La tolérance du traitement antidépresseur affecte la qualité de vie et l’observance du traitement. Il existe des différences entre les antidépresseurs quant au mode d’action, à l’efficacité et à la tolérabilité. Les effets indésirables fréquemment associés au traitement antidépresseur comprennent la dysfonction sexuelle, les symptômes d’arrêt, la prise de poids, les effets gastro-intestinaux, les troubles du sommeil et les comportements suicidaires.
Pour les patients atteints de trouble dépressif majeur (TDM), un traitement à long terme (6 à 12 mois) est recommandé chez ceux qui ont répondu au traitement aigu afin de prévenir les rechutes et les récidives. Par conséquent, des études de tolérance à long terme sont nécessaires pour déterminer s’il existe des problèmes de sécurité qui n’ont pas été identifiés dans les études sur le traitement aigu.
La vortioxétine est un nouvel antidépresseur à activité multimodale : c’est un antagoniste des récepteurs 5HT 3 , 5HT 7 et 5HT 1D , un agoniste partiel de 5HT 1B , un agoniste de 5HT 1A et un inhibiteur du transporteur de sérotonine (5-HT). Son utilisation est autorisée pour le traitement des adultes atteints de TDM aux doses approuvées de 5 mg, 10 mg, 15 mg et 20 mg. La vortioxétine présente un faible potentiel d’interactions cliniquement pertinentes avec d’autres médicaments.
La présente analyse a été réalisée pour évaluer l’innocuité et la tolérabilité de la vortioxétine à l’aide de la base de données d’essais cliniques sur la vortioxétine. Toutes les études ouvertes, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, portant sur la vortioxétine pour le traitement du TDM, aux doses thérapeutiques recommandées de 5 à 20 mg/jour, ont été incluses. Les analyses étaient basées sur 11 essais contrôlés à court terme et cinq études ouvertes à long terme.
L’innocuité et la tolérabilité étaient basées sur la nature, l’incidence et la gravité des événements indésirables survenus pendant le traitement (TEAS), les paramètres de l’électrocardiogramme (ECG), les signes vitaux et les valeurs de laboratoire de sécurité clinique pendant le traitement aigu.
Les EAST ont été évalués au cours des études au moyen de questions ouvertes, d’observations de chercheurs et de rapports de patients. Les idées et les comportements suicidaires ont été évalués à l’aide de l’échelle Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS).
Les symptômes d’arrêt après l’arrêt brutal du traitement par la vortioxétine ont été évalués à l’aide de la liste de contrôle des signes et symptômes émergents d’arrêt (DESS).
Les valeurs de laboratoire de sécurité clinique comprenaient la phosphatase alcaline, l’alanine aminotransférase, l’aspartate aminotransférase, la gamma glutamyl transférase, l’albumine, le calcium, la créatinine, le glucose, l’hémoglobine, l’hématocrite, le potassium, le sodium, la bilirubine (totale), les plaquettes et les leucocytes.
La sécurité cardiovasculaire a été évaluée en examinant les modifications des signes vitaux et des paramètres ECG des patients, ainsi que par une étude approfondie de l’intervalle QT chez des sujets sains. Les signes vitaux, notamment la tension artérielle et le pouls, ont été surveillés dans le cadre des évaluations de sécurité de chaque étude clinique.
| Résultats |
| Études MDD à court terme contrôlées par placebo |
Dans les études à court terme, 1 817 patients ont été traités par placebo, 3 018 par vortioxétine (5 à 20 mg/jour), 113 par venlafaxine XR (225 mg/jour) et 753 par duloxétine (60 mg/jour).
> Taux de suspension par EAST et nombre nécessaire pour nuire (NND). Les taux d’abandon dus à EAST dans les études à court terme étaient les suivants : vortioxétine 5 mg 4,5 % contre placebo 3,7 %, vortioxétine 10 mg 4,8 % contre placebo 3,8 %, vortioxétine 15 mg 7,8 % contre placebo 3,8 % et vortioxétine 20 mg 7,1 % contre .placebo 3,3%. Sur la base de ces taux, les NNH (IC à 95 %) pour la vortioxétine étaient de 126 (non significatif) (5 mg), 94 (non significatif) (10 mg), 24 (14-99) (15 mg) et 26 (16 –69 ) (20 mg). Pour la vortioxétine, l’EST la plus courante était la nausée.
> Événements indésirables liés au traitement . Pour la vortioxétine, les EAST avec une incidence plus du double de celle du placebo étaient des nausées et des vomissements. Les EAST avec la vortioxétine étaient d’intensité légère à modérée. La plupart des patients ont signalé des nausées au cours des deux premières semaines de traitement. Au cours de la troisième semaine de traitement, la proportion de patients signalant des nausées comme de nouvelles EAST était d’environ 2 % dans tous les groupes de dose de vortioxétine et de 1 % dans le groupe placebo et est restée faible par la suite. Les nausées dues à la vortioxétine étaient transitoires, d’une durée moyenne de 9 à 16 jours. Les EAST signalés par environ 5 % des patients sous vortioxétine étaient les suivants : nausées, maux de tête, étourdissements, constipation, diarrhée, bouche sèche et fatigue.
> Événements indésirables graves. Son incidence était de 0,5 % pour le placebo et de 0,6 % pour la vortioxétine (5 à 20 mg), sans relation avec la dose ou la nature des événements.
> Pensées et comportements suicidaires. Des événements liés au suicide (y compris des idées suicidaires, un surdosage intentionnel, une automutilation intentionnelle, un comportement d’automutilation et une tentative de suicide) ont été signalés par 11 patients traités par la vortioxétine (0,4 %) et six patients traités par placebo (0,3 %), sans différences cliniquement pertinentes entre les groupes.
> Akathisie, manie, hostilité et agressivité. Dans les études à court terme sur le TDM, l’incidence de l’akathisie, de l’agitation et de l’hyperactivité psychomotrice était de 0,6 % (placebo), 0,7 % (vortioxétine 5-20 mg), 1,8 % (venlafaxine 9 % (duloxétine). L’incidence de la dyskinésie ( y compris spasmes musculaires et tics) était de 0,3 % (placebo), 0,3 % (vortioxétine 5-20 mg), 0 % (venlafaxine XR) et 0,3 % (duloxétine).
L’incidence des événements éventuellement associés à l’hostilité/agressivité (incluant irritabilité, agitation, agressivité, colère, hyperactivité psychomotrice, labilité affective, recherche d’attention, hypomanie, comportement impulsif, blessures, lacérations, manie, paranoïa) était de 2,5 % (placebo), 1,6 % (vortioxétine), 0 % (venlafaxine XR) et 2,1 % (duloxétine). Pour la vortioxétine, aucun de ces termes individuels n’a eu une incidence plus élevée que pour le placebo.
> Insomnie. L’incidence des EAST associés à l’insomnie (insomnie initiale, insomnie moyenne, hyposomnie, troubles du sommeil, dyssomnie, mauvaise qualité du sommeil et insomnie terminale) était de 4 % pour le placebo, de 2 à 5,1 % pour la vortioxétine, de 15,9 % pour la venlafaxine XR et de 8,1 % pour la duloxétine.
> Dysfonction sexuelle. L’incidence des EAST associées à une dysfonction sexuelle (diminution ou perte de libido, retard ou trouble de l’éjaculation, orgasme anormal, anorgasmie, altération de l’excitation sexuelle, éjaculation insuffisante, dysfonction érectile, diminution de la sensation orgasmique, dysfonction sexuelle et sécheresse vulvo-vaginale) était de 1,6 à 1,8. % pour la vortioxétine et 1 % pour le placebo. Pour les femmes, l’incidence était de 0,6 à 1,1 %. pour la vortioxétine contre 0,7 % pour le placebo et pour les hommes, l’incidence était de 2,8 % à 3,6 % pour la vortioxétine contre 1,6 % pour le placebo.
> Symptômes d’arrêt. Trois études ont utilisé le DESS pour évaluer d’éventuels symptômes d’arrêt chez les patients ayant terminé un traitement à court terme par la vortioxétine. Les résultats sont cohérents avec l’incidence d’EAST signalée au cours de la période d’arrêt.
> Poids . Au cours du traitement à court terme, la variation moyenne du poids entre l’inclusion et la semaine 6/8 était similaire pour le placebo (changement +0,1 kg) et la vortioxétine (changement –0,1 à 0,1 kg). L’incidence d’une prise de poids cliniquement significative (CBS) (augmentation de 7 % par rapport à la valeur initiale) variait de 0 % (15 mg) à 1,2 % (10 mg) pour la vortioxétine contre 0,6 % pour le placebo. La perte de poids significative (diminution de 7 % par rapport aux valeurs initiales) variait de 0,2 % (5 mg) à 1,3 % (20 mg) pour la vortioxétine contre 0,6 % pour le placebo.
> Valeurs de laboratoire de sécurité clinique. Les changements moyens par rapport aux valeurs initiales des valeurs hématologiques et biochimiques cliniques étaient faibles, sans pertinence clinique et similaires dans les groupes placebo et vortioxétine.
> Paramètres cardiovasculaires. Il n’y a eu aucun changement cliniquement significatif au fil du temps dans la pression artérielle chez les patients traités par vortioxétine. Toutes les valeurs moyennes des signes vitaux se situaient dans les plages de référence. Les résultats indiquent qu’il est peu probable que la vortioxétine affecte la repolarisation cardiaque.
| Etudes ouvertes de longue durée |
Dans les cinq études d’extension, 1 313 patients ont été traités avec 5 à 10 mg de vortioxétine et 1 144 patients avec 15 à 20 mg, représentant respectivement 1 015 et 775 années-patients d’exposition, avec une exposition moyenne de 52 semaines et 51 semaines. Les EAST les plus courants ayant conduit à l’arrêt étaient les nausées (0,8 % et 2,7 %), la dépression (0,7 % et 0,4 %), les vomissements (0,2 % et 1,0 %), les maux de tête (0,2 % et 0,7 %), la prise de poids (0,2 % et 0,5 %) et l’insomnie (0,2 % et 0,5 %) pour la vortioxétine 5 à 10 mg et 15 à 20 mg, respectivement.
Les EAST courants (rapportés par environ 5 patients dans n’importe quel groupe de dose de vortioxétine) dans ces études étaient des nausées, des maux de tête, de la diarrhée, une rhinopharyngite, une prise de poids, des étourdissements, des événements liés à l’insomnie, des vomissements, de la constipation et une infection supérieure des voies respiratoires.
La proportion de patients présentant un dysfonctionnement sexuel pendant 52 semaines était de 1,7 % (vortioxétine 5-10 mg) et de 2,3 % (vortioxétine 15-20 mg). Aucun nouveau type d’EAST n’a été observé lors d’un traitement à long terme par rapport au traitement aigu par la vortioxétine. L’incidence des événements indésirables graves était de 2,9 % pour la vortioxétine 5 à 10 mg et de 2,2 % pour la vortioxétine 15 à 20 mg.
La variation de poids moyenne entre les études de base et la dernière évaluation des études d’extension était de +0,8 kg (5 à 10 mg) et de +0,7 kg (15 à 20 mg). L’incidence des EAST liées aux maladies cardiovasculaires était de 1,8 % pour l’hypertension et de 0,9 % pour l’hypertension artérielle. Toutes les valeurs moyennes des signes vitaux se situaient dans les plages de référence.
| Études à court terme sur le trouble d’anxiété généralisée (TAG) contrôlées par placebo |
Dans les quatre études GAT à court terme, 609 patients ont été traités avec un placebo, 453 avec de la vortioxétine à 5 mg/jour (62,5 années-patients d’exposition), 308 avec de la vortioxétine à 10 mg/jour (40,7 années-patients d’exposition). exposition) et 154 avec duloxétine 60 mg/jour.
Les taux d’abandon dus à EAST étaient de 5,0 % pour la vortioxétine et de 2,8 % pour le placebo. Les EAST ayant conduit à l’arrêt étaient les nausées, les maux de tête, l’irritabilité, les étourdissements, la diarrhée et les vomissements, contre aucun dans le groupe placebo. L’incidence des événements indésirables graves était de 0,5 % pour le placebo et de 0,1 % pour la vortioxétine (5 à 10 mg), sans effet sur la dose ni sur la nature des événements.
Au cours du traitement à court terme, la variation de poids moyenne entre le départ et la semaine 8 était similaire pour le placebo et la vortioxétine.
| Grossesse |
39 femmes sont tombées enceintes pendant ou peu de temps après l’arrêt du traitement dans le cadre d’études de pharmacologie clinique ou de TDM. Dans le groupe vortioxétine, 13 femmes ont eu un avortement volontaire, 10 ont eu un avortement spontané et 13 ont eu un bébé en bonne santé sans anomalies congénitales ou de développement. Pour trois femmes, l’issue était inconnue.
| Discussion |
Cette analyse de données compare la tolérabilité et le profil d’innocuité de la vortioxétine avec un placebo dans des essais cliniques contrôlés randomisés aigus d’une durée de 6/8 semaines, et sa tolérabilité et son innocuité dans des traitements ouverts à long terme allant jusqu’à 52 semaines.
Les nausées et les vomissements les plus fréquents (incidence ≥ 5 %) et survenant au moins deux fois plus fréquemment que ceux observés avec le placebo pendant 6/8 semaines de traitement par la vortioxétine. Les effets de la dose de vortioxétine ont été principalement observés au niveau des nausées et des vomissements, dont l’incidence s’est stabilisée à la dose de vortioxétine 15 mg/jour.
Les EAST couramment observés avec la plupart des antidépresseurs, tels que maux de tête, sécheresse de la bouche, étourdissements, constipation, insomnie, somnolence, fatigue, dysfonctionnement sexuel et hyperhidrose, ont été observés aux « niveaux placebo » et n’ont montré aucun effet de dose. De plus, la proportion de patients présentant des idées suicidaires était similaire dans les groupes placebo et vortioxétine, telle que mesurée par le C-SSRS et les rapports spontanés des patients.
Le NNH de la vortioxétine, basé sur le nombre de patients ayant arrêté le traitement en raison de l’EAST, était nettement plus élevé (c’est-à-dire meilleur) pour la vortioxétine 5 mg et 10 mg que pour les références actives duloxétine et venlafaxine XR. La vortioxétine a un profil de sécurité cardiovasculaire comparable au placebo.
Un traitement à long terme par la vortioxétine dans le traitement du TDM n’a pas entraîné le développement d’EAST qui n’avaient pas été observés lors d’un traitement aigu. La faible incidence de troubles du sommeil avec la vortioxétine peut éventuellement être attribuée à des effets modulateurs sur plusieurs récepteurs. L’incidence de la dysfonction sexuelle survenant pendant le traitement (TED) chez les patients traités par la vortioxétine n’était pas différente de celle du placebo, et il n’y avait aucun effet de la dose.
La biotransformation de la vortioxétine se produit principalement dans le foie. L’administration concomitante de vortioxétine n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du fluconazole, du kétoconazole, du lithium, du diazépam, de l’aspirine ou de la warfarine. Il en va de même pour l’administration concomitante d’éthinylestradiol/lévonorgestrel ou d’oméprazole/5′-hydroxyoméprazole, bien qu’un ajustement posologique puisse être nécessaire lorsque la vortioxétine est co-administrée avec du bupropion ou de la rifampicine.
Il n’y a aucun effet cliniquement significatif avec une dose unique de vortioxétine chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée ou une insuffisance rénale (insuffisance rénale légère, modérée, sévère ou terminale).
Les limites de cette analyse incluent l’exclusion des patients présentant une comorbidité psychiatrique ou physique importante, ou à risque de comportement suicidaire, et une variété de médicaments concomitants. Cela peut réduire la généralisabilité des résultats.
Les EAST au cours d’un traitement en double aveugle ont été spontanément rapportés et peuvent sous-estimer la proportion de patients présentant des événements indésirables. Le traitement à long terme n’était pas contrôlé par placebo. L’exposition fœtale à la vortioxétine était limitée. La vortioxétine n’est pas recommandée pour le traitement des enfants ou des adolescents.
| Résumé final |
Cette analyse indique que la vortioxétine est sûre et généralement bien tolérée dans le cadre d’un traitement à court et à long terme.
Certains des problèmes de tolérance observés avec d’autres antidépresseurs, notamment la dysfonction sexuelle, les événements liés à l’insomnie, la prise de poids et les symptômes d’arrêt, surviennent à une faible incidence, ce qui peut représenter un avantage pour la vortioxétine pendant le traitement. long terme.
