| Höhepunkte |
• Einzelwirkstoff-Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) führten in Phase-II- und III-Studien bei etwa 15 % der Patienten mit fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom zu objektiven Reaktionen. • Immuntherapie-Kombinationen wurden mit dem Ziel entwickelt, die Aktivität zu verbessern und die Anzahl der Patienten zu vergrößern, die davon profitieren könnten. • Zu den in Phase-III-Studien getesteten Immuntherapie-Kombinationen gehören ICIs und Bevacizumab, ICIs und Tyrosinkinase-Inhibitoren sowie die Kombination von zwei ICIs. • Atezolizumab-Bevacizumab oder Durvalumab-Tremelimumab (STRIDE-Regime) sind derzeit die Erstlinien-Standardtherapie. • Zukünftige Richtungen umfassen die Definition von Behandlungssequenzen sowie die Identifizierung von Biomarkern, optimalen Kombinationen (einschließlich lokoregionaler Therapien) und neuen Wirkstoffen. |
| Einführung |
Die erfolgreiche Entwicklung der systemischen Therapie des hepatozellulären Karzinoms (HCC) erfolgte im Anschluss an zwei große Fortschritte in unserem Verständnis der Krankheit: a) die Anerkennung der Bedeutung der Patientenauswahl in klinischen Studien und b) die Entwicklung molekularer Therapien mit Wirkung gegen HCC.
In dieser Übersicht liefern die Autoren die Evidenz für eine kombinierte Immuntherapie bei fortgeschrittenem HCC, einschließlich wissenschaftlicher Begründung und klinischer Daten. Ziel ist es, die verfügbaren Daten ins rechte Licht zu rücken, um die sich schnell verändernde Behandlungslandschaft besser zu verstehen und zukünftige Richtungen zu ermitteln, die angegangen werden müssen.
| Grundlegender Grund |
Das Fortschreiten des Krebses erfordert die Umgehung der Immunüberwachung. Checkpoint-Moleküle sind an der Feinabstimmung der Immunantwort sowohl gegen Infektionserreger als auch gegen Krebszellen beteiligt. Zu den hemmenden Kontrollpunkten gehören unter anderem PD-1, CTLA-4 und das Lymphozytenaktivierungsgen 3 (LAG-3).
ICIs, die auf PD-1 und seinen Hauptliganden PD-L1 abzielen, haben bei einigen Patienten mit fortgeschrittenem HCC eine unbestreitbare Antitumorwirkung. PD-1- und PD-L1-Inhibitoren, einschließlich Nivolumab, Pembrolizumab, Camrelizumab, Tislelizumab, Durvalumab und Atezolizumab, führen in prospektiven Studien der Phasen II und III bei etwa 15 % der Patienten durchweg zu objektiven Tumorreaktionen.
Das Ansprechen geht durchweg mit einer Verlängerung des Überlebens einher, aber auch bei einigen Nonrespondern sind positive Ergebnisse zu beobachten, darunter bei denen mit langfristig stabiler Erkrankung und sogar bei Patienten mit Tumoren, die zunächst fortschreiten und sich dann stabilisieren oder ansprechen. Allerdings zeigen nicht weniger als 30 % der HCC-Tumoren in diesem Stadium eine intrinsische Resistenz gegen PD-1- oder PD-L1-Inhibitoren und bei einigen Patienten kann die Behandlung sogar die Tumorwachstumsrate steigern.
Die Antitumoraktivität von PD-1- und PD-L1-Inhibitoren, die als Einzelwirkstoffe eingesetzt wurden, war nicht breit oder wirksam genug, um das Gesamtüberleben (OS) im Vergleich zu Sorafenib bei neuen Patienten in Phase-III-Studien signifikant zu verbessern. Daher war die Kombination mit anderen Wirkstoffen, die eine additive oder synergistische Aktivität bieten könnten, eine rationale Option.
Die Angiogenese spielt eine Schlüsselrolle bei der Immunumgehung bei Krebs. Proangiogene Faktoren wie VEGF hemmen die durch Zytokine induzierte Endothelzelladhäsion und induzieren einen Zustand der Endothelzellanergie, den Tumore ausnutzen, um einer Immuninfiltration zu entgehen. Andererseits fördern diese Faktoren auch die Erschöpfung von T-Zellen, indem sie Immun-Checkpoint-Moleküle hochregulieren und die T-Zell-Proliferation und zytotoxische Aktivität direkt hemmen.
Indem sie ihre immunsuppressive Aktivität weiter verstärken, hemmen sie auch die Reifung dendritischer Zellen und erhöhen die Tumorinfiltration durch Tregs und myeloide Suppressorzellen (MDSCs). Ähnliche Wirkungen wurden für andere proangiogene Faktoren wie Angiopoietine, Hepatozyten-Wachstumsfaktor und PDGF (platelet-derived Growth Factor) nachgewiesen.
Bevacizumab wirkt diesen immunsuppressiven Wirkungen entgegen und kann dazu beitragen, die Anzahl und Aktivierung dendritischer Zellen und zytotoxischer T-Zellen zu erhöhen und die VEGF-induzierte T-Zell-Erschöpfung umzukehren. Andererseits führt die VEGF-Hemmung aufgrund der verminderten Tumorperfusion im Allgemeinen zu einer hypoxischeren Tumormikroumgebung, was wiederum eine Reihe immunsuppressiver Mechanismen aktivieren kann.
Tumorhypoxie lockt Tregs an, reguliert die Reifung und Funktion von MDSCs, lockt tumorassoziierte Makrophagen (TAMs) an und differenziert sie in Richtung eines M2-Phänotyps (der
ist an der Tumorprogression beteiligt, indem es die Antitumorimmunität unterdrückt) und hat durch die Akkumulation von Adenosin einen sehr starken negativen Einfluss auf die Funktion aktivierter T-Zellen. Angesichts der beobachteten Antitumoraktivität der kombinierten selektiven VEGF-Inhibitoren erscheint ein solch signifikanter Effekt jedoch unwahrscheinlich.
| HCC-Management verändern: Immuntherapie in der Klinik |
> Einzelwirkstoff-Immuntherapien
Wie bei fast allen Arzneimitteln bei HCC werden Immuntherapien in der Regel zuerst bei anderen bösartigen Erkrankungen untersucht, da Bedenken hinsichtlich einer zugrunde liegenden Lebererkrankung bei Patienten mit HCC bestehen. Die Unfähigkeit von Einzelwirkstoff-ICIs, das OS zu verbessern, hat zur Entwicklung von Kombinationsansätzen geführt.
Tremelimumab wurde zunächst als Einzelwirkstoff bei Patienten mit HCV-bedingtem Leberkrebs untersucht; zeigten ein frühes Wirksamkeitssignal, es gab jedoch immer noch Bedenken hinsichtlich der Sicherheit dieser Klasse bei Patienten mit zugrunde liegender Lebererkrankung.
Viele weitere Einzelwirkstoffstudien wurden mit anderen PD-1/PDL1-Inhibitoren durchgeführt, darunter Pembrolizumab in der Zweitlinientherapie sowie Durvalumab und Tislelizumab in der Erstlinientherapie, und alle ergaben eine objektive Ansprechrate (ORR). ähnlich im Bereich von 15-20 % und ähnlich gut verträglichen Nebenwirkungsprofilen. In der Erstlinientherapie erreichten diese Wirkstoffe im Vergleich zu Sorafenib Nicht-Unterlegenheits-Überlebensendpunkte, und in der Zweitlinientherapie erreichte Pembrolizumab in einigen Studien den Endpunkt „OS vs. Placebo“, in anderen jedoch nicht.
> Verbesserung des Überlebens durch Kombinationen
Frühe vielversprechende Ergebnisse aus einarmigen Phase-I/II-Studien mit ICI wurden durch Phase-III-Ergebnisse gedämpft. Obwohl dauerhafte Einzelwirkstoff-Reaktionen bestätigt wurden, die deutlich größer waren als die mit Sorafenib oder sogar Placebo berichteten, erreichten Einzelwirkstoff-ICIs in Phase-III-Studien zunächst nicht ihre Endpunkte. Um diese Ergebnisse zu verbessern, haben die Bemühungen zur Identifizierung eines Biomarkers nicht zu leicht übersetzbaren Ergebnissen geführt.
Darüber hinaus war die Kombination von ICIs mit anderen Wirkstoffen eine erfolgreiche Strategie zur Verbesserung des OS und zur Wiederherstellung des Versorgungsstandards für Patienten mit fortgeschrittenem Leberkrebs.
Die Zulassung des PD-L1-Antikörpers Atezolizumab und des VEGF-Antikörpers Bevacizumab markierte eine Änderung in der Praxis. Zum ersten Mal seit der Zulassung von Sorafenib im Jahr 2007 zeigte eine Erstlinientherapie eine Überlegenheit hinsichtlich des Gesamtüberlebens bei HCC. Basierend auf der Beobachtung, dass HCC ein hypervaskulärer Tumor ist, wurden Anti-VEGF/VEGFR-Therapien bei HCC eingehend untersucht und bis vor kurzem waren die einzigen zugelassenen Medikamente in diesem Bereich mit diesem Signalweg verbunden.
Das grundlegende Verständnis der biologischen Auswirkungen der gezielten Beeinflussung des VEGF-Signalwegs hat sich im Laufe der Zeit weiterentwickelt, von einem Ansatz, der sich auf die „Normalisierung“ des Tumorgefäßsystems und die Beeinflussung der Tumorsauerstoffversorgung und -ernährung konzentriert, bis hin zu Auswirkungen auf die Immunmikroumgebung, die ihn nicht mehr immunsuppressiv wirken lassen. ein Immunaktivator.
Die IMbrave150-Studie war eine globale offene Phase-III-Studie, die die Kombination von Atezolizumab und Bevacizumab im Vergleich zu Sorafenib untersuchte. Die Ergebnisse dieser Studie haben die weltweite Zulassung dieser Therapie unterstützt.
> ICI- und VEGF-Multikinase-Inhibitoren
Die Kombination von ICIs mit Multikinase-Inhibitoren ist ein weiterer VEGF-basierter Ansatz zur Steigerung der therapeutischen Aktivität. Der Unterschied zwischen TKIs und mAbs besteht darin, dass TKIs nicht nur VEGFR beeinflussen, sondern auch andere Kinasen, die möglicherweise eine Rolle bei der Modulation der Aktivität von ICIs spielen.
> Kombiniertes ICI
Die gemeinsame Ausrichtung auf die Immun-Priming-Phase mit CTLA-4-Hemmung in Kombination mit der Immun-Effektor-Phase mit PD-1/PD-L1-Hemmung hat sich zu einem attraktiven Ansatz in der Krebsmedizin entwickelt. Die erste Kombination, die basierend auf diesem Ansatz beim HCC getestet wurde, war die von Ipilimumab und Nivolumab in der Zweitlinie nach vorherigem Sorafenib.
| Zukünftige Richtungen |
Der rasche Wandel des therapeutischen Arsenals für Patienten hat wichtige Wissenslücken und damit Bereiche für zukünftige Forschung hinterlassen. Einerseits ist, da die ICI-basierte Therapie inzwischen in die Erstlinientherapie übergegangen ist, ein optimales Management im weiteren Verlauf nicht definiert. Gibt es für Patienten, die von einer ICI-Kombination nicht profitieren, eine Rolle für eine andere? Da mehrere Erstlinienkombinationen verfügbar sind, wäre es außerdem wertvoll, mehr Biomarker zu entwickeln, die dabei helfen würden, Patienten zu identifizieren, die am wahrscheinlichsten von einer Kombination gegenüber einer anderen profitieren.
Weitere Erkenntnisse können durch die Implementierung von Radiomics und Radiogenomik gewonnen werden, einem neuen Forschungsgebiet, das darauf abzielt, bildgebende Merkmale mit genetischen Profilen zu korrelieren. Es ist zu hoffen, dass Analysen von Tumoren und zirkulierenden Biomarkern, die in laufenden Immuntherapie-Studien enthalten sind, zusammen mit nicht-invasiven bildbasierten Messwerten die Grundlage für Präzisionsmedizin bei HCC bilden.
Aktuelle präklinische und klinische Daten deuten darauf hin, dass nicht-virales HCC und insbesondere HCC im Zusammenhang mit NASH (nicht-alkoholische Steatohepatitis)/NAFLD (nicht-alkoholische Fettlebererkrankung) möglicherweise weniger auf eine Immuntherapie ansprechen. Diese Beobachtung wurde jedoch nicht durch andere Studien bestätigt und eine Neudefinition der Stratifizierungsfaktoren über die virale/nichtvirale Ätiologie hinaus, um NASH/NAFLD als unabhängigen Faktor zu berücksichtigen, sollte gefördert werden.
Eine weitere große Herausforderung betrifft Patienten mit Child-Pugh-B-Zirrhose. Eine weitere Evaluierung der Immuntherapie in dieser Population sollte gefördert werden, da Nivolumab, das in diesem Umfeld getestet wurde, eine beruhigende Sicherheit und Wirksamkeit zeigte. Kürzlich ergab eine praxisnahe Gemeinschaftsarbeit vorläufige Beweise für die Sicherheit und Wirksamkeit von Atezolizumab plus Bevacizumab bei Patienten mit Child-Pugh-B-Zirrhose, mit einer ähnlichen Verträglichkeit wie bei Patienten mit Child-Pugh-A-Zirrhose.
Eine weitere zukünftige Richtung stellt die Kombination von ICI- und lokoregionalen Behandlungen in frühen Stadien des HCC dar. Laufende Studien könnten sich mit ungedeckten Bedürfnissen befassen, wie z. und Rückfallraten reduzieren.
Schließlich können andere Immun-Checkpoints die T-Zell-Funktion regulieren und eine wichtige Rolle bei der Immunflucht des Tumors spielen. Versuche mit ICIs, die auf LAG-3, TIM-3 (T-Zell-Immunglobulin und Mucin-Domäne 3) oder TIGIT (T-Zell-Immunrezeptor mit Ig- und ITIM-Domänen) in Kombination mit PD-1/PD-L1- oder CTLA-Inhibitoren abzielen -4 .
| Schlussfolgerungen |
Die Prognose von Patienten mit fortgeschrittenem HCC hat sich mit der Entwicklung von Kombinationstherapien, die auf Daten zur Einzelwirkstoff-Immuntherapie basieren, erheblich verändert. Während wir eine deutliche Verbesserung der Überlebensrate feststellen und mehr Patienten ein dauerhaftes Ansprechen und günstige Nebenwirkungsprofile erzielen, gibt es für unsere Patienten immer noch ungedeckte Bedürfnisse.
Aktive Forschung versucht, die Mechanismen der intrinsischen und erworbenen Resistenz gegen diese Therapien besser zu verstehen, was dann die Grundlage für die nächste Generation von Studien sein wird. Es gibt bereits zahlreiche Studien im Frühstadium, in denen neue „Triplett“-Therapien in der ersten Linie sowie neue molekulare Ziele in der zweiten Linie evaluiert werden, um die ICI-Resistenz umzukehren. Die Ergebnisse laufender Phase-III-Studien zur Einbeziehung immunbasierter Kombinationen in frühere Therapielinien werden erwartet und werden, wenn sie positiv ausfallen, praxisverändernd sein.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Hinzufügung von Immuntherapiekombinationen zur HCC-Landschaft den natürlichen Krankheitsverlauf verändert und das Rückgrat der zukünftigen Arzneimittelentwicklung sein wird.
