| Einführung |
Dies ist die Ära der Spektrumstörungen . Das gestiegene Bewusstsein für die klinische Komplexität vieler Erkrankungen hat zu einem Mangel an Klarheit darüber geführt, wie mit Patienten umgegangen werden soll, die Teilmanifestationen klassischer Erkrankungen aufweisen. Dies und die Mehrdeutigkeit in der Terminologie haben dazu geführt, dass die Entitäten, die einst als binär angesehen wurden, neu als Spektrumstörungen kategorisiert werden müssen . Die Betrachtung einer Entität als Spektrumsstörung geht weit über das Anbieten einprägsamer neuer Titel hinaus und ermöglicht ein tieferes Verständnis der Pathophysiologie der Erkrankung. Diese Übersicht konzentriert sich auf Kernikterus-Spektrum-Erkrankungen (KSD).
| Kernikterus ist die mögliche toxische Folge einer extremen neonatalen Hyperbilirubinämie, die aus der Passage von überschüssigem freien und unkonjugierten Bilirubin (NCB) durch die Blut-Hirn-Schranke resultiert und gefährdete Zielhirnzellen, einschließlich der Basalganglien, des Kleinhirns und des Hörsystems, irreversibel und selektiv schädigt. |
Das breite Spektrum klinischer Manifestationen bei Patienten mit Kernikterus stellt uns gerade vor die Notwendigkeit, die Nomenklatur zu klären. In dieser Übersicht werden die Autoren die klinischen und pathophysiologischen Aspekte von TEKs definieren und vereinheitlichen und den terminologischen Sumpf aufklären. Sie schlagen vor, sich auf die neuesten und umstrittensten Aspekte von TEK zu konzentrieren.
Ursprünglich bezog sich der Begriff „Kernikterus“ auf den pathologischen Befund einer Gelbfärbung der tiefen Kerne des Gehirns, der bei der Autopsie diagnostiziert wurde. Fortschrittliche Labortests wie die auditorische Hirnstammreaktion (ABR) und Befunde der Magnetresonanztomographie (MRT), einschließlich der Hyperintensität des Globus pallidus, haben zusammen mit einer erhöhten Aufmerksamkeit für die Entwicklung klinischer Symptome dazu geführt, dass eine klinische Diagnose eines Kernikterus gestellt werden kann ohne absolute pathologische Beweise, die nur bei der Autopsie erbracht wurden. Die Fähigkeit, eine klinische Diagnose für Patienten mit Kernikterus zu stellen, ist besonders wichtig für überlebende Säuglinge mit Bilirubin-assoziierten Läsionen.
> Enzephalopathie/Kernikterus
Das klassische klinische Syndrom des Kernikterus wird als Tetrade beschrieben, die gekennzeichnet ist durch 1) schlechte motorische Kontrolle und abnormale Bewegungen, 2) eine Veränderung der Hörverarbeitung, die mit einem Hörverlust einhergehen kann oder nicht, 3) eine beeinträchtigte okulomotorische Funktion, insbesondere bekannt als Lähmung des aufsteigenden Teils des vertikalen Blicks (Zeichen der untergehenden Sonne) und 4) Dysplasie des Zahnschmelzes der Milchzähne. (1)
Im Laufe der Jahre wurde der Begriff „Kernikterus“ jedoch synonym verwendet und bezeichnete Patienten mit schwerer Erkrankung und/oder leichter neurologischer Dysfunktion nach schwerer Hyperbilirubinämie, Säuglinge mit akuter Bilirubin-Enzephalopathie (ABE) und/oder chronischer Bilirubin-Enzephalopathie ( CBE) und/oder Personen mit isolierter motorischer und/oder auditiver Dysfunktion ohne Unterscheidung zwischen Subtypen. (1)(2) Versuche, zwischen Kernikterus-Subtypen zu unterscheiden, haben zu einer großen Anzahl überlappender und verwirrender Begriffe geführt, darunter Bilirubin-Neurotoxizität, EAB, ECB, Bilirubin-induzierte neurologische Dysfunktion (NIBD) und auditorische Neuropathie. .
Le Pichon und Kollegen (3) haben erkannt, dass der Kernikterus symptomatisch breit gefächert und vielfältig ist, und haben vorgeschlagen, dass die Verwendung des Begriffs „Kernikterus-Spektrum-Störungen“ alle Aspekte der Bilirubin-Neurotoxizität umfassen kann, indem sie ihn als eine Art Kontinuum betrachten, während Modifikatoren zur Unterscheidung verwendet werden zwischen Subtypen und Schweregraden.
> Varianten der Nomenklatur: Vergangenheit, Gegenwart und Zukunft
Akute Bilirubin-Enzephalopathie (ABE) beschreibt „akute“ klinische Symptome, die mit einer extremen Hyperbilirubinämie einhergehen.
Frühe Anzeichen sind Lethargie und schlechte Nahrungsaufnahme, die nicht spezifisch für eine Bilirubin-Enzephalopathie sind, aber wenn sie mit extremer Gelbsucht einhergehen, können sie auf schwere neurotoxische Schäden hinweisen. In diesem Stadium kann der Zustand bei richtiger Behandlung der Gelbsucht rückgängig gemacht werden. Mit fortschreitendem Krankheitsverlauf entwickelt sich jedoch ein hohes Weinen. Der Muskeltonus kann zwischen Hypotonie und Hypertonie schwanken und schließlich zu Krämpfen der Streckmuskeln führen, die sich in einer Wölbung des Rückens, Opisthotonus, Retrocolis und verändertem Blick nach oben äußern können.
In diesem Zusammenhang beschreibt der Begriff „ akute Bilirubin-Enzephalopathie“ (ABE) treffend die mit einer akuten Bilirubin-Neurotoxizität zum Zeitpunkt der Exposition einhergehenden Anzeichen, die immer noch reversibel sein können, solange die Hyperbilirubinämie angemessen und unverzüglich behandelt wird. Wie aus der Definition hervorgeht, können diese Anzeichen vorübergehender Natur sein und daher nicht unbedingt das Ergebnis vorhersagen. (4)(5)(6) EAB ist daher nicht gleichbedeutend mit Kernicterus.
Chronische Bilirubin-Enzephalopathie (CBE) ist im Wesentlichen eine Fehlbezeichnung, da sie eine Enzephalopathie als Folge einer chronischen oder kontinuierlichen Bilirubin-Exposition impliziert. Dies ist fast nie der Fall. In Wirklichkeit soll sich BCE auf die langfristigen Folgen eines akuten hyperbilirubinämischen Insults beziehen, die noch lange nach dem Abklingen des akuten hyperbilirubinämischen Insults anhalten.
Bilirubin-induzierte neurologische Dysfunktion ( DNIB) ist ein besonders verwirrender Begriff. Aufgrund des Namens könnte man annehmen, dass sich DNIB auf alle neurologischen Erkrankungen bezieht, die auf die Exposition gegenüber hohen Bilirubinspiegeln zurückzuführen sind, und tatsächlich wurde es von einigen so verwendet. (2)(3)(7)(8)(9) Der Begriff DNIB wurde jedoch auch verwendet, um nur Personen mit relativ leichter neurologischer Schädigung durch Bilirubin, also einem subtilen Kernikterus, zu bezeichnen. (10) Schließlich wird mit DNIB auch ein Bewertungssystem bezeichnet, das die fortschreitenden Stadien der EAB quantitativ charakterisiert. (11) (12)
Beteiligung eines einzelnen Basalganglions: Verbesserungen in der Neurobildgebung haben die Visualisierung von Anomalien isolierter und spezifischer Strukturen der Basalganglien ermöglicht. Die klinischen Auswirkungen einer Schädigung einzelner Basalganglien sind noch nicht geklärt.
Viele der oben genannten Begriffe wurden im Laufe der Jahre synonym verwendet, ohne feinere Unterschiede in der Definition zu erkennen. Als sie die Aufnahme des Begriffs „TEK“ vorschlugen, schlugen Le Pichon und Kollegen (3) auch vor, andere verwirrende Terminologien aufzugeben und den Begriff „TEK“ mit Modifikatoren wie „überwiegend auditiv“ oder „überwiegend motorisch“, „akut“ oder „chronisch“ zu verwenden. und schwer oder leicht, um die entsprechende Pathophysiologie genauer zu spezifizieren und zu beschreiben. Darüber hinaus schlugen sie vor, sich bei der Klassifizierung des Kernikterus vor allem auf die auditiven und motorischen Aspekte der Erkrankung zu konzentrieren, die als die bedeutendsten und am einfachsten quantifizierbaren klinischen Merkmale gelten. (3) Die übrigen Komponenten werden zusammen mit den zusätzlichen Aspekten, die als „Kernicterus plus“ bezeichnet werden, später besprochen.
TEK wird durch klinische Untersuchung und Anamnese, neurophysiologische Tests wie RATE (auch bekannt als auditorische Hirnstammreaktion) und fortschrittliche bildgebende Verfahren wie MRT beurteilt. Shapiro (1) hat ein TEK-Diagnose-Toolkit vorgeschlagen und validiert (13), um den Schweregrad objektiv zu beurteilen und prognostische Vorhersagen zu verbessern.
> TEK-Subtypen
Kernikterusmotor. Der motorische Kernikterus ist gekennzeichnet durch extrapyramidale Bewegungsstörungen wie Athetose (langsame, sich windende Bewegungen), Dystonie (abnormaler Tonus, feste Körperhaltung, gleichzeitige Kontraktion von Agonisten- und Antagonistenmuskeln), variabler Hypo-/Hypertonie, Spastik, Ataxie und Koordinationsstörungen. Der Schweregrad der motorischen TEK wird durch das Ausmaß und die Schwere dieser unwillkürlichen Bewegungen sowie durch die Einschränkungen willkürlicher Bewegungen bestimmt. Zum Beispiel haben Kinder, die gehen können, wenn auch mit abnormalem Gang, mit oder ohne Gehhilfe, und sich selbst ernähren können, eine mäßige motorische TEK, während Kinder, die nicht gehen können, nicht in der Lage sind, sich selbst zu ernähren und bei denen die willkürliche Bewegung stark eingeschränkt ist, eine schwere motorische TEK haben TEK. Zu den schwersten Fällen motorischer TEK zählen Kinder ohne willkürliche Bewegungen, mit sehr eingeschränkter verbaler und nonverbaler Kommunikation und mit dystonen Anfällen. Diese Kinder sind praktisch eingesperrt.
Störung des Spektrums der auditorischen Neuropathie. Das Hörsystem reagiert äußerst empfindlich auf die Auswirkungen von Bilirubin, die von leichten Störungen der Sprachverarbeitung bis hin zu völliger Taubheit reichen können. Wie bei vielen Aspekten der TEK sind die Definitionen von Hörstörungen kontrovers und daher möglicherweise verwirrend. Der Begriff „Neuropathie“ bezieht sich im Allgemeinen auf eine Anomalie eines peripheren Nervs. Allerdings umfasst die Bilirubin-assoziierte Hörstörung auch Läsionen sowohl der peripheren als auch der zentralen Nerven und ihrer zentralen Leitungsbahnen. (14) (15) Kernicterus beeinflusst eindeutig die Hörkerne des Hirnstamms (16) und höchstwahrscheinlich auch den peripheren Hörnerv (Gunn-Ratten-Tiermodell), insbesondere die großen myelinisierten Fasern, die für die neuronale Synchronität verantwortlich sind. (17) Klinisch kann der auditorische Kernikterus von einer leichten Anomalie bis hin zu keiner RATE reichen, begleitet von einem leichten bis schweren Hörverlust.
Um die Sache noch komplizierter zu machen, umfasst die auditorische Neuropathie-Spektrum-Störung (AND) auch eine zentrale Hörverarbeitungsstörung, d. trotz normaler IQ-Werte und ohne Schallempfindungsschwerhörigkeit. (18) Daher scheint es eine „funktionelle TENA“ zu geben, die entweder in Verbindung mit oder unabhängig von der neurosensorischen Pathologie auftritt.
TEK und Frühgeburt
Bei Frühgeborenen besteht ein erhöhtes Risiko für Bilirubin-bedingte neurologische Entwicklungsschäden, die manchmal sogar bei als sicher geltenden Bilirubinwerten auftreten. Es scheint einen Zusammenhang zwischen dem Schweregrad der neonatalen Hyperbilirubinämie, dem Gestationsalter der Exposition und dem neurologischen Ergebnis, der Art und dem Schweregrad zu geben. Es gibt Entwicklungsfenster der Anfälligkeit des Zentralnervensystems für Bilirubintoxizität (1) (19) und das neurologische Entwicklungsalter zum Zeitpunkt der Bilirubin-Hirnschädigung beeinflusst den Ort selektiver neuropathologischer Schäden. (20) (21) Tatsächlich können Frühgeborene bei Serum-Gesamtbilirubinspiegeln (TSB), die traditionell als sicher gelten, klinische Anzeichen eines Kernikterus aufweisen. (22)
Da sich das aufsteigende Hörsystem vor den extrapyramidalen motorischen Kontrollwegen entwickelt, haben Experten die Hypothese aufgestellt, dass die Exposition gegenüber erhöhten Bilirubinspiegeln zu Beginn der Entwicklung sich bevorzugt auf das Hörsystem auswirken könnte. Powers und Kollegen (23) überprüften 36 Fälle von Kernikterus und stellten fest, dass die meisten Fälle von überwiegend auditorischem Kernikterus bei Säuglingen in der 34. Schwangerschaftswoche und mit BST-Spitzenwerten von ≤ 24 mg/dl (410,50 mmol/l) auftraten. ).
Während der akustisch vorherrschende Kernikterus-Subtyp bei Säuglingen vorherrscht, deren Bilirubinspiegel in einem früheren Schwangerschaftsalter ihren Höhepunkt erreicht, entwickelt sich der motorisch vorherrschende Kernikterus-Subtyp typischerweise bei Säuglingen, die älter als 34 Schwangerschaftswochen sind. (1)
Im Gegensatz dazu beschrieben Okumura et al. (24) die Fälle von 8 Frühgeborenen, die eine gemischte motorische und auditive TEK entwickelten. Keines der Säuglinge zeigte während der Neugeborenenperiode neurologische Symptome, die für die klassische EAB charakteristisch sind. (24) Es wurde beobachtet, dass bei allen Patienten erst nach der Entlassung eine extrapyramidale motorische Beeinträchtigung auftrat. Dystonische Haltung und abnormaler Muskeltonus wurden erstmals allgemein innerhalb von 6 Monaten nach dem korrigierten Alter erkannt. Nach und nach zeigten sich sportliche Bewegungsstörungen. Bei der letzten Nachuntersuchung war kein Patient in ihrer Serie in der Lage, ohne Unterstützung zu sitzen. Bis auf einen hatten alle auch abnormale oder fehlende RATEs, die immer bilateral waren.
Das Fehlen früher und akuter neurologischer Symptome ist charakteristisch für Frühgeborene mit Kernikterus.
Es ist möglich, dass die akuten Anzeichen, die bei reifen Säuglingen auftreten, einschließlich Anomalien im Bewusstseinsgrad, Muskeltonus, Bewegung und Hirnstammfunktion, wie z. B. Füttern und Weinen, bei Frühgeborenen, die von Natur aus hypoton sind, schwieriger zu beobachten sind inaktiv. Es ist auch möglich, dass neurologische Symptome subtiler sind oder sich zu Beginn der Schwangerschaft erst nach längerer Zeit entwickeln. Tatsächlich traten in Okumuras Kohorte nicht nur von Anfang an keine klinischen Symptome auf, sondern die MRT während der Neugeborenenperiode zeigte auch keine abnormalen Befunde. (24)
Es wurde vermutet, dass die entwicklungsbedingte Natur von Signalanomalien, die durch normale Entwicklungsveränderungen bei Frühgeborenen verstärkt werden, die Empfindlichkeit und Signalspezifität von MRT-Veränderungen während der subakuten Phase beeinflussen kann. (25) Kitai et al. (26) untersuchten die zeitliche Entwicklung von MRT-Veränderungen bei Frühgeborenen mit TEK und empfahlen, eine diagnostische MRT bei Frühgeborenen mit Verdacht auf TEK erst im korrigierten Alter von 6 bis 18 Monaten durchzuführen.
| Diagnose |
> Neuropathologie/Neuroimaging
BST ist die Summe aus zirkulierendem konjugiertem Bilirubin, BNC, plus dem kleinen Anteil an BNC, der nicht an Albumin gebunden ist, und freiem Bilirubin (Bl). Die Blut-Hirn-Schranke soll das Eindringen großer Moleküle in das Zentralnervensystem verhindern. Es schützt jedoch nicht vor Bl, dem Teil des Bilirubins, der tatsächlich ins Gehirn gelangt. Da Bl lipophil ist, kann diese Verbindung mit Lipiden interagieren und durch passive Diffusion in Zellen eindringen. Obwohl allgemein anerkannt ist, dass Bl für neurologische Schäden verantwortlich ist (27), ist es nicht einfach zu messen. Daher basiert das klinische Risikomanagement hauptsächlich auf den BST-Werten.
Selbst wenn Bl in das Gehirn gelangt, ist seine Fähigkeit, Schäden zu verursachen, selektiv, das heißt, Bilirubin neigt dazu, bestimmte Regionen des Gehirns während begrenzter Entwicklungsfenster zu schädigen. Bei Autopsien von Säuglingen, die an schwerer Hyperbilirubinämie starben, war die Verteilung von Bilirubin im Gehirn oft unspezifisch. Versuche, diese scheinbar widersprüchlichen Beobachtungen aufzuklären, haben gezeigt, dass die Selektivität bestimmter Gehirnbereiche nicht in der Verteilung liegt, sondern vielmehr in der Anfälligkeit bestimmter Bereiche für Bilirubin-induzierte Schäden während bestimmter Entwicklungsstadien. (28)
Frühe neuronale Veränderungen (innerhalb der ersten Tage der Bilirubin-induzierten Schädigung) sind durch geschwollenes Zytoplasma mit auffälligem gelbem Pigment gekennzeichnet. Am Ende der ersten Woche wird eine Atrophie des Globus pallidus beobachtet. Es kann auch zu einer Atrophie des Hippocampus, des Thalamus, des Hypothalamus und des Nucleus subthalamicus kommen. (29) Brites (19) beschrieb den neuronalen Tod durch BNC als Folge von „Exzitotoxizität, oxidativem Stress, Veränderungen in der neuronalen Verzweigung, Synaptotoxizität und Apoptose, die durch Veränderungen in der mitochondrialen Dynamik und Caspase-Aktivierung vermittelt werden.“ Neurogenese und Zellen Mutterneurale und junge Neuronen sind im Vergleich zu reifen und älteren Neuronen anfälliger für BNC-Schäden und tragen daher weiter zur erhöhten Anfälligkeit von Frühgeborenen bei.
Diese Veränderungen führen zu Signalanomalien, typischerweise einem chronischen, bilateralen, symmetrischen Anstieg des T2-Signals im Globus pallidus und im Nucleus subthalamicus. Aber wie oben beschrieben variiert die Art dieser Signalanomalien im Laufe der Zeit und ein normales MRT, insbesondere in den frühen Stadien, schließt die Diagnose einer TEK nicht aus. Allerdings kommt es in den ersten Tagen nach Beginn der EAB (d. h. in der subakuten Phase) häufig zu einem erhöhten T1-Signal im Globus pallidus und im Nucleus subthalamicus, während T2-gewichtete Bilder dieser Regionen subtiler sind und mit der Zeit ansteigen. (30)
> DNIB-Score
Zur Quantifizierung des DNIB-Grades wurde ein numerisches Bewertungssystem , der DNIB-Score, entwickelt (11) und verifiziert (31). Der Score besteht aus einer 9-Punkte-Skala, die den mentalen Zustand, den Muskeltonus und die Weinmuster bewertet. Ein DNIB-Wert von 0 ist normal, während ein DNIB-Wert von 1 bis 3, 4 bis 6 und 7 bis 9 einer leichten, mittelschweren bzw. schweren EAB entspricht.
El Houchi et al. (32) untersuchten die Vorhersagefähigkeit des DNIB-Scores und stellten fest, dass ein DNIB-Score ≥4 eine Spezifität von 87 % und eine Sensitivität von 97 % bei der Vorhersage schlechter neurologischer Ergebnisse sowie eine Spezifität von 87 % und eine Sensitivität von 93 aufwies % zur Vorhersage einer langfristigen Hörschädigung. Interessanterweise zeigten jedoch vier Säuglinge mit hohen BST-Werten (≥ 36 mg/dl [615,74 mmol/l]), aber niedrigen DNIB-Werten normale Ergebnisse während der Nachuntersuchung.
> Befunde im Zusammenhang mit TEK über den auditorischen und motorischen Kernikterus hinaus
Wie oben erwähnt, umfasst der klassische Kernikterus zusätzliche klinische Symptome, die nicht in der auditiven oder motorischen TEK-Klassifikation aufgeführt sind. Eine okulomotorische Dysfunktion, insbesondere eine Aufwärtsblickparese, und eine Zahnschmelzdysplasie treten häufig auf. Darüber hinaus treten bei Kindern mit schwerer TEK häufig weitere Befunde im Zusammenhang mit TEK auf, darunter die folgenden:
• Gastroösophagealer Reflux mit Erbrechen, das sehr schwerwiegend sein kann.
• Gedeihstörung als Folge einer Kombination aus Dysphasie und unkoordiniertem Schlucken, zusammen mit erhöhtem Kalorienbedarf aufgrund von Dystonie. (3) (33)
• Schlafstörungen sind ein fast universelles Problem mit häufigem nächtlichen Aufwachen und Schwierigkeiten, den Schlaf aufrechtzuerhalten. Jüngste Studien an Tieren und Erwachsenen mit Parkinson-Krankheit, die möglicherweise anwendbar sind, deuten darauf hin, dass der Globus pallidus eine Rolle bei der Aufrechterhaltung des Schlafes und der Schlaf-Wach-Kontrolle spielt. (33)
• Ein dystoner Zustand mit schwerer und anhaltender episodischer Dystonie wird häufig durch zwischenzeitliche Erkrankungen oder Unwohlsein verursacht.
• Neuroorthopädische Erkrankungen wie Skoliose und Hüftdysplasie, die aufgrund einer anhaltenden Dystonie auftreten.
• Während der EAB können generalisierte Anfälle auftreten, die jedoch häufig nicht bestehen bleiben. Medikamente gegen Krampfanfälle können in der Regel abgesetzt werden. Bei Kindern mit Kernikterus kann es jedoch insgesamt zu einer Zunahme der Anfälle kommen. (34) (35) (36) Eine retrospektive Analyse der Kernikterus-Registerdaten von 125 Patienten ergab, dass bei 41 Patienten (33 %) klinisch neonatale Anfälle oder der Verdacht auf Anfälle diagnostiziert wurden. Von den 20 Patienten mit Follow-up-Daten hatten 10 chronische Anfälle. Somit entwickelten 10 (8 %) von 125 eine Epilepsie. (36)
Es ist zu beachten, dass die episodische dystone Aktivität zwar leicht mit tonisch-klonischen Anfällen verwechselt werden kann, sie jedoch durch die Aufzeichnung einer Video-Elektroenzephalographie während der Episoden von Anfällen unterschieden werden kann.
• Die Beurteilung der kognitiven Funktion ist bei Patienten mit schweren Bewegungsstörungen und Taubheit äußerst schwierig, und Patienten mit Kernikterus können aufgrund ihres verzerrten Gesichts und ihrer verdrehten Gliedmaßen fälschlicherweise als kognitiv beeinträchtigt eingestuft werden. Bemerkenswert ist jedoch, dass der Neokortex bei der Bilirubin-assoziierten Neurotoxizität in erster Linie verschont bleibt und nur bei einer Minderheit der Kernikterus-Patienten eine signifikante kognitive Beeinträchtigung auftritt. (37) Eine 17-jährige retrospektive Studie mit 1.948 israelischen Militärrekruten (38) berichtete über die Auswirkungen einer neonatalen Hyperbilirubinämie auf die langfristige kognitive Leistungsfähigkeit. Eine um potenziell verwirrende Variablen bereinigte logistische Regressionsanalyse ergab keinen direkten linearen Zusammenhang zwischen dem maximalen Bilirubinspiegel bei Neugeborenen und den IQ-Werten oder den schulischen Leistungen im Alter von 17 Jahren. Es wurde jedoch festgestellt, dass das Risiko niedriger IQ-Werte (<85) bei ausgewachsenen männlichen Säuglingen mit einem Neugeborenen-Bilirubinspiegel im Serum von mehr als 20 mg/dl (342,08 mmol/l) deutlich höher ist (p = 0,014). .
> Kernicterus subtil
Obwohl schwer zu definieren, scheint es eine zusätzliche Konstellation subtiler neurologischer Entwicklungsstörungen zu geben, die nicht den vollständigen klassischen Definitionen von Kernikterus entsprechen und nach sorgfältiger Bewertung und Ausschluss anderer Möglichkeiten mit der Neurotoxizität von Bilirubin verbunden zu sein scheinen. (10) Dazu können gehören: 1) leichte bis mittelschwere Bewegungsstörungen (z. B. Koordinationsstörungen, Ungeschicklichkeit, Gangstörungen, Störungen des statischen und dynamischen Gleichgewichts, Beeinträchtigung der Feinmotorik und Ataxie), 2) leichtere Veränderungen des Muskeltonus und 3) Beeinträchtigung der sensomotorischen Integration. Der subtile Kernikterus kann so mild sein, dass er praktisch nicht wiederzuerkennen ist, außer unter den allgemeinen Beschreibungsbegriffen „schlaksig“ und „unbeholfen“. (27)
> TEK Plus
Darüber hinaus gibt es neurologische Befunde, die im Allgemeinen nicht als direkter Zusammenhang mit der Bilirubin-Neurotoxizität angesehen werden . Diese Kombination aus TEK und anderen neurologischen Erkrankungen wird als TEK plus (TEK+) bezeichnet. Beispielsweise gilt Spastik nicht als neurologische Folgeerscheinung der Bilirubin-Neurotoxizität. Daher legt der Befund einer Spastik in Verbindung mit TEK alternative Ursachen neben TEK nahe. Weitere Hinweise darauf, dass die Enzephalopathie nicht auf eine Bilirubin-Neurotoxizität zurückzuführen ist, umfassen Mikrozephalie, das Auftreten klinischer Symptome vor einem signifikanten Anstieg des Bilirubinspiegels im Serum und MRT-Anomalien, die bei TEK normalerweise nicht auftreten (z. B. Läsionen der Großhirnrinde, periventrikuläre Leukomalazie). oder Ventrikulomegalie).
| Risikofaktoren |
Obwohl die Exposition gegenüber extremer Hyperbilirubinämie eindeutig ein notwendiger Vorläufer der Entwicklung eines Kernikterus ist, reicht sie nicht aus , um schwerwiegende Folgen für die neurologische Entwicklung festzustellen. Tatsächlich ist es in größeren Studien bisher nicht gelungen, einen Bilirubinspiegel zu identifizieren, oberhalb dessen Neurotoxizität auftritt, und 8 % bis 9 % der gemeldeten Fälle von Kernikterus traten mit einem maximalen BST von ≤ 25 mg/dl (427,60 mmol/l) auf. (39) Daher sind Komorbidität und/oder damit verbundene Risikofaktoren häufig an der Vermittlung von Neurotoxizität angesichts einer Hyperbilirubinämie beteiligt. Das neurologische Ergebnis kann durch Faktoren wie die Reifung des Zentralnervensystems zum Zeitpunkt der Exposition, die Aggressivität der Hämolyse, die Konjugation und Eliminierung von Bilirubin, Entzündung und Azidose sowie zugrunde liegende genetische Faktoren verändert werden. (40)
Im nächsten Abschnitt konzentrieren sich die Autoren auf die mögliche verstärkende Rolle einiger dieser genetischen Faktoren als möglicher Prototyp für solche Interaktionen.
Genetische Merkmale, die möglicherweise zu einer extremen Hyperbilirubinämie bei Neugeborenen beitragen
Es wird immer deutlicher, dass ein Großteil der Kontrolle des Bilirubinstoffwechsels in der genetischen Kontrolle liegt. Die Rolle von Genen, die sowohl die Produktion als auch die Eliminierung von Bilirubin steuern, wurde kürzlich untersucht. (41) Hier werden einige Aspekte des Bilirubin-konjugierenden Gens UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 hervorgehoben, um dem Leser die verstärkende Rolle genetischer Polymorphismen bei der Entwicklung einer extremen Hyperbilirubinämie näher zu bringen. Dies ist besonders wichtig für das Verständnis der Pathophysiologie einer extremen Hyperbilirubinämie im Zusammenhang mit einem Mangel an Glucose-6-Phosphatase-Dehydrogenase (G6PD), einem Zustand, der mit Bilirubin-Neurotoxizität einhergeht (42) und daher für eine Diskussion über TEK von großer Bedeutung ist.
Die Bilirubin-Konjugation ist bei Neugeborenen von Natur aus geringer und nimmt mit abnehmendem Gestationsalter zunehmend ab. UGT1A1 kodiert für das UDP-Bilirubin-konjugierende Enzym UGT1A1. Als solches spielt es eine entscheidende Rolle bei der Steuerung der Konjugation von Bilirubin von der unkonjugierten (indirekten) zur konjugierten (direkten) Form, eine Veränderung, die das Bilirubinmolekül wasserlöslich macht und so seine Entfernung aus dem Körper erleichtert. Organismus.
Der kodierende Bereich des Gens umfasst das variable Exon 1A1, das spezifisch für die Bilirubin-Konjugation ist und das einzige variable Exon, von dem bekannt ist, dass es die Bilirubin-Konjugation reguliert. Dieses variable Exon fungiert zusammen mit den gemeinsamen Exons 2 bis 5 für die Synthese des UDP-Enzyms UGT1A1. Mutationen im kodierenden Bereich der an der Bilirubin-Konjugation beteiligten Exons können im Extremfall zu strukturellen Veränderungen des UGT1A1-Enzyms per se mit fehlender Konjugationskapazität führen (Crigler-Najjar-Syndrom, auch mit Kernikterus assoziiert).
Andererseits verringern Polymorphismen im nichtkodierenden Promotorbereich die Expression eines normal strukturierten Enzyms. Eine verminderte Expression wird die neonatale Bilirubin-Konjugation, die bereits schlecht funktioniert, weiter verringern. (43) Eine verminderte Bilirubin-Konjugation mit der daraus resultierenden verminderten Ausscheidung erhöht die Bilirubin-Reserve des Körpers und trägt zur Hyperbilirubinämie bei.
UGT1A1(TA)7-Promotor-Polymorphismus
Der UGT1A1-Promotor enthält eine TATA-Box-Nukleinsäuresequenz. Der Wildtyp-Promotor enthält 6 TA-Nukleotidsequenzen mit der Bezeichnung (TA)6. Längere TATA-Polymorphismen, wie der nicht ungewöhnliche (TA)7 oder der seltene (TA)8, sind mit einer verringerten Enzymexpression und infolgedessen einer verringerten Bilirubin-Konjugation verbunden. Das Gilbert-Syndrom bei Erwachsenen und Hyperbilirubinämie bei Neugeborenen sind mit Homozygotie für den (TA)7-Promotor, auch bekannt als UGT1A1*28, verbunden. Letzteres tritt vor allem bei Koexpression mit zusätzlichen ikterogenen Faktoren auf, von denen der G6PD-Mangel am besten dokumentiert ist.
Mithilfe der Umkehrphasen-Hochleistungsflüssigchromatographie-Technologie konnten Kaplan und Kollegen (44) (45) eine verringerte Bilirubinkonjugation bei Neugeborenen mit G6PD-Mangel und mäßiger Hyperbilirubinämie sowie bei Neugeborenen mit G6PD-Mangel, die zum Zeitpunkt der Probenahme keine Hyperbilirubinämie aufwiesen, nachweisen , der aber später eine Hyperbilirubinämie entwickelte. Eine verminderte Bilirubin-Konjugation bei Neugeborenen mit G6PD-Mangel stand im Zusammenhang mit dem (TA)7-UGT1A1-Promotor-Polymorphismus. In einer interessanten Studie von Kaplan und Kollegen (46) erhöhte weder ein G6PD-Mangel an sich noch der (TA)7-Promotor-Polymorphismus allein die anfängliche Inzidenz einer Hyperbilirubinämie, definiert als BST ≥15 mg/dl (256,56 mmol/l). ).
Allerdings führte die Kombination von G6PD-Mangel mit Heterozygotie oder Homozygotie für UGT1A1*28 zu einem progressiven und allmählichen Anstieg der Inzidenz von Hyperbilirubinämie gegenüber dem Ausgangswert von 9,7 % auf 31,6 % bei Heterozygoten und bis zu 50 % bei UGT1A1*28-Homozygoten. Die Koexpression von G6PD-Mangel und UGT1A1*28 kann auch zur extremen Hyperbilirubinämie und der hohen Inzidenz von Kernikterus-assoziiertem G6PD-Mangel beitragen, die häufig bei Neugeborenen mit G6PD-Mangel auftritt. (47) (48) (49) (50)
Gly71Arg-Mutation
UGT1A1-Promotor-Polymorphismen sind bei Asiaten selten, während die G>A-Mutation bei Nukleotid 211 bei Asiaten mit dem Gilbert-Syndrom assoziiert ist. Diese Genvariante, G71R, ist als UGT1A1*6 bekannt. Diese Mutation ist bei asiatischen Neugeborenen mit neonataler Hyperbilirubinämie verbunden, wenn keine anderen zusätzlichen Faktoren vorliegen. Huang und Kollegen (51) zeigten eine Wechselwirkung zwischen UGT1A1*6- und G6PD-Mangel, wobei die Überlappung der beiden Gene zu einem erhöhten Risiko einer Hyperbilirubinämie führte.
| Verhütung |
TEK plagt weiterhin die moderne Welt. (41)(42) (43)(44)(45)(46)(47)(48)(49)(50)(51)(52)(53) Die Global Burden of Disease Study zeigte, dass neonatale Hyperbilirubinämie It weltweit an siebter Stelle unter allen Todesursachen in der ersten Woche nach der Geburt, was 1.309 Todesfällen pro 100.000 Lebendgeburten im Jahr 2016 entspricht, und Bhutani et al. (54) schätzten, dass sich 18 % (24 Millionen) der im Jahr 2010 weltweit geborenen 134 Millionen Babys klinisch entwickelten schwere Gelbsucht, 481.000 Früh- und Vollgeborene entwickelten eine extreme Hyperbilirubinämie (BST > 25 mg/dl [427,60 mmol/l]), 114.000 starben und mehr als 63.000 Überlebende erlitten eine neurologische Verschlechterung. mittelschwere bis schwere Langzeiterkrankung aufgrund der Bilirubin-Neurotoxizität.
Zu den Faktoren, die zur Inzidenz von Kernikterus in Entwicklungsländern beitragen, zählen ein unzureichendes Screening auf Neugeborenengelbsucht, eine unzureichende Messung der BST-Werte und eine hohe Prävalenz von Hochrisikoerkrankungen wie G6PD-Mangel, Rh-Isoimmunisierung und Sepsis. .
In Entwicklungsländern werden diese Faktoren oft durch Verzögerungen bei der Überweisung von Neugeborenen mit Gelbsucht an Behandlungseinrichtungen, Umgebungen ohne wirksame Lichtquellen und Strom sowie eine begrenzte Verfügbarkeit von Vollblut und sicheren Praktiken verschärft. in Blutbanken oder beides, um bei Säuglingen mit extrem hohen Bilirubinspiegeln oder frühen Anzeichen einer akuten Bilirubintoxizität eine Austauschtransfusion durchzuführen. (55) (56) Viele dieser Risikofaktoren sind reversibel und können daher verhindert werden.
Das Hauptziel der Prävention besteht darin, eine extreme Hyperbilirubinämie zu vermeiden.
Dieses Ziel kann durch aktive Überwachung und frühzeitige Behandlung von Neugeborenengelbsucht durch einen mehrgleisigen Ansatz erreicht werden, der darauf abzielt, die Verfügbarkeit von Ressourcen in den Entwicklungsländern zu erhöhen. Ein solcher Ansatz sollte Folgendes umfassen:
• Erhöhte flächendeckende Verfügbarkeit kostengünstiger Point-of-Care-Instrumente zur Messung des BST-Spiegels, ohne dass ein Labor erforderlich ist. Dies würde eine schnellere Identifizierung potenziell toxischer Bilirubinspiegel ermöglichen und eine frühere Behandlung erleichtern.
• Größere Verfügbarkeit intensiver Phototherapie-Instrumente.
• Weiterentwicklung der Mobiltelefontechnologie zur Verbesserung der außerklinischen Bilirubinüberwachung.
• Frühzeitige Überweisung von Neugeborenen mit Gelbsucht an Behandlungszentren mit entsprechenden Einrichtungen.
• Programme zur Prävention von Rh-Erkrankungen.
• Intensive Aufklärung sowohl der Eltern als auch der medizinischen Betreuer mit dem Ziel, das Bewusstsein für Säuglinge mit damit verbundenen Erkrankungen wie Isoimmunhämolyse, G6PD-Mangel und Sphärozytose, die eine Hyperbilirubinämie wahrscheinlich verschlimmern, zu schärfen und frühzeitig zu erkennen.
| Kernicterus in Industrieländern |
Auch wenn es uns nicht überrascht, dass TEK in Entwicklungsländern mit unterentwickelten medizinischen Systemen weiterhin außer Kontrolle gerät und Gesundheitsorganisationen aufgrund der Verwüstungen des Krieges ihre Wirksamkeit verlieren, ist ihre anhaltende Verbreitung in Industrieländern beunruhigend . (55) (56) (57) (58) Berichte, die alle nach dem Jahr 2000 veröffentlicht wurden und aus den Vereinigten Staaten, Kanada und ganz Europa stammen, dokumentieren, dass das Problem keineswegs gelöst ist, sondern bis weit ins dritte Jahrtausend hinein anhält.
In der industrialisierten Welt wird die Überwachung nach der Entlassung im Rahmen der Prävention möglicherweise stärker kritisiert. In vielen westlichen Ländern wird die Mutter-Neugeborenen -Dyade im Alter von etwa 48 Stunden nach der vaginalen Entbindung entlassen. Aus dem Bilirubin-Nomogramm geht hervor, dass der Bilirubinspiegel nach diesem Alter weiter ansteigt und nach etwa 4 oder 5 Tagen seinen Höhepunkt erreicht.
Aktuelle Studien haben bestätigt, dass ein kurzer Krankenhausaufenthalt mit einem erhöhten Risiko einer Wiedereinweisung verbunden ist. (58) (59) (60) Es ist nicht überraschend, dass Neugeborenengelbsucht der häufigste Grund für die Rückübernahme eines Neugeborenen ist. (55) (62) Tatsächlich wurden viele Neugeborene, die am oder um den 5. Tag nach der Geburt mit extremer Hyperbilirubinämie oder Bilirubin-Enzephalopathie wieder aufgenommen wurden, nach ihrer Geburt im Krankenhaus gesund entlassen. (53) (54) (55) (56) (57) (58) (59) (60) (61) (62) (63) (64)
Daher ist es wichtig, die Empfehlungen zur Nachsorge nach der Entlassung einzuhalten, um Neugeborene zu identifizieren, bei denen sich nach der Entlassung eine Gelbsucht entwickeln oder diese verschlimmern könnte.
In einer kürzlich in Israel durchgeführten Studie, wo die Israel Neonatal Society eine allgemeine Nachsorge in der Gemeinde nach der Entlassung empfiehlt (64) (65), betrug die Compliance-Rate für die frühe Neugeborenen-Nachsorge nur 32 %. Bemerkenswert ist jedoch, dass die Compliance-Rate bei denjenigen, die ausdrücklich angewiesen wurden, für einen Bilirubin-Bluttest ins Krankenhaus zurückzukehren, fast 100 % betrug. (64) (65) Diese Ergebnisse legen nahe, dass es effektiv ist, den Eltern ein bestimmtes Datum, eine bestimmte Uhrzeit und einen bestimmten Ort für die Nachsorge mitzuteilen.
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Ohne Zweifel ist der beste Therapieansatz für TEK die Prävention durch Vermeidung gefährlicher Hyperbilirubinämiewerte.
Auch aggressive Interventionen zur Senkung des Bilirubinspiegels können in den frühen Stadien der EAB hilfreich sein. Standardansätze, um dies zu erreichen, wurden an anderer Stelle ausführlich besprochen und werden hier nicht diskutiert. Vielmehr konzentrieren sich die Autoren auf aktuelle, neuartige und spannende Therapien, die umgesetzt werden können, sobald eine Bilirubin-Enzephalopathie aufgetreten ist.
Symptomatische Behandlungen können auf bestimmte TEK-Ziele abzielen. TENA ist nicht gleichbedeutend mit Hörverlust, sondern ist durch eine abnormale und dyssynchrone Störung der Signalverarbeitung auf der Hörebene des Hirnstamms gekennzeichnet, mit oder ohne begleitenden Hörverlust. Der anfängliche Ansatz zur Sprachentwicklung bei diesen Patienten basiert auf „Cued Speech“ (66), einem visuellen Kommunikationssystem, das Handformen und -positionen in Kombination mit Mundbewegungen und Sprache verwendet, um die Erkennung und Unterscheidung der Phoneme der gesprochenen Sprache zu unterstützen . In schweren Fällen mit damit verbundenem Schallempfindungsschwerhörigkeit können Cochleaimplantate sinnvoll sein. (67)
Eine schwere und unkontrollierbare motorische Dysfunktion ist wahrscheinlich der schwächendste Aspekt der TEK. Die motorische Dysfunktion bei TEK ist auf die neurotoxische Wirkung von Bilirubin in den Basalganglien zurückzuführen. Während Physiotherapie und Ergotherapie hilfreich sein können, gibt es leider nur wenige etablierte Optionen zur Linderung schwerer Dystonie und abnormaler Bewegungen. Therapien wie Benzodiazepine, GABAB-Rezeptoragonisten, Anticholinergika und dopaminerge Wirkstoffe, die darauf abzielen, die neuronale Produktion der Basalganglien zu modulieren und so abnormale Bewegungen zu verbessern, wurden vorgeschlagen, um Dystonie zu reduzieren und funktionelle willkürliche Bewegungen wiederherzustellen. Bisher zeigten sie in klinischen Studien jedoch nur begrenzte Vorteile.
Allgemeinere Therapien für TEK wurden von denen abgeleitet, die zur Behandlung ähnlicher Symptome bei Menschen ohne TEK eingesetzt werden, mit minimalen spezifischen Belegen für ihre Wirksamkeit bei TEK. Beispielsweise hat sich gezeigt, dass therapeutische Hypothermie bei hypoxisch-ischämischer Enzephalopathie neuroprotektiv wirkt. Seine Wirksamkeit gegen die Bilirubin-Neurotoxizität wurde nur in vitro nachgewiesen, wo niedrigere Temperaturen (32 °C – 34 °C) den neuronalen Zelltod verringerten. In ähnlicher Weise zeigten Deliktas und Kollegen (68), dass Koffein die durch Bilirubin induzierte Apoptose in einem Rattenmodell verringerte.
Neuartige experimentelle Modalitäten zur Reduzierung der Bilirubin-Neurotoxizität
Trihexyphenidyl ist ein selektiver Muskarinantagonist. Muskarinrezeptoren in den Basalganglien scheinen sich von Dopaminrezeptoren zu trennen. Daher wurde postuliert, dass seine Hemmung auch die allgemeine Aktivität der Dopaminausschüttung modulieren und zur Verbesserung des dopaminergen-cholinergen Gleichgewichts und damit zur Verbesserung der Dystonie beitragen würde. Dennoch stammen die klinischen Beweise für die Anwendung von Trihexyphenidyl von Kindern mit dystoner Zerebralparese, und die Beweise für Kernikterus beschränken sich auf Einzelberichte. (69)
Minocyclin, ein Tetracyclin der zweiten Generation mit entzündungshemmenden und neuroprotektiven Eigenschaften, hat in einem Rattenmodell mit Hyperbilirubinämie gezeigt, dass es die normalen motorischen Koordinationsfähigkeiten aufrechterhält und die Letalität verringert. (70) Dieser Effekt wurde durch eine Verringerung der Neurodegeneration und Neuroinflammation vermittelt, ohne den Plasma-Bilirubinspiegel zu beeinflussen. (71) Behandelte Mäuse zeigten eine dosisabhängige Verringerung der Apoptose von Kleinhirnneuronen und eine durch Bilirubin induzierte Abnahme der Mikroglia. Obwohl es aufgrund seiner Nebenwirkungen unwahrscheinlich ist, dass Minocyclin eingesetzt wird, kann die Anwendung anderer entzündungshemmender Medikamente Schutz vor Bilirubin-induzierten neurologischen Schäden und Tod bieten.
Benzodiazepine, die die GABAA-Rezeptoraktivität modulieren, und intrathekales Baclofen (ein GABAB-Rezeptoragonist) können Dystonie und Muskelkrämpfe bei anderen dystonen Erkrankungen verbessern; Die Erfahrung bei der Behandlung von Kernikterus ist jedoch begrenzt. Die Injektion von Botulinumtoxin kann bei fokaler Dystonie eine nachhaltige Linderung der Symptome bewirken. Die tiefe Hirnstimulation hat den Tonus und die willkürlichen Bewegungen bei primärer Dystonie erfolgreich verbessert, und es häufen sich Belege für ihre Wirksamkeit bei Choreoathetose und Dystonie, die häufig bei TEK auftreten. (72) Schließlich tauchen Einzelberichte über eine erfolgreiche autologe Stammzelltherapie bei TEK sowohl im Tiermodell als auch beim Menschen auf. (73)
| Abschluss |
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass mehr als ein Jahrhundert vergangen ist, seit der erste Fall einer Bilirubin-Enzephalopathie gemeldet wurde. Obwohl sie potenziell vermeidbar sind und trotz der Bemühungen, die irreversiblen Hirnschäden durch Bilirubin-Enzephalopathie und Kernikterus zu beseitigen, begleiten uns diese Erkrankungen bis ins dritte Jahrtausend. TEK ist nach wie vor weit verbreitet, nicht nur in Entwicklungsländern mit schlecht entwickelten medizinischen Systemen, sondern auch in Industrieländern. Die Behandlungsmöglichkeiten werden zwar erweitert, sind aber nach wie vor begrenzt, und es gibt nur Einzelnachweise für die Wirksamkeit, was die Notwendigkeit einer Prävention unterstreicht.
| Kommentar |
Die vorliegende Studie unterstreicht, dass Kernikterus weltweit weiterhin ein Problem der öffentlichen Gesundheit darstellt, sowohl in Industrie- als auch in Entwicklungsländern. Die verschiedenen Subtypen des Kernikterus-Spektrums werden besprochen, darunter überwiegend motorische, neurosensorische Hörstörung, subtiler Kernikterus und Kernikterus plus. Andererseits untersuchten die Autoren die vielfältigen genetischen Faktoren, die das Risiko für die Entwicklung einer Kernikterus-Spektrum-Störung erhöhen, und betonten die Notwendigkeit ihrer Prävention in allen Bereichen, da die therapeutischen Möglichkeiten weiterhin rar und unbefriedigend sind.
