C’est l’ère des troubles du spectre . La prise de conscience accrue des complexités cliniques de nombreuses pathologies a conduit à un manque de clarté sur la manière d’interagir avec les personnes présentant des manifestations partielles de pathologies classiques. Ceci, ajouté à l’ambiguïté de la terminologie, a créé la nécessité de reclasser comme troubles du spectre les entités qui étaient autrefois considérées comme binaires . Bien au-delà de proposer de nouveaux titres accrocheurs, considérer une entité comme un trouble du spectre permet une compréhension plus profonde de la physiopathologie de la maladie. Cette revue se concentrera sur les troubles du spectre nucléaire (KSD).
| L’ictère nucléaire est la séquelle toxique possible d’une hyperbilirubinémie néonatale extrême résultant du passage d’un excès de bilirubine libre et non conjuguée (NCB) à travers la barrière hémato-encéphalique, endommageant de manière irréversible et sélective les cellules cérébrales cibles vulnérables, notamment les noyaux gris centraux, le cervelet et le système auditif. |
Le large spectre des manifestations cliniques chez les patients atteints d’ictère nucléaire nous impose précisément la nécessité de clarifier la nomenclature. Dans cette revue, les auteurs définiront et unifieront les aspects cliniques et physiopathologiques des TEK et démêleront le bourbier terminologique. Ils proposent de se concentrer sur les aspects les plus récents et les plus controversés du TEK.
Initialement, le terme « ictère nucléaire » faisait référence à la découverte pathologique d’une coloration jaune des noyaux profonds du cerveau diagnostiquée lors de l’autopsie. Des tests de laboratoire avancés, tels que la réponse auditive du tronc cérébral (ABR) et les résultats de l’imagerie par résonance magnétique (IRM), y compris l’hyperintensité du globus pallidus, ainsi qu’une attention accrue à l’évolution des signes cliniques, ont permis de conférer un diagnostic clinique d’ictère nucléaire. sans preuve pathologique absolue fournie uniquement à l’autopsie. La capacité de fournir un diagnostic clinique aux patients atteints d’ictère nucléaire est particulièrement cruciale pour les nourrissons qui survivent et présentent des lésions associées à la bilirubine.
> Encéphalopathie/ictère nucléaire
Le syndrome clinique classique de l’ictère nucléaire est décrit comme une tétrade caractérisée par 1) un mauvais contrôle moteur et des mouvements anormaux, 2) une altération du traitement auditif qui peut ou non s’accompagner d’une perte auditive, 3) une altération de la fonction oculomotrice, notamment connue sous le nom de paralysie. de la partie ascendante du regard vertical (signe du soleil couchant), et 4) dysplasie de l’émail des dents primaires (de lait). (1)
Cependant, au fil des années, le terme « ictère nucléaire » a fini par être utilisé de manière interchangeable pour désigner les patients présentant une maladie grave et/ou un léger dysfonctionnement neurologique suite à une hyperbilirubinémie sévère, les nourrissons atteints d’encéphalopathie aiguë à bilirubine (ABE) et/ou d’encéphalopathie chronique à bilirubine ( CBE), et/ou les individus présentant un dysfonctionnement moteur et/ou auditif isolé sans distinction entre les sous-types. (1)(2) Les tentatives de différenciation entre les sous-types d’ictère nucléaire ont abouti à un grand nombre de termes qui se chevauchent et prêtent à confusion, notamment neurotoxicité de la bilirubine, EAB, ECB, dysfonctionnement neurologique induit par la bilirubine (NIBD) et neuropathie auditive. .
Reconnaissant que l’ictère nucléaire est symptomatique large et diversifié, Le Pichon et ses collègues (3) ont proposé que l’utilisation du terme « troubles du spectre nucléaire » puisse englober tous les aspects de la neurotoxicité de la bilirubine en la considérant comme une sorte de continuum, tandis que les modificateurs sont utilisés pour distinguer entre les sous-types et les degrés de gravité.
> Variantes de nomenclature : passé, présent et futur
L’encéphalopathie aiguë à bilirubine (ABE) décrit les signes cliniques « aigus » associés à une hyperbilirubinémie extrême.
Les premiers signes comprennent une léthargie et une mauvaise alimentation, qui ne sont pas spécifiques de l’encéphalopathie à bilirubine, mais s’ils sont associés à un ictère extrême, ils peuvent laisser présager de graves dommages neurotoxiques. À ce stade, si la jaunisse est traitée correctement, la maladie peut être inversée. Cependant, à mesure que le processus de la maladie progresse, des pleurs aigus se développent. Le tonus musculaire peut fluctuer entre une hypotonie et une hypertonie et, éventuellement, des spasmes des muscles extenseurs, qui peuvent se manifester par une cambrure du dos, un opisthotonus, un rétrocolis et une altération du regard vers le haut.
Dans ce contexte, le terme encéphalopathie aiguë à la bilirubine (ABE) décrit de manière appropriée les signes associés à une neurotoxicité aiguë de la bilirubine au moment de l’exposition, signes qui peuvent encore être réversibles tant que l’hyperbilirubinémie est traitée de manière appropriée et immédiate. Comme l’indique la définition, ces signes peuvent être transitoires et ne prédisent donc pas nécessairement l’issue. (4)(5)(6) L’agrile du frêne n’est donc pas synonyme d’ictère nucléaire.
L’encéphalopathie chronique à bilirubine (ECB) est essentiellement un terme inapproprié car elle implique une encéphalopathie secondaire à une exposition chronique ou continue à la bilirubine. Ce n’est presque jamais le cas. En réalité, BCE vise à faire référence aux conséquences à long terme d’une agression hyperbilirubinémique aiguë, qui se poursuivent longtemps après la résolution de l’agression hyperbilirubinémique aiguë.
Le dysfonctionnement neurologique induit par la bilirubine ( DNIB) est un terme particulièrement déroutant. D’après son nom, on pourrait supposer que DNIB ferait référence à toutes les affections neurologiques secondaires à une exposition à des niveaux élevés de bilirubine, et en effet, certains l’utilisent de cette façon. (2)(3)(7)(8)(9) Cependant, le terme DNIB a également été utilisé pour désigner uniquement les individus présentant des lésions neurologiques relativement légères dues à la bilirubine, c’est-à-dire un ictère nucléaire subtil. (10) Enfin, DNIB est également utilisé pour désigner un système de notation qui caractérise quantitativement les étapes progressives de l’EAB. (11) (12)
Atteinte d’un seul noyau gris basal : les progrès de la neuroimagerie ont permis la visualisation d’anomalies de structures isolées et spécifiques des noyaux gris centraux. Les implications cliniques des lésions des noyaux gris centraux uniques ne sont pas encore définies.
Bon nombre des termes mentionnés ci-dessus ont été utilisés de manière interchangeable au fil des ans, sans reconnaître de distinctions plus fines dans les définitions. En proposant l’inclusion du terme « TEK », Le Pichon et ses collègues (3) ont également suggéré que d’autres terminologies prêtant à confusion soient abandonnées et que le terme « TEK » soit utilisé avec des modificateurs tels que principalement auditif ou principalement moteur, aigu ou chronique, et sévère ou léger pour préciser et décrire plus précisément la physiopathologie correspondante. En outre, ils ont suggéré de se concentrer sur la classification de l’ictère nucléaire en se basant principalement sur les aspects auditifs et moteurs de la maladie, qui sont considérés comme les caractéristiques cliniques les plus significatives et les plus facilement quantifiables. (3) Les composants restants, ainsi que les aspects supplémentaires décrits comme « ictère nucléaire plus », seront discutés plus tard.
La TEK est évaluée par un examen clinique et des antécédents, des tests neurophysiologiques tels que RATE (également connu sous le nom de réponse évoquée auditive du tronc cérébral) et des techniques d’imagerie avancées telles que l’IRM. Shapiro (1) a proposé et validé (13) une boîte à outils de diagnostic TEK pour évaluer objectivement la gravité et améliorer les prédictions pronostiques.
> Sous-types TEK
Moteur de l’ictère nucléaire. L’ictère nucléaire moteur est caractérisé par des troubles des mouvements extrapyramidaux tels que l’athétose (mouvements lents et contorsionnés), la dystonie (tonus anormal, postures fixes, co-contraction des muscles agonistes et antagonistes), l’hypo/hypertonie variable, la spasticité, l’ataxie et l’incoordination. La gravité de la TEK motrice est déterminée par la quantité et la gravité de ces mouvements involontaires ainsi que par les limitations des mouvements volontaires. Par exemple, les enfants qui peuvent se déplacer, bien qu’avec une démarche anormale avec ou sans déambulateur, et qui peuvent se nourrir ont une TEK motrice modérée, tandis que les enfants qui ne se déplacent pas, sans la capacité de se nourrir et avec une restriction sévère des mouvements, ont des mouvements volontaires sévères. TEK. Les cas les plus graves de TEK motrice incluent des enfants sans mouvements volontaires, avec une communication très limitée, tant verbale que non verbale, et avec des crises dystoniques. Ces enfants sont pratiquement enfermés.
Trouble du spectre de la neuropathie auditive. Le système auditif est extrêmement sensible aux effets de la bilirubine, allant de légères anomalies du traitement de la parole à une surdité complète. Comme pour de nombreux aspects du TEK, les définitions du dysfonctionnement auditif sont pleines de controverses et sont donc potentiellement source de confusion. Le terme « neuropathie » désigne généralement une anomalie d’un nerf périphérique. Cependant, le dysfonctionnement auditif associé à la bilirubine comprend des lésions des nerfs périphériques et centraux ainsi que de leurs voies centrales. (14) (15) L’ictère nucléaire affecte clairement les noyaux auditifs du tronc cérébral (16) et très probablement aussi le nerf auditif périphérique (modèle animal du rat Gunn), en particulier les grosses fibres myélinisées responsables de la synchronisation neuronale. (17) Cliniquement, l’ictère nucléaire auditif peut varier de légèrement anormal à aucun TAUX accompagné d’une perte auditive légère à profonde.
Pour compliquer davantage les choses, le trouble du spectre de la neuropathie auditive (AND) englobe également un trouble du traitement auditif central, c’est-à-dire un déficit du système nerveux central dans les fonctions perceptuelles, visuo-motrices et auditives de la parole et du langage. malgré des scores de QI normaux et l’absence de surdité neurosensorielle. (18) Il semble donc exister une « TENA fonctionnelle » qui se produit soit en conjonction avec soit en dehors d’une pathologie neurosensorielle.
TEK et prématurité
Les bébés prématurés courent un risque accru de troubles du développement neurologique associés à la bilirubine, survenant parfois même à des taux de bilirubine considérés comme sûrs. Il semble y avoir une corrélation entre la gravité de l’hyperbilirubinémie néonatale, l’âge gestationnel d’exposition et l’évolution neurologique, le type et la gravité. Il existe des fenêtres de développement de vulnérabilité du système nerveux central à la toxicité de la bilirubine (1) (19) et l’âge neurodéveloppemental au moment de la lésion cérébrale due à la bilirubine influence la localisation des lésions neuropathologiques sélectives. (20) (21) En fait, les nourrissons prématurés peuvent présenter des signes cliniques d’ictère nucléaire à des taux sériques de bilirubine totale (BST) traditionnellement considérés comme sûrs. (22)
Étant donné que le système auditif ascendant se développe avant les voies de contrôle moteur extrapyramidal, les experts ont émis l’hypothèse que l’exposition à des niveaux élevés de bilirubine au début du développement pourrait affecter préférentiellement le système auditif. Powers et ses collègues (23) ont examiné 36 cas d’ictère nucléaire et ont constaté que la plupart des cas d’ictère nucléaire à prédominance auditive survenaient chez des nourrissons âgés de ≤ 34 semaines de gestation et avec des taux maximaux de BST ≤ 24 mg/dL (410,50 mmol/L). ).
Alors que le sous-type d’ictère nucléaire à prédominance auditive est répandu chez les nourrissons dont les taux de bilirubine culminent à un âge gestationnel plus précoce, le sous-type d’ictère nucléaire à prédominance motrice se développe généralement chez les nourrissons de plus de 34 semaines de gestation. (1)
En revanche, Okumura et al (24) ont décrit les cas de 8 prématurés ayant développé une TEK mixte motrice et auditive. Aucun des nourrissons n’a présenté de symptômes neurologiques caractéristiques de l’agrile classique au cours de la période néonatale. (24) Tous les patients présentaient une déficience motrice extrapyramidale seulement après leur sortie. Une posture dystonique et un tonus musculaire anormal ont été universellement reconnus pour la première fois dans les 6 mois suivant l’âge corrigé. Les troubles du mouvement athlétique sont progressivement apparus. Aucun patient de leur série n’était capable de s’asseoir sans support au dernier recul. Tous sauf un présentaient également des TAUX anormaux ou absents, toujours bilatéraux.
L’absence de symptômes neurologiques précoces et aigus est caractéristique des nouveau-nés prématurés atteints d’ictère nucléaire.
Il est possible que les signes aigus observés chez les nourrissons nés à terme, notamment des anomalies du niveau de conscience, du tonus musculaire, des mouvements et des fonctions du tronc cérébral, comme l’alimentation et les pleurs, soient plus difficiles à observer chez les nourrissons prématurés qui sont naturellement hypotoniques et inactif. Il est également possible que les signes neurologiques soient plus subtils ou mettent plus de temps à se développer au début de la grossesse. En fait, dans la cohorte d’Okumura, non seulement aucun signe clinique n’est apparu dès le début, mais l’IRM réalisée pendant la période néonatale n’a également montré aucun résultat anormal. (24)
Il a été suggéré que la nature développementale des anomalies du signal, aggravée par les changements normaux du développement chez le nourrisson prématuré, pourrait affecter la sensibilité et la spécificité du signal des modifications de l’IRM au cours de la phase subaiguë. (25) Kitai et al (26) ont étudié l’évolution des modifications de l’IRM au fil du temps chez les prématurés atteints de TEK et ont recommandé de réaliser une IRM diagnostique chez les prématurés présentant une suspicion de TEK uniquement à un âge corrigé de 6 à 18 mois.
| Diagnostic |
> Neuropathologie/Neuroimagerie
La BST est la somme de la bilirubine conjuguée circulante, BNC, plus la petite fraction de BNC qui n’est pas liée à l’albumine et à la bilirubine libre (Bl). La barrière hémato-encéphalique est conçue pour exclure l’entrée de grosses molécules dans le système nerveux central. Cependant, il ne protège pas contre Bl, la fraction de la bilirubine qui pénètre réellement dans le cerveau. Parce que Bl est lipophile, ce composé peut interagir avec les lipides et pénétrer dans les cellules par diffusion passive. S’il est généralement reconnu que Bl est responsable de dommages neurologiques (27), il n’est pas facile à mesurer. En tant que telle, la gestion des risques cliniques repose principalement sur les niveaux de BST.
Même une fois que Bl pénètre dans le cerveau, sa capacité à causer des dommages est sélective, c’est-à-dire que la bilirubine a tendance à endommager des régions spécifiques du cerveau pendant des fenêtres de développement limitées. Lors des autopsies de nourrissons décédés avec une hyperbilirubinémie sévère, la distribution cérébrale de la bilirubine était souvent non spécifique. Les tentatives visant à résoudre ces observations apparemment contradictoires ont suggéré que la sélectivité de zones spécifiques du cerveau ne réside pas dans la distribution mais plutôt dans la vulnérabilité de zones spécifiques aux dommages induits par la bilirubine au cours de stades particuliers du développement. (28)
Les premiers changements neuronaux (au cours des premiers jours suivant une lésion induite par la bilirubine) sont caractérisés par un cytoplasme enflé avec un pigment jaune proéminent. A la fin de la première semaine, on observe une atrophie du globus pallidus. Il peut également y avoir une atrophie de l’hippocampe, du thalamus, de l’hypothalamus et du noyau sous-thalamique. (29) Brites (19) a décrit la mort neuronale par BNC comme dérivée de « l’excitotoxicité, du stress oxydatif, des altérations des arborisations neuronales, de la synaptotoxicité et de l’apoptose médiées par des altérations de la dynamique mitochondriale et de l’activation des caspases ». Neurogenèse et cellules Les neurones maternels et les jeunes neurones sont plus sensibles aux dommages du BNC que les neurones matures et plus âgés, contribuant ainsi davantage à la vulnérabilité accrue des nourrissons prématurés.
Ces changements entraînent des anomalies du signal, typiquement une augmentation chronique, bilatérale et symétrique du signal T2 dans le globus pallidus et le noyau sous-thalamique. Mais, comme décrit ci-dessus, la nature de ces anomalies de signal a tendance à varier dans le temps et une IRM normale, surtout aux premiers stades, n’exclut pas le diagnostic de TEK. Cependant, au cours des premiers jours suivant l’apparition de l’EAB (c’est-à-dire la phase subaiguë), le signal T1 est souvent accru dans le globus pallidus et le noyau sous-thalamique, tandis que les images pondérées en T2 de ces régions sont plus subtiles et augmentent avec le temps. (30)
> Score DNIB
Un système de notation numérique , le score DNIB, a été développé (11) et vérifié (31) pour quantifier le degré de DNIB. Le score consiste en une échelle de 9 points qui évalue l’état mental, le tonus musculaire et les habitudes de pleurs. Un score DNIB de 0 est normal, tandis qu’un score DNIB de 1 à 3, 4 à 6 et 7 à 9 correspondent respectivement à une EAB légère, modérée et sévère.
El Houchi et al (32) ont étudié la capacité prédictive du score DNIB et ont découvert qu’un score DNIB ≥4 avait une spécificité de 87 % et une sensibilité de 97 % pour prédire un mauvais résultat neurologique, et une spécificité de 87 % et une sensibilité de 93. % pour prédire une déficience auditive à long terme. Il est toutefois intéressant de noter que 4 nourrissons présentant des taux de BST élevés (≥36 mg/dL [615,74 mmol/L]) mais de faibles scores DNIB ont eu des résultats normaux au cours du suivi.
> Résultats associés au TEK au-delà de l’ictère nucléaire auditif et moteur
Comme mentionné ci-dessus, l’ictère nucléaire classique comprend des signes cliniques supplémentaires non spécifiés dans les classifications TEK auditives ou motrices. Un dysfonctionnement oculomoteur, en particulier une paralysie du regard vers le haut, et une dysplasie de l’émail dentaire sont fréquemment présents. De plus, d’autres résultats associés à la TEK sont souvent observés chez les enfants atteints de TEK sévère, notamment les suivants :
• Reflux gastro-œsophagien accompagné de vomissements pouvant être assez sévères.
• Retard de croissance résultant d’une combinaison de dysphasie et de déglutition non coordonnée, ainsi que d’une augmentation des besoins caloriques due à la dystonie. (3) (33)
• Les troubles du sommeil constituent un problème presque universel, caractérisé par des réveils nocturnes fréquents et des difficultés à maintenir le sommeil. Des études récentes chez des animaux et des adultes atteints de la maladie de Parkinson, qui pourraient être applicables, impliquent le rôle du globus pallidus dans le maintien du sommeil et le contrôle veille-sommeil. (33)
• L’état dystonique avec dystonie épisodique grave et prolongée est souvent provoqué par une maladie ou un malaise intercurrent.
• Conditions neuroorthopédiques telles que la scoliose et la dysplasie de la hanche, dues à une dystonie persistante.
• Des crises généralisées peuvent survenir pendant l’agrile du frêne, mais elles ne persistent souvent pas. Les médicaments antiépileptiques peuvent généralement être arrêtés. Cependant, il peut y avoir une augmentation globale des convulsions chez les enfants atteints d’ictère nucléaire. (34) (35) (36) L’analyse rétrospective des données du registre de l’ictère nucléaire provenant de 125 patients a révélé que 41 patients (33 %) avaient reçu un diagnostic clinique de convulsions néonatales ou de suspicion de convulsions. Sur les 20 patients disposant de données de suivi, 10 avaient des convulsions chroniques. Ainsi, 10 (8 %) sur 125 ont développé une épilepsie. (36)
Il convient de noter que même si l’activité dystonique épisodique peut être facilement confondue avec les crises tonico-cloniques, elle peut être distinguée des crises en enregistrant une électroencéphalographie vidéo pendant les épisodes.
• L’évaluation de la fonction cognitive est extrêmement difficile chez les patients présentant de graves troubles du mouvement et une surdité, et les patients atteints d’ictère nucléaire peuvent être classés à tort comme atteints de troubles cognitifs en raison de leur visage contorsionné et de leurs membres tordus. Il convient toutefois de noter que le néocortex est principalement épargné par la neurotoxicité associée à la bilirubine et que des troubles cognitifs significatifs ne surviennent que chez une minorité de patients atteints d’ictère nucléaire. (37) Une étude rétrospective de 17 ans portant sur 1 948 recrues militaires israéliennes (38) a rapporté l’effet de l’hyperbilirubinémie néonatale sur les capacités cognitives à long terme. L’analyse de régression logistique ajustée pour tenir compte de variables potentiellement confusionnelles n’a révélé aucune association linéaire directe entre les niveaux maximaux de bilirubine néonatale et les scores de QI ou les résultats scolaires à 17 ans. Cependant, le risque de faibles scores de QI (<85) s’est avéré significativement plus élevé (P = 0,014) chez les nourrissons de sexe masculin nés à terme et présentant des taux de bilirubine sérique néonatale supérieurs à 20 mg/dL (342,08 mmol/L). .
> Kernictère subtil
Bien que difficile à définir, il semble exister une constellation supplémentaire de troubles neurodéveloppementaux subtils qui ne répondent pas aux définitions classiques complètes de l’ictère nucléaire et qui, après une évaluation minutieuse et l’exclusion d’autres possibilités, semblent être associées à la neurotoxicité de la bilirubine. (10) Ceux-ci peuvent inclure 1) des troubles du mouvement légers à modérés (par exemple, incoordination, maladresse, anomalies de la démarche, troubles de l’équilibre statique et dynamique, déficience de la motricité fine et ataxie), 2) des altérations plus légères du tonus musculaire et 3) déficience de l’intégration sensorimotrice. L’ictère nucléaire subtil peut être si léger qu’il peut être pratiquement méconnaissable, sauf sous les termes descriptifs généraux d’être « dégueulasse » et « maladroit ». (27)
> TEK Plus
De plus, il existe des résultats neurologiques qui ne sont généralement pas considérés comme directement liés à la neurotoxicité de la bilirubine . Cette combinaison de TEK et d’autres affections neurologiques est connue sous le nom de TEK plus (TEK+). Par exemple, la spasticité n’est pas considérée comme une séquelle neurologique de la neurotoxicité de la bilirubine. Par conséquent, la découverte d’une spasticité associée à la TEK suggère d’autres étiologies que la TEK. D’autres suggestions selon lesquelles l’encéphalopathie n’est pas due à la neurotoxicité de la bilirubine incluent la microcéphalie, l’apparition de signes cliniques avant une augmentation significative des taux sériques de bilirubine et des anomalies à l’IRM qui ne sont généralement pas observées dans les TEK (par exemple, lésions du cortex cérébral, leucomalacie périventriculaire). ou ventriculomégalie).
| Facteurs de risque |
Bien que l’exposition à une hyperbilirubinémie extrême soit clairement un précurseur nécessaire au développement d’un ictère nucléaire, elle n’est pas suffisante pour déterminer une issue neurodéveloppementale grave. En effet, les principales études réalisées jusqu’à présent n’ont pas réussi à identifier un taux de bilirubine au-dessus duquel une neurotoxicité se produit, et 8 à 9 % des cas signalés d’ictère nucléaire se sont produits avec une BST maximale ≤ 25 mg/dL (427,60 mmol/L). (39) Ainsi, la comorbidité et/ou les facteurs de risque associés sont souvent impliqués dans la médiation de la neurotoxicité face à l’hyperbilirubinémie. L’évolution neurologique peut être modifiée par des facteurs tels que la maturation du système nerveux central au moment de l’exposition, l’agressivité de l’hémolyse, la conjugaison et l’élimination de la bilirubine, l’inflammation et l’acidose, ainsi que par des facteurs génétiques sous-jacents. (40)
Dans la section suivante, les auteurs se concentreront sur le rôle exacerbant possible de certains de ces facteurs génétiques en tant que prototype possible de telles interactions.
Caractéristiques génétiques pouvant potentiellement contribuer à une hyperbilirubinémie néonatale extrême
Il est de plus en plus clair qu’une grande partie du contrôle du métabolisme de la bilirubine relève du contrôle génétique. Le rôle des gènes contrôlant à la fois la production et l’élimination de la bilirubine a été récemment examiné. (41) Ici, certains aspects du gène de conjugaison de la bilirubine, UDP-glucuronosyltransférase (UGT) 1A1, seront mis en évidence pour permettre au lecteur d’apprécier le rôle accru des polymorphismes génétiques dans le développement de l’hyperbilirubinémie extrême. Ceci est particulièrement important pour comprendre la physiopathologie de l’hyperbilirubinémie extrême associée à un déficit en glucose-6-phosphatase déshydrogénase (G6PD), une affection associée à la neurotoxicité de la bilirubine (42) et donc d’une grande importance dans une discussion sur la TEK.
La conjugaison de la bilirubine est intrinsèquement plus faible chez les nouveau-nés et diminue progressivement à mesure que l’âge gestationnel diminue. UGT1A1 code pour l’enzyme UDP de conjugaison de la bilirubine, UGT1A1. En tant que tel, il joue un rôle cardinal dans le contrôle de la conjugaison de la bilirubine de la forme non conjuguée (indirecte) à la forme conjuguée (directe), un changement qui rend la molécule de bilirubine soluble dans l’eau, facilitant ainsi son élimination du corps. organisme.
La zone codante du gène comprend l’exon variable 1A1, qui est spécifique de la conjugaison de la bilirubine et le seul exon variable connu pour réguler la conjugaison de la bilirubine. Cet exon variable fonctionne avec les exons communs 2 à 5 pour la synthèse de l’enzyme UDP UGT1A1. Des mutations dans la zone codante des exons impliqués dans la conjugaison de la bilirubine peuvent conduire à des altérations structurelles de l’enzyme UGT1A1 en soi avec une capacité de conjugaison absente (syndrome de Crigler-Najjar, également associé à l’ictère nucléaire) dans les cas extrêmes.
D’autre part, les polymorphismes dans la zone promotrice non codante diminuent l’expression d’une enzyme normalement structurée. Une diminution de l’expression diminuera encore davantage la conjugaison néonatale de la bilirubine, qui fonctionne déjà mal. (43) Une diminution de la conjugaison de la bilirubine, entraînant une diminution de l’élimination, augmente la réserve de bilirubine du corps, contribuant ainsi à l’hyperbilirubinémie.
Polymorphisme du promoteur UGT1A1(TA)7
Le promoteur UGT1A1 contient une séquence d’acide nucléique de boîte TATA. Le promoteur de type sauvage contient 6 séquences nucléotidiques TA, désignées (TA)6. Les polymorphismes TATA plus longs, tels que le non rare (TA)7 ou le rare (TA)8, sont associés à une diminution de l’expression des enzymes et, par conséquent, à une conjugaison réduite de la bilirubine. Le syndrome de Gilbert chez l’adulte et l’hyperbilirubinémie chez le nouveau-né sont associés à une homozygotie pour le promoteur (TA)7, également connu sous le nom d’UGT1A1*28. Ce dernier se produit principalement lorsqu’il est co-exprimé avec des facteurs ictérogènes supplémentaires, parmi lesquels le déficit en G6PD est le mieux documenté.
En utilisant la technologie de chromatographie liquide haute performance en phase inversée, Kaplan et ses collègues (44) (45) ont démontré une diminution de la conjugaison de la bilirubine chez les nouveau-nés déficients en G6PD présentant une hyperbilirubinémie modérée, ainsi que chez les nouveau-nés déficients en G6PD qui ne présentaient pas d’hyperbilirubinémie au moment de l’échantillonnage. , mais qui a ensuite développé une hyperbilirubinémie. La diminution de la conjugaison de la bilirubine chez les nouveau-nés présentant un déficit en G6PD était liée au polymorphisme du promoteur (TA) 7 UGT1A1. Dans une étude intéressante menée par Kaplan et ses collègues (46), ni le déficit en G6PD en soi, ni le polymorphisme du promoteur (TA)7 seul, n’ont augmenté l’incidence initiale de l’hyperbilirubinémie, définie comme une BST ≥ 15 mg/dL (256,56 mmol/L ).
Cependant, la combinaison d’un déficit en G6PD avec une hétérozygotie ou une homozygotie pour l’UGT1A1*28 a conduit à une augmentation progressive et graduelle de l’incidence de l’hyperbilirubinémie par rapport à la valeur initiale, passant de 9,7 % à 31,6 % chez les hétérozygotes et jusqu’à 50 % chez les homozygotes UGT1A1*28. La coexpression du déficit en G6PD et de l’UGT1A1*28 peut également contribuer à l’hyperbilirubinémie extrême et à l’incidence élevée du déficit en G6PD associé à l’ictère nucléaire, fréquemment observé chez les nouveau-nés présentant un déficit en G6PD. (47) (48) (49) (50)
Mutation Gly71Arg
Les polymorphismes du promoteur UGT1A1 sont rares chez les Asiatiques, tandis que la mutation G>A au niveau du nucléotide 211 est associée au syndrome de Gilbert chez les Asiatiques. Cette variante du gène, G71R, est connue sous le nom d’UGT1A1*6. Cette mutation est associée à une hyperbilirubinémie néonatale chez les nouveau-nés asiatiques en l’absence d’autres facteurs supplémentaires. Huang et ses collègues (51) ont démontré une interaction entre le déficit en UGT1A1*6 et en G6PD, avec un chevauchement des 2 gènes conduisant à un risque accru d’hyperbilirubinémie.
| La prévention |
Le TEK continue de tourmenter le monde moderne. (41)(42) (43)(44)(45)(46)(47)(48)(49)(50)(51)(52)(53) L’étude sur la charge mondiale de morbidité a démontré que l’hyperbilirubinémie néonatale se classe au septième rang mondial parmi toutes les causes de décès au cours de la première semaine après la naissance, représentant 1 309 décès pour 100 000 naissances vivantes en 2016 et Bhutani et al (54) ont estimé que 18 % (24 millions) des 134 millions de bébés nés en 2010 dans le monde ont développé des symptômes cliniques. ictère important, 481 000 nouveau-nés peu prématurés et nés à terme ont développé une hyperbilirubinémie extrême (BST > 25 mg/dL [427,60 mmol/L]), 114 000 sont décédés et plus de 63 000 survivants ont présenté une détérioration neurologique. modérée à sévère à long terme résultant de la neurotoxicité de la bilirubine.
Les facteurs contribuant à l’incidence de l’ictère nucléaire dans les pays en développement comprennent un dépistage inadéquat de l’ictère néonatal, une mesure inadéquate des taux de BST et une prévalence élevée de pathologies à haut risque, telles que le déficit en G6PD, l’iso-immunisation Rh et la septicémie. .
Dans les pays en développement, ces facteurs sont souvent aggravés par des retards dans l’orientation des nouveau-nés atteints de jaunisse vers des centres de traitement, des environnements dépourvus de sources de lumière et d’électricité efficaces et une disponibilité limitée de sang total et de pratiques sûres. dans les banques de sang, ou les deux, pour effectuer une exsanguinotransfusion chez les nourrissons présentant des taux de bilirubine extrêmement élevés ou des signes précoces de toxicité aiguë de la bilirubine. (55) (56) Bon nombre de ces facteurs de risque sont réversibles et peuvent donc être évités.
L’objectif principal de la prévention est d’éviter une hyperbilirubinémie extrême.
Cet objectif peut être atteint grâce à une surveillance active et au traitement précoce de l’ictère néonatal grâce à une approche à plusieurs volets visant à accroître la disponibilité des ressources dans le monde en développement. Une telle approche devrait inclure les éléments suivants :
• Disponibilité accrue et généralisée d’instruments peu coûteux au point d’intervention pour mesurer les niveaux de BST sans avoir besoin d’un laboratoire. Cela permettrait une identification plus rapide des niveaux de bilirubine potentiellement toxiques et faciliterait un traitement plus précoce.
• Plus grande disponibilité d’instruments de photothérapie intensive.
• Poursuite du développement de la technologie de téléphonie mobile pour améliorer la surveillance de la bilirubine en dehors de l’hôpital.
• Orientation précoce des nouveau-nés atteints de jaunisse vers des centres de traitement dotés d’installations adéquates.
• Programmes de prévention de la maladie Rh.
• Éducation intensive des parents et des soignants médicaux visant à accroître la sensibilisation et l’identification précoce des nourrissons présentant des conditions médicales associées telles que l’hémolyse iso-immune, le déficit en G6PD et la sphérocytose susceptibles d’exacerber l’hyperbilirubinémie.
| L’ictère nucléaire dans les pays industrialisés |
Même si nous ne sommes pas surpris que le TEK reste hors de contrôle dans les pays en développement dotés de systèmes médicaux sous-développés et que les organisations de soins de santé soient rendues inefficaces en raison des ravages de la guerre, sa prévalence continue dans les pays industrialisés est déconcertante . (55) (56) (57) (58) Des rapports, tous publiés après l’an 2000, émanant des États-Unis, du Canada et de toute l’Europe, montrent que, loin d’être résolu, le problème persiste jusqu’au troisième millénaire.
Dans le monde industrialisé, la surveillance post-décharge peut être davantage critiquée en matière de prévention. Dans de nombreux pays occidentaux, la dyade mère/nouveau-né sort environ 48 heures après l’accouchement vaginal. Il ressort clairement de la lecture du nomogramme de la bilirubine que la bilirubine continue d’augmenter après cet âge, culminant à environ 4 ou 5 jours.
Des études récentes ont confirmé qu’un court séjour à l’hôpital est associé à un risque accru de réadmission. (58) (59) (60) Il n’est pas surprenant que l’ictère néonatal soit la raison la plus courante de réadmission d’un nouveau-né. (55) (62) En fait, de nombreux nouveau-nés réadmis avec une hyperbilirubinémie extrême ou une encéphalopathie à la bilirubine le cinquième jour postnatal ou aux alentours de cette période étaient sortis en bonne santé de leur hospitalisation à la naissance. (53) (54) (55) (56) (57) (58) (59) (60) (61) (62) (63) (64)
Il est donc essentiel de se conformer aux recommandations de suivi après la sortie, conçues pour identifier les nouveau-nés chez lesquels une jaunisse pourrait se développer ou s’aggraver après la sortie.
Dans une étude récente menée en Israël, où la Société néonatale israélienne recommande un suivi communautaire universel après la sortie (64) (65), le taux d’observance du suivi néonatal précoce n’était que de 32 %. Il convient toutefois de noter que pour ceux à qui on a spécifiquement ordonné de retourner à l’hôpital pour un test de bilirubine sanguine, le taux d’observance était de près de 100 %. (64) (65) Ces résultats suggèrent qu’il est efficace de fournir aux parents une date, une heure et un lieu précis pour le suivi.
| Conduite |
Sans aucun doute, la meilleure approche thérapeutique du TEK est la prévention en évitant des niveaux dangereux d’hyperbilirubinémie.
Des interventions agressives visant à réduire les taux de bilirubine peuvent également être utiles aux premiers stades de l’agrile du frêne. Les approches standards pour y parvenir ont été largement examinées ailleurs et ne seront pas discutées ici. Les auteurs se concentreront plutôt sur les thérapies actuelles, nouvelles et passionnantes qui peuvent être mises en œuvre une fois l’encéphalopathie à bilirubine survenue.
Les traitements symptomatiques peuvent cibler des cibles TEK spécifiques. TENA n’est pas synonyme de perte auditive, mais se caractérise par un trouble anormal et dyssynchrone du traitement du signal au niveau auditif du tronc cérébral, avec ou sans perte auditive concomitante. L’approche initiale du développement du langage chez ces patients est basée sur la « parole indiquée » (66), un système de communication visuelle qui utilise la forme et le placement des mains en combinaison avec les mouvements de la bouche et la parole pour aider à la reconnaissance et à la distinction entre les phonèmes du langage parlé. . Dans les cas graves associés à une surdité neurosensorielle, les implants cochléaires peuvent être utiles. (67)
Un dysfonctionnement moteur grave et incontrôlable est probablement l’aspect le plus débilitant du TEK. Le dysfonctionnement moteur dans la TEK est dû à l’effet neurotoxique de la bilirubine dans les noyaux gris centraux. Bien que la physiothérapie et l’ergothérapie puissent être utiles, il existe malheureusement peu d’options établies pour soulager la dystonie grave et les mouvements anormaux. Des thérapies telles que les benzodiazépines, les agonistes des récepteurs GABAB, les médicaments anticholinergiques et les agents dopaminergiques, qui visent à moduler la production neuronale des noyaux gris centraux et ainsi améliorer les mouvements anormaux, ont été suggérées pour tenter de réduire la dystonie et de restaurer les mouvements volontaires fonctionnels. Cependant, jusqu’à présent, leurs avantages ont été limités dans les études cliniques.
Des thérapies plus généralisées pour la TEK ont été dérivées de celles utilisées pour traiter des symptômes similaires chez les personnes sans TEK, avec peu de preuves spécifiques concernant leur efficacité dans la TEK. Par exemple, il a été démontré que l’hypothermie thérapeutique est neuroprotectrice dans l’encéphalopathie hypoxique-ischémique. Son efficacité contre la neurotoxicité de la bilirubine a été démontrée uniquement in vitro, où des températures plus basses (32°C – 34°C) ont diminué la mort des cellules neuronales. De même, Deliktas et ses collègues (68) ont démontré que la caféine diminuait l’apoptose induite par la bilirubine chez un modèle de rat.
Nouvelles modalités expérimentales pour réduire la neurotoxicité de la bilirubine
Le trihexyphénidyle est un antagoniste muscarinique sélectif. Les récepteurs muscariniques des noyaux gris centraux semblent ségréger avec les récepteurs dopaminergiques. Ainsi, il a été postulé que son inhibition modulerait également l’activité générale de production de dopamine et contribuerait à améliorer l’équilibre dopaminergique-cholinergique, améliorant ainsi la dystonie. Pourtant, les preuves cliniques de l’utilisation du trihexyphénidyle proviennent d’enfants atteints de paralysie cérébrale dystonique, et les preuves concernant l’ictère nucléaire se limitent à des rapports anecdotiques. (69)
Il a été démontré que la minocycline, une tétracycline de deuxième génération dotée de propriétés anti-inflammatoires et neuroprotectrices, dans un modèle d’hyperbilirubinémie chez le rat, préserve les capacités normales de coordination motrice et réduit la létalité. (70) Cet effet a été médié par une réduction de la neurodégénérescence et de la neuroinflammation, sans affecter les taux plasmatiques de bilirubine. (71) Les souris traitées ont présenté une réduction dose-dépendante de l’apoptose des neurones cérébelleux et une diminution des microglies induite par la bilirubine. Bien qu’il soit peu probable que la minocycline soit utilisée en raison de ses effets secondaires, l’application d’autres médicaments anti-inflammatoires peut conférer une protection contre les dommages neurologiques et la mort induits par la bilirubine.
Les benzodiazépines, qui modulent l’activité des récepteurs GABAA, et le baclofène intrathécal (un agoniste des récepteurs GABAB), peuvent améliorer la dystonie et les spasmes musculaires dans d’autres conditions dystoniques ; cependant, l’expérience dans le traitement de l’ictère nucléaire est limitée. L’injection de toxine botulique peut apporter un soulagement symptomatique durable dans les cas de dystonie focale. La stimulation cérébrale profonde a réussi à améliorer le tonus et les mouvements volontaires dans la dystonie primaire, et les preuves de son efficacité s’accumulent dans les cas de choréoathétose et de dystonie, couramment observées dans les TEK. (72) Enfin, des rapports anecdotiques faisant état de thérapies réussies par cellules souches autologues dans le cadre de TEK dans des modèles animaux et humains apparaissent. (73)
| Conclusion |
En conclusion, plus d’un siècle s’est écoulé depuis que le premier cas d’encéphalopathie à bilirubine a été signalé. Bien qu’elles soient potentiellement évitables et malgré les efforts visant à éliminer les lésions cérébrales irréversibles liées à l’encéphalopathie bilirubinique et à l’ictère nucléaire, ces affections perdurent jusqu’au troisième millénaire. Les TEK continuent d’être répandues, non seulement dans les pays en développement dotés de systèmes médicaux peu développés, mais également dans les pays industrialisés. Les options de traitement, bien qu’en expansion, restent limitées et les preuves de leur efficacité sont anecdotiques, ce qui souligne la nécessité de la prévention.
| Commentaire |
La présente étude souligne que l’ictère nucléaire continue d’être un problème de santé publique dans le monde entier, tant dans les pays développés que dans les pays en développement. Les différents sous-types du spectre de l’ictère nucléaire sont discutés, y compris les dysfonctionnements auditifs neurosensoriels et moteurs, l’ictère nucléaire subtil et l’ictère nucléaire plus. D’autre part, les auteurs ont examiné les multiples facteurs génétiques qui augmentent le risque de développer un trouble du spectre de l’ictère nucléaire et ont souligné la nécessité de sa prévention dans tous les domaines, car les options thérapeutiques restent rares et insatisfaisantes.
