzeitige Anwendung von Ethinylestradiol/Levonorgestrel oder Omeprazol/5′-Hydroxyomeprazol, obwohl eine Dosisanpassung erforderlich sein kann, wenn Vortioxetin gleichzeitig mit Bupropion oder Rifampicin angewendet wird.
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung oder Nierenfunktionsstörung (leichte, mittelschwere, schwere oder terminale Nierenerkrankung) gibt es bei einer Einzeldosis Vortioxetin keine klinisch signifikante Wirkung.
Zu den Einschränkungen dieser Analyse gehört der Ausschluss von Patienten mit erheblicher psychiatrischer oder körperlicher Komorbidität oder einem Risiko für suizidales Verhalten sowie einer Vielzahl von Begleitmedikamenten. Dies kann die Generalisierbarkeit der Ergebnisse beeinträchtigen.
EASTs während der Doppelblindbehandlung wurden spontan gemeldet und unterschätzen möglicherweise den Anteil der Patienten mit unerwünschten Ereignissen. Die Langzeitbehandlung war nicht placebokontrolliert. Die fetale Exposition gegenüber Vortioxetin war begrenzt. Vortioxetin wird nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen empfohlen.
| Abschließende Zusammenfassung |
Diese Analyse zeigt, dass Vortioxetin bei Kurz- und Langzeitbehandlung sicher und im Allgemeinen gut verträglich ist.
Einige der bei anderen Antidepressiva beobachteten Verträglichkeitsprobleme, darunter sexuelle Funktionsstörungen, schlaflosigkeitsbedingte Ereignisse, Gewichtszunahme und Absetzsymptome, treten in geringer Häufigkeit auf, was einen Vorteil für Vortioxetin während der Behandlung darstellen kann. langfristig.
