La tollerabilità del trattamento antidepressivo influisce sulla qualità della vita e sull’aderenza ai farmaci. Esistono differenze tra gli antidepressivi nella modalità di azione, efficacia e tollerabilità. Gli effetti avversi frequentemente associati al trattamento antidepressivo comprendono disfunzione sessuale, sintomi da sospensione, aumento di peso, effetti gastrointestinali, disturbi del sonno e comportamento suicidario.
Per i pazienti con disturbo depressivo maggiore (MDD), è raccomandato un trattamento a lungo termine (da 6 a 12 mesi) in coloro che hanno risposto al trattamento acuto per prevenire ricadute e recidive. Pertanto, sono necessari studi di tollerabilità a lungo termine per determinare se esistono problemi di sicurezza che non sono stati identificati negli studi sul trattamento acuto.
La vortioxetina è un nuovo antidepressivo ad attività multimodale: è un antagonista dei recettori 5HT 3 , 5HT 7 e 5HT 1D , un agonista parziale di 5HT 1B , un agonista di 5HT 1A e un inibitore del trasportatore della serotonina (5-HT). È autorizzato per l’uso nel trattamento di adulti affetti da disturbo depressivo maggiore alle dosi approvate di 5 mg, 10 mg, 15 mg e 20 mg. Vortioxetina ha un basso potenziale di interazioni clinicamente rilevanti con altri farmaci.
La presente analisi è stata eseguita per valutare la sicurezza e la tollerabilità della vortioxetina utilizzando il database degli studi clinici sulla vortioxetina. Sono stati inclusi tutti gli studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, in aperto con vortioxetina per il trattamento del disturbo depressivo maggiore, alle dosi terapeutiche raccomandate comprese tra 5 e 20 mg/die. Le analisi si basavano su 11 studi controllati a breve termine e cinque studi in aperto a lungo termine.
La sicurezza e la tollerabilità si basavano sulla natura, l’incidenza e la gravità degli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAS), sui parametri dell’elettrocardiogramma (ECG), sui segni vitali e sui valori di laboratorio di sicurezza clinica durante il trattamento acuto.
Gli EAST sono stati valutati durante gli studi attraverso domande aperte, osservazioni di ricercatori e resoconti di pazienti. L’ideazione e il comportamento suicidario sono stati valutati con la Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS).
I sintomi da sospensione dopo una brusca interruzione del trattamento con vortioxetina sono stati valutati con la lista di controllo dei segni e sintomi emergenti della sospensione (DESS).
I valori di laboratorio di sicurezza clinica includevano fosfatasi alcalina, alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, gamma glutamil transferasi, albumina, calcio, creatinina, glucosio, emoglobina, ematocrito, potassio, sodio, bilirubina (totale), piastrine e leucociti.
La sicurezza cardiovascolare è stata valutata esaminando le variazioni dei segni vitali e dei parametri ECG dei pazienti e mediante uno studio completo sul QT in soggetti sani. I segni vitali, tra cui la pressione sanguigna e il polso, sono stati monitorati come parte delle valutazioni di sicurezza in ciascuno studio clinico.
| Risultati |
| Studi sul MDD a breve termine controllati con placebo |
Negli studi a breve termine, 1.817 pazienti sono stati trattati con placebo, 3.018 con vortioxetina (5-20 mg/giorno), 113 con venlafaxina XR (225 mg/giorno) e 753 con duloxetina (60 mg/giorno).
> Tassi di sospensione per EAST e numero necessario per nuocere (NND). I tassi di interruzione dovuti a EAST negli studi a breve termine sono stati vortioxetina 5 mg 4,5% rispetto al placebo 3,7%, vortioxetina 10 mg 4,8% rispetto al placebo 3,8%, vortioxetina 15 mg 7,8% rispetto al placebo 3,8% e vortioxetina 20 mg 7,1% rispetto al placebo. placebo 3,3%. Sulla base di questi tassi, gli NNH (IC al 95%) per vortioxetina erano 126 (non significativo) (5 mg), 94 (non significativo) (10 mg), 24 (14–99) (15 mg) e 26 (16 –69) (20 mg). Per la vortioxetina, l’EAST più comune è stato la nausea.
>Eventi avversi derivanti dal trattamento . Per vortioxetina, gli EAST con un’incidenza più che doppia rispetto al placebo sono stati nausea e vomito. Gli EAST con vortioxetina erano di intensità da lieve a moderata. La maggior parte dei pazienti ha riferito nausea durante le prime due settimane di somministrazione. Durante la terza settimana di trattamento, la percentuale di pazienti che hanno segnalato nausea come nuovo EAST è stata di circa il 2% in tutti i gruppi di dosaggio di vortioxetina e dell’1% nel gruppo placebo ed è rimasta successivamente bassa. La nausea da vortioxetina è stata transitoria, con una durata media compresa tra 9 e 16 giorni. Gli EAST riportati da circa il 5% dei pazienti con vortioxetina sono stati: nausea, mal di testa, vertigini, costipazione, diarrea, secchezza delle fauci e affaticamento.
> Eventi avversi gravi. La sua incidenza è stata dello 0,5% per il placebo e dello 0,6% per vortioxetina (5-20 mg) senza alcuna relazione con la dose o con la natura degli eventi.
> Pensieri e comportamenti suicidari. Eventi correlati al suicidio (inclusi ideazione suicidaria, overdose intenzionale, autolesionismo intenzionale, comportamento autolesivo e tentativo di suicidio) sono stati segnalati da 11 pazienti trattati con vortioxetina (0,4%) e da sei pazienti trattati con placebo (0,3%), senza differenze clinicamente rilevanti tra i gruppi.
> Acatisia, mania, ostilità e aggressività. Negli studi a breve termine sul disturbo depressivo maggiore, l’incidenza di acatisia, irrequietezza e iperattività psicomotoria è stata dello 0,6% (placebo), 0,7% (vortioxetina 5-20 mg), 1,8% (venlafaxina 9% (duloxetina). compresi spasmi muscolari e tic) è stata dello 0,3% (placebo), dello 0,3% (vortioxetina 5-20 mg), dello 0% (venlafaxina XR) e dello 0,3% (duloxetina).
L’incidenza di eventi possibilmente associati ad ostilità/aggressività (inclusi irritabilità, agitazione, aggressività, rabbia, iperattività psicomotoria, labilità affettiva, ricerca di attenzione, ipomania, comportamento impulsivo, lesioni, lacerazioni, mania, paranoia) è stata del 2,5% (placebo), 1,6 % (vortioxetina), 0% (venlafaxina XR) e 2,1% (duloxetina). Per vortioxetina, nessuno di questi termini individuali ha avuto un’incidenza maggiore rispetto al placebo.
> Insonnia. L’incidenza degli EAST associati all’insonnia (insonnia basale, insonnia media, iposonnia, disturbi del sonno, dissonnia, scarsa qualità del sonno e insonnia terminale) è stata del 4% per il placebo, del 2-5,1% per vortioxetina, del 15,9% per venlafaxina XR e dell’8,1% per duloxetina.
> Disfunzione sessuale. L’incidenza di EAST associata a disfunzione sessuale (diminuzione o perdita della libido, ritardo o disturbo dell’eiaculazione, orgasmo anomalo, anorgasmia, ridotta eccitazione sessuale, eiaculazione insufficiente, disfunzione erettile, diminuzione della sensazione orgasmica, disfunzione sessuale e secchezza vulvovaginale) era compresa tra 1,6 e 1,8. % per vortioxetina e 1% per placebo. Per le donne, l’incidenza era compresa tra 0,6 e 1,1%. per vortioxetina rispetto allo 0,7% per il placebo e per gli uomini, l’incidenza è stata compresa tra 2,8% e 3,6% per vortioxetina rispetto all’1,6% per il placebo.
> Sintomi da sospensione. Tre studi hanno utilizzato il DESS per valutare i possibili sintomi da sospensione nei pazienti che avevano completato il trattamento a breve termine con vortioxetina. I risultati sono coerenti con l’incidenza di EAST riportata durante il periodo di interruzione.
> Peso . Durante il trattamento a breve termine, la variazione media del peso dal basale alla settimana 6/8 è stata simile per il placebo (variazione +0,1 kg) e per vortioxetina (variazione da –0,1 a 0,1 kg). L’incidenza dell’aumento di peso clinicamente significativo (CBS) (aumento del 7% rispetto al basale) variava dallo 0% (15 mg) all’1,2% (10 mg) per vortioxetina rispetto allo 0,6% per il placebo. Una perdita di peso significativa (diminuzione del 7% rispetto al basale) variava dallo 0,2% (5 mg) all’1,3% (20 mg) per vortioxetina rispetto allo 0,6% per il placebo.
> Valori di laboratorio sulla sicurezza clinica. Le variazioni medie rispetto al basale dei valori ematologici e biochimici clinici erano piccole, prive di rilevanza clinica e simili nei gruppi placebo e vortioxetina.
> Parametri cardiovascolari. Non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti nel tempo della pressione arteriosa nei pazienti trattati con vortioxetina. Tutti i valori medi dei segni vitali rientravano negli intervalli di riferimento. I risultati indicano che è improbabile che vortioxetina influisca sulla ripolarizzazione cardiaca.
| Studi aperti a lungo termine |
Nei cinque studi di estensione, 1.313 pazienti sono stati trattati con 5-10 mg di vortioxetina e 1.144 pazienti con 15-20 mg, che rappresentano rispettivamente 1.015 e 775 anni-paziente di esposizione, con un’esposizione media di 52 settimane e 51 settimane. Gli EAST più comuni che hanno portato alla sospensione sono stati nausea (0,8% e 2,7%), depressione (0,7% e 0,4%), vomito (0,2% e 1,0%), mal di testa (0,2% e 0,7%), aumento di peso (0,2% e 0,5%) e insonnia (0,2% e 0,5%) per vortioxetina 5-10 mg e 15-20 mg, rispettivamente.
Gli EAST comuni (riportati da circa 5 pazienti in qualsiasi gruppo di dosaggio di vortioxetina) in questi studi sono stati nausea, mal di testa, diarrea, nasofaringite, aumento di peso, vertigini, eventi correlati all’insonnia, vomito, costipazione e infezione del tratto respiratorio superiore.
La percentuale di pazienti con disfunzione sessuale durante le 52 settimane è stata dell’1,7% (vortioxetina 5-10 mg) e del 2,3% (vortioxetina 15-20 mg). Non sono stati osservati nuovi tipi di EAST nel trattamento a lungo termine rispetto al trattamento acuto con vortioxetina. L’incidenza di eventi avversi gravi è stata del 2,9% per vortioxetina da 5 a 10 mg e del 2,2% per vortioxetina da 15 a 20 mg.
La variazione media del peso dagli studi di riferimento all’ultima valutazione negli studi di estensione è stata di +0,8 kg (5-10 mg) e +0,7 kg (15-20 mg). L’incidenza dell’EAST correlato alle malattie cardiovascolari è stata dell’1,8% per l’ipertensione e dello 0,9% per l’aumento della pressione sanguigna. Tutti i valori medi dei segni vitali rientravano negli intervalli di riferimento.
| Studi sul disturbo d’ansia generalizzato (GAD) a breve termine controllati con placebo |
Nei quattro studi GAT a breve termine, 609 pazienti sono stati trattati con placebo, 453 con vortioxetina 5 mg/giorno (62,5 anni-paziente di esposizione), 308 con vortioxetina 10 mg/giorno (40,7 anni-paziente di esposizione). esposizione) e 154 con duloxetina 60 mg/die.
I tassi di interruzione dovuti a EAST sono stati del 5,0% con vortioxetina rispetto al 2,8% con placebo. Gli EAST che hanno portato alla sospensione sono stati nausea, mal di testa, irritabilità, vertigini, diarrea e vomito rispetto a nessuno nel gruppo placebo. L’incidenza di eventi avversi gravi è stata dello 0,5% per il placebo e dello 0,1% per vortioxetina (da 5 a 10 mg) senza alcun effetto o modello di dose in relazione alla natura degli eventi.
Durante il trattamento a breve termine, la variazione media del peso dal basale alla settimana 8 è stata simile per il placebo e la vortioxetina.
| Gravidanza |
Negli studi di farmacologia clinica o TDM, 39 donne sono rimaste incinte durante o subito dopo l’interruzione del trattamento. Nel gruppo vortioxetina, 13 donne hanno avuto un aborto facoltativo, 10 hanno avuto un aborto spontaneo e 13 hanno avuto un bambino sano senza difetti alla nascita o di sviluppo. Per tre donne, il risultato era sconosciuto.
| Discussione |
Questa analisi dei dati confronta la tollerabilità e il profilo di sicurezza di vortioxetina con placebo in studi clinici acuti randomizzati controllati della durata di 6/8 settimane, e la sua tollerabilità e sicurezza in trattamenti a lungo termine in aperto fino a 52 settimane.
Gli EAST più comuni (incidenza ≥ 5%) e che si sono verificati almeno due volte più frequentemente di quanto osservato con il placebo durante 6/8 settimane di trattamento con vortioxetina sono stati nausea e vomito. Gli effetti della dose di vortioxetina sono stati osservati principalmente in nausea e vomito, la cui incidenza si è stabilizzata con vortioxetina 15 mg/die.
Gli EAST comunemente riscontrati con la maggior parte degli antidepressivi, come mal di testa, secchezza delle fauci, vertigini, costipazione, insonnia, sonnolenza, affaticamento, disfunzione sessuale e iperidrosi, sono stati osservati a "livelli placebo" e non hanno mostrato alcun effetto sulla dose. Inoltre, la percentuale di pazienti con ideazione suicidaria era simile nei gruppi placebo e vortioxetina, come misurato dal C-SSRS e dalle segnalazioni spontanee dei pazienti.
L’NNH per vortioxetina, basato sul numero di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa dell’EAST, è stato nettamente più elevato (ossia migliore) per vortioxetina 5 mg e 10 mg rispetto ai riferimenti attivi duloxetina e venlafaxina XR. Vortioxetina ha un profilo di sicurezza cardiovascolare paragonabile al placebo.
Il trattamento a lungo termine con vortioxetina nel disturbo depressivo maggiore non ha portato allo sviluppo di EAST che non erano stati osservati durante il trattamento acuto. La bassa incidenza di disturbi del sonno con vortioxetina può essere probabilmente attribuita agli effetti modulatori su diversi recettori. L’incidenza della disfunzione sessuale emergente dal trattamento (TED) nei pazienti trattati con vortioxetina non era diversa da quella del placebo e non vi era alcun effetto della dose.
La biotrasformazione della vortioxetina avviene principalmente nel fegato. La somministrazione concomitante di vortioxetina non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di fluconazolo, ketoconazolo, litio, diazepam, aspirina o warfarin. Lo stesso vale per la somministrazione concomitante di etinilestradiolo/levonorgestrel o omeprazolo/5′-idrossiomeprazolo, sebbene possa essere necessario un aggiustamento della dose quando vortioxetina viene somministrata in concomitanza con bupropione o rifampicina.
Non vi è alcun effetto clinicamente significativo con una singola dose di vortioxetina in pazienti con compromissione epatica o renale lieve o moderata (malattia renale lieve, moderata, grave o allo stadio terminale).
I limiti di questa analisi includono l’esclusione di pazienti con comorbilità psichiatrica o fisica significativa o a rischio di comportamento suicidario e una varietà di farmaci concomitanti. Ciò potrebbe ridurre la generalizzabilità dei risultati.
Gli EAST durante il trattamento in doppio cieco sono stati segnalati spontaneamente e potrebbero sottostimare la percentuale di pazienti con eventi avversi. Il trattamento a lungo termine non era controllato con placebo. L’esposizione fetale alla vortioxetina è stata limitata. Vortioxetina non è raccomandata per il trattamento di bambini o adolescenti.
| Riepilogo finale |
Questa analisi indica che la vortioxetina è sicura e generalmente ben tollerata nel trattamento a breve e lungo termine.
Alcuni dei problemi di tollerabilità osservati con altri antidepressivi, tra cui disfunzione sessuale, eventi correlati all’insonnia, aumento di peso e sintomi da sospensione, si verificano con una bassa incidenza, il che può rappresentare un vantaggio per vortioxetina durante il trattamento. lungo termine.
