| Points forts |
• Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI) en monothérapie ont produit des réponses objectives chez environ 15 % des patients atteints d’un carcinome hépatocellulaire avancé au cours des essais de phase II et III. • Des combinaisons d’immunothérapies ont été développées dans le but d’améliorer l’activité et d’élargir la population de patients pouvant en bénéficier. • Les combinaisons d’immunothérapie testées dans les essais de phase III comprennent les ICI et le bevacizumab, les ICI et les inhibiteurs de la tyrosine kinase, ainsi que la combinaison de deux ICI. • L’atezolizumab-bevacizumab ou le durvalumab-tremelimumab (schéma STRIDE) constituent actuellement la norme de soins de première intention. • Les orientations futures incluent la définition de séquences de traitement, ainsi que l’identification de biomarqueurs, de combinaisons optimales (y compris avec des thérapies locorégionales) et de nouveaux agents. |
Le développement réussi d’une thérapie systémique pour le carcinome hépatocellulaire (CHC) fait suite à deux avancées majeures dans notre compréhension de la maladie : a) une appréciation de l’importance de la sélection des patients dans les essais cliniques et b) le développement de thérapies moléculaires ayant une activité contre le CHC.
Dans cette revue, les auteurs fournissent des preuves en faveur de l’immunothérapie combinée dans le CHC avancé, y compris la justification scientifique et les données cliniques. L’objectif est de mettre les données disponibles en perspective pour mieux comprendre l’évolution rapide du paysage thérapeutique et identifier les orientations futures qui doivent être abordées.
| Raison fondamentale |
La progression du cancer nécessite d’échapper à la surveillance immunitaire. Les molécules de point de contrôle participent au réglage fin de la réponse immunitaire aux agents infectieux et aux cellules cancéreuses. Les points de contrôle inhibiteurs incluent PD-1, CTLA-4 et le gène d’activation lymphocytaire 3 (LAG-3), entre autres.
Les ICI ciblant PD-1 et son principal ligand PD-L1 ont un effet antitumoral incontestable chez certains patients atteints d’un CHC avancé. Les inhibiteurs de PD-1 et PD-L1, notamment le nivolumab, le pembrolizumab, le camrelizumab, le tislelizumab, le durvalumab et l’atezolizumab, produisent systématiquement des réponses tumorales objectives chez environ 15 % des patients dans les essais prospectifs de phase II et III.
Les réponses sont systématiquement associées à une survie prolongée, mais des résultats favorables sont également observés chez certains non-répondants, notamment ceux dont la maladie est stable à long terme et même les patients dont les tumeurs progressent initialement puis se stabilisent ou répondent. Cependant, pas moins de 30 % des tumeurs CHC présentent à ce stade une résistance intrinsèque aux inhibiteurs de PD-1 ou PD-L1 et, chez certains patients, le traitement peut même augmenter le taux de croissance tumorale.
L’activité antitumorale des inhibiteurs de PD-1 et PD-L1 utilisés en monothérapie n’était pas suffisamment large ou puissante pour améliorer significativement la survie globale (SG) par rapport au sorafénib chez les nouveaux patients des essais de phase III. Par conséquent, les combiner avec d’autres agents susceptibles de fournir une activité additive ou synergique était une option rationnelle.
L’angiogenèse est un acteur clé dans l’évasion immunitaire du cancer. Les facteurs proangiogéniques tels que le VEGF inhibent l’adhésivité des cellules endothéliales induite par les cytokines, induisant un état d’anergie des cellules endothéliales dont les tumeurs profitent pour échapper à l’infiltration immunitaire. D’un autre côté, ces facteurs favorisent également l’épuisement des lymphocytes T en régulant positivement les molécules des points de contrôle immunitaires et en inhibant directement la prolifération des lymphocytes T et leur activité cytotoxique.
En renforçant davantage leur activité immunosuppressive, ils inhibent également la maturation des cellules dendritiques et augmentent l’infiltration tumorale par les Treg et les cellules myéloïdes suppressives (MDSC). Des effets similaires ont été démontrés pour d’autres facteurs proangiogéniques, tels que les angiopoïétines, le facteur de croissance hépatocytaire et le PDGF (facteur de croissance dérivé des plaquettes).
Le bevacizumab neutralise ces effets immunosuppresseurs et peut contribuer à augmenter le nombre et l’activation des cellules dendritiques et des lymphocytes T cytotoxiques, ainsi qu’à inverser l’épuisement des lymphocytes T induit par le VEGF. D’autre part, l’inhibition du VEGF entraîne généralement un microenvironnement tumoral plus hypoxique en raison d’une diminution de la perfusion tumorale, ce qui peut à son tour activer un certain nombre de mécanismes immunosuppresseurs.
L’hypoxie tumorale attire les Treg, régule la maturation et la fonction des MDSC, attire les macrophages associés aux tumeurs (TAM) et les différencie vers un phénotype M2 (qui
participe à la progression tumorale en supprimant l’immunité antitumorale) et a un effet négatif très puissant sur la fonction des cellules T activées par l’accumulation d’adénosine. Cependant, un effet aussi significatif semble peu probable compte tenu de l’activité antitumorale observée des inhibiteurs sélectifs combinés du VEGF.
| Transformer la gestion du CHC : l’immunothérapie en clinique |
> Immunothérapies en monothérapie
Comme pour presque tous les médicaments contre le CHC, les immunothérapies sont généralement étudiées en premier dans d’autres tumeurs malignes, en raison de préoccupations concernant une maladie hépatique sous-jacente chez les patients atteints de CHC. L’incapacité des ICI à agent unique à améliorer la SG a conduit au développement d’approches combinées.
Le trémélimumab a été étudié pour la première fois en monothérapie chez des patients atteints d’un cancer du foie lié au VHC ; a montré un premier signal d’efficacité, mais des inquiétudes subsistaient quant à l’innocuité de cette classe chez les patients atteints d’une maladie hépatique sous-jacente.
De nombreuses autres études en monothérapie ont été réalisées avec d’autres inhibiteurs de PD-1/PDL1, notamment le pembrolizumab en deuxième intention, et le durvalumab et le tislelizumab en première intention, et toutes ont donné un taux de réponse objectif (ORR). similaire dans la plage de 15 à 20 % et profils d’effets secondaires bien tolérés similaires. En première intention, ces agents ont atteint les critères de survie de non-infériorité par rapport au sorafénib, et en deuxième intention, le pembrolizumab a atteint son critère de SG par rapport au placebo dans certaines études mais pas dans d’autres.
> Améliorer la survie grâce aux combinaisons
Les premiers résultats prometteurs des études de phase I/II à un seul bras avec ICI ont été tempérés par les résultats de phase III. Bien que des réponses durables à agent unique aient été confirmées, significativement supérieures à celles rapportées avec le sorafénib, ou même avec le placebo, les ICI à agent unique n’ont pas initialement atteint leurs critères d’évaluation dans les essais de phase III. Pour améliorer ces résultats, les efforts visant à identifier un biomarqueur n’ont pas donné de résultats facilement traduisibles.
De plus, la combinaison des ICI avec d’autres agents s’est avérée une stratégie efficace pour améliorer la SG et rétablir la norme de soins pour les patients atteints d’un cancer du foie avancé.
L’approbation de l’anticorps PD-L1 atezolizumab et de l’anticorps VEGF bevacizumab a marqué un changement de pratique. Pour la première fois depuis l’approbation du sorafénib en 2007, un schéma thérapeutique de première intention a démontré sa supériorité sur la SG dans le CHC. Partant de l’observation selon laquelle le CHC est une tumeur hypervasculaire, les thérapies anti-VEGF/VEGFR ont été largement étudiées dans le CHC et, jusqu’à récemment, les seuls médicaments approuvés dans ce domaine étaient liés à cette voie.
La compréhension fondamentale des effets biologiques du ciblage de la voie VEGF a évolué au fil du temps, passant d’une approche axée sur la « normalisation » du système vasculaire tumoral et affectant l’oxygénation et la nutrition de la tumeur, à des effets sur le microenvironnement immunitaire qui le font passer du statut immunosuppresseur. un activateur immunitaire.
L’étude IMbrave150 était une étude mondiale ouverte de phase III évaluant l’association de l’atezolizumab et du bevacizumab par rapport au sorafenib. Les résultats de cette étude ont soutenu l’approbation mondiale de ce régime.
> Inhibiteurs multikinases ICI et VEGF
La combinaison d’ICI avec des inhibiteurs de multikinases est une autre approche basée sur le VEGF pour augmenter l’activité thérapeutique. La différence entre les ITK et les mAb est que les ITK affectent non seulement le VEGFR mais également d’autres kinases qui peuvent jouer un rôle dans la modulation de l’activité des ICI.
> ICI combiné
Co-cibler la phase d’amorçage immunitaire avec l’inhibition de CTLA-4 en combinaison avec la phase effectrice immunitaire avec l’inhibition de PD-1/PD-L1 est devenu une approche intéressante en médecine du cancer. La première association testée, selon cette approche, dans le CHC a été celle de l’ipilimumab et du nivolumab en deuxième ligne après le précédent sorafenib.
| Directions futures |
La transformation rapide de l’arsenal thérapeutique destiné aux patients a laissé d’importantes lacunes dans les connaissances et, par conséquent, des domaines de recherche future. D’une part, maintenant que le traitement basé sur l’ICI est devenu le traitement de première intention, la prise en charge optimale en progression n’est pas définie. Pour les patients qui ne bénéficient pas d’une combinaison d’ICI, y a-t-il un rôle pour une autre ? De plus, avec plusieurs combinaisons de première intention disponibles, il serait utile de développer davantage de biomarqueurs qui aideraient à identifier les patients les plus susceptibles de bénéficier d’une combinaison plutôt que d’une autre.
Davantage d’informations peuvent être obtenues en mettant en œuvre la radiomique et la radiogénomique, un nouveau domaine de recherche qui cherche à corréler les caractéristiques d’imagerie avec les profils génétiques. Espérons que les analyses des tumeurs et des biomarqueurs circulants incluses dans les études d’immunothérapie en cours, ainsi que les mesures non invasives basées sur l’image, constitueront la base d’une médecine de précision dans le CHC.
Des données précliniques et cliniques récentes suggèrent que le CHC non viral, et en particulier le CHC lié à la NASH (stéatohépatite non alcoolique)/NAFLD (stéatose hépatique non alcoolique), pourrait être moins sensible à l’immunothérapie. Cependant, cette observation n’a pas été confirmée par d’autres essais et une redéfinition des facteurs de stratification au-delà de l’étiologie virale/non virale pour considérer la NASH/NAFLD comme un facteur indépendant devrait être encouragée.
Un autre défi important concerne les patients atteints de cirrhose de Child-Pugh B. Une évaluation plus approfondie de l’immunothérapie dans cette population devrait être encouragée, car le nivolumab, testé dans ce contexte, a montré une sécurité et une efficacité rassurantes. Récemment, un effort collaboratif réel a montré des preuves préliminaires de l’innocuité et de l’efficacité de l’atezolizumab plus bevacizumab chez les patients atteints de cirrhose de Child-Pugh B, avec une tolérance similaire à celle des patients atteints de cirrhose de Child-Pugh A.
Une autre orientation future est représentée par la combinaison des traitements ICI et locorégionaux aux premiers stades du CHC et les essais en cours pourraient répondre à des besoins non satisfaits, tels que l’augmentation du pourcentage de patients éligibles aux thérapies curatives, y compris la transplantation hépatique dans le contexte d’une étape de migration extrême, et réduire les taux de rechute.
Enfin, d’autres points de contrôle immunitaires peuvent réguler la fonction des lymphocytes T et jouer un rôle important dans l’évasion immunitaire de la tumeur. Essais d’ICI ciblant LAG-3, TIM-3 (immunoglobuline des lymphocytes T et domaine 3 de la mucine) ou TIGIT (immunorécepteur des lymphocytes T avec domaines Ig et ITIM) en association avec des inhibiteurs PD-1/PD-L1 ou CTLA -4 .
| Conclusions |
Le pronostic des patients atteints d’un CHC avancé a considérablement changé avec le développement de schémas thérapeutiques combinés basés sur des données d’immunothérapie à agent unique. Bien que nous constations des améliorations significatives en matière de survie, avec un plus grand nombre de patients obtenant des réponses durables et des profils d’effets secondaires favorables, il reste encore des besoins non satisfaits pour nos patients.
Des recherches actives cherchent à mieux comprendre les mécanismes de résistance intrinsèque et acquise à ces régimes, ce qui orientera ensuite la prochaine génération d’études. Il existe déjà de nombreuses études préliminaires évaluant de nouveaux schémas thérapeutiques « triples » en première intention, ainsi que de nouvelles cibles moléculaires en deuxième intention, dans le but d’inverser la résistance aux ICI. Les résultats des études de phase III en cours intégrant des combinaisons immunitaires dans des lignes thérapeutiques antérieures sont attendus et, s’ils sont positifs, ils changeront la pratique.
En résumé, l’ajout de combinaisons d’immunothérapie au paysage du CHC modifie l’histoire naturelle de la maladie et constituera l’épine dorsale du futur développement de médicaments.
