| Punti salienti |
• Gli inibitori del checkpoint immunitario (ICI) a singolo agente hanno prodotto risposte obiettive in circa il 15% dei pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato negli studi di fase II e III. • Sono state sviluppate combinazioni di immunoterapia con l’obiettivo di migliorare l’attività e ampliare la popolazione di pazienti che potrebbero trarne beneficio. • Le combinazioni immunoterapeutiche testate negli studi di fase III comprendono ICI e bevacizumab, ICI e inibitori della tirosina chinasi e la combinazione di due ICI. • Atezolizumab-bevacizumab o durvalumab-tremelimumab (regime STRIDE) rappresentano attualmente lo standard di cura di prima linea. • Le direzioni future includono la definizione di sequenze di trattamento, nonché l’identificazione di biomarcatori, combinazioni ottimali (anche con terapie locoregionali) e nuovi agenti. |
Il successo dello sviluppo della terapia sistemica per il carcinoma epatocellulare (HCC) è seguito a due importanti progressi nella nostra comprensione della malattia: a) un apprezzamento dell’importanza della selezione dei pazienti negli studi clinici e b) lo sviluppo di terapie molecolari con attività contro l’HCC.
In questa revisione, gli autori forniscono le prove a favore dell’immunoterapia combinata nell’HCC avanzato, inclusi il razionale scientifico e i dati clinici. L’obiettivo è mettere in prospettiva i dati disponibili per comprendere meglio il panorama terapeutico in rapida evoluzione e identificare le direzioni future che devono essere affrontate.
| Motivo fondamentale |
La progressione del cancro richiede di eludere la sorveglianza immunitaria. Le molecole del checkpoint partecipano alla messa a punto della risposta immunitaria sia agli agenti infettivi che alle cellule tumorali. I checkpoint inibitori includono PD-1, CTLA-4 e il gene di attivazione dei linfociti 3 (LAG-3), tra gli altri.
Gli ICI mirati al PD-1 e al suo ligando principale PD-L1 hanno un indiscutibile effetto antitumorale in alcuni pazienti con HCC avanzato. Gli inibitori di PD-1 e PD-L1, inclusi nivolumab, pembrolizumab, camrelizumab, tislelizumab, durvalumab e atezolizumab, producono costantemente risposte tumorali obiettive in circa il 15% dei pazienti negli studi prospettici di fase II e III.
Le risposte sono costantemente associate a una sopravvivenza prolungata, ma esiti favorevoli si osservano anche tra alcuni non-responder, compresi quelli con malattia stabile a lungo termine e persino i pazienti con tumori che inizialmente progrediscono e poi si stabilizzano o rispondono. Tuttavia, non meno del 30% dei tumori HCC in questa fase mostra una resistenza intrinseca agli inibitori PD-1 o PD-L1 e, in alcuni pazienti, il trattamento può addirittura aumentare il tasso di crescita del tumore.
L’attività antitumorale degli inibitori PD-1 e PD-L1 utilizzati come agenti singoli non è stata ampia o sufficientemente potente da migliorare significativamente la sopravvivenza globale (OS) rispetto a sorafenib in nuovi pazienti negli studi di fase III. Pertanto, combinarli con altri agenti che potessero fornire attività additiva o sinergica era un’opzione razionale.
L’angiogenesi è un attore chiave nell’evasione immunitaria del cancro. Fattori proangiogenici come il VEGF inibiscono l’adesività delle cellule endoteliali indotta dalle citochine, inducendo uno stato di anergia delle cellule endoteliali di cui i tumori approfittano per eludere l’infiltrazione immunitaria. D’altra parte, questi fattori promuovono anche l’esaurimento delle cellule T sovraregolando le molecole del checkpoint immunitario e inibendo direttamente la proliferazione delle cellule T e l’attività citotossica.
Migliorando ulteriormente la loro attività immunosoppressiva, inibiscono anche la maturazione delle cellule dendritiche e aumentano l’infiltrazione tumorale da parte di Treg e cellule soppressorie di derivazione mieloide (MDSC). Effetti simili sono stati dimostrati per altri fattori proangiogenici, come le angiopoietine, il fattore di crescita degli epatociti e il PDGF (fattore di crescita derivato dalle piastrine).
Bevacizumab contrasta questi effetti immunosoppressori e può contribuire ad aumentare il numero e l’attivazione delle cellule dendritiche e delle cellule T citotossiche e a invertire l’esaurimento delle cellule T indotto dal VEGF. D’altra parte, l’inibizione del VEGF generalmente determina un microambiente tumorale più ipossico a causa della ridotta perfusione tumorale e questo a sua volta può attivare una serie di meccanismi immunosoppressori.
L’ipossia tumorale attrae le Treg, regola la maturazione e la funzione delle MDSC, attrae i macrofagi associati al tumore (TAM) e li differenzia verso un fenotipo M2 (che
partecipa alla progressione del tumore sopprimendo l’immunità antitumorale) e ha un effetto negativo molto potente sulla funzione delle cellule T attivate attraverso l’accumulo di adenosina. Tuttavia, un effetto così significativo sembra improbabile data l’attività antitumorale osservata degli inibitori selettivi combinati del VEGF.
| Trasformare la gestione dell’HCC: immunoterapia in clinica |
> Immunoterapie con agente singolo
Come con quasi tutti i farmaci per l’HCC, le immunoterapie vengono solitamente studiate per prime in altre neoplasie, a causa delle preoccupazioni sulla malattia epatica sottostante nei pazienti con HCC. L’incapacità degli ICI ad agente singolo di migliorare l’OS ha portato allo sviluppo di approcci combinati.
Tremelimumab è stato inizialmente studiato come agente singolo in pazienti con cancro al fegato correlato all’HCV; hanno mostrato un primo segnale di efficacia, ma c’erano ancora preoccupazioni riguardo alla sicurezza di questa classe nei pazienti con malattia epatica sottostante.
Sono stati condotti molti altri studi con agente singolo con altri inibitori PD-1/PDL1, tra cui pembrolizumab nel contesto di seconda linea e durvalumab e tislelizumab nel contesto di prima linea, e tutti hanno prodotto un tasso di risposta obiettiva (ORR). simili nell’intervallo del 15-20% e profili di effetti collaterali simili ben tollerati. Nel contesto di prima linea, questi agenti hanno raggiunto endpoint di sopravvivenza di non inferiorità rispetto a sorafenib e, nel contesto di seconda linea, pembrolizumab ha raggiunto il suo endpoint di sopravvivenza globale rispetto al placebo in alcuni studi ma non in altri.
> Migliorare la sopravvivenza con le combinazioni
I primi risultati promettenti degli studi di fase I/II a braccio singolo con ICI sono stati mitigati dalle letture di fase III. Sebbene siano state confermate risposte durevoli con il singolo agente che erano significativamente maggiori di quelle riportate con sorafenib, o anche con il placebo, gli ICI con il singolo agente inizialmente non hanno raggiunto i loro endpoint negli studi di fase III. Per migliorare questi risultati, gli sforzi per identificare un biomarcatore non hanno prodotto risultati facilmente traducibili.
Inoltre, la combinazione di ICI con altri agenti si è rivelata una strategia di successo per migliorare l’OS e ristabilire lo standard di cura per i pazienti con cancro al fegato avanzato.
L’approvazione dell’anticorpo PD-L1 atezolizumab e dell’anticorpo VEGF bevacizumab ha segnato un cambiamento nella pratica. Per la prima volta dall’approvazione di sorafenib nel 2007, un regime di prima linea ha dimostrato la superiorità in termini di OS nell’HCC. Sulla base dell’osservazione che l’HCC è un tumore ipervascolare, le terapie anti-VEGF/VEGFR sono state ampiamente studiate per l’HCC e, fino a poco tempo fa, gli unici farmaci approvati in questo ambito erano correlati a questo percorso.
La comprensione fondamentale degli effetti biologici del targeting del percorso VEGF si è evoluta nel tempo, da una focalizzata sulla “normalizzazione” del sistema vascolare del tumore e sull’influenza sull’ossigenazione e sulla nutrizione del tumore, agli effetti sul microambiente immunitario che lo trasformano da immunosoppressore. un attivatore immunitario.
Lo studio IMbrave150 è stato uno studio globale di fase III in aperto che ha valutato la combinazione di atezolizumab e bevacizumab rispetto a sorafenib. I risultati di questo studio hanno supportato l’approvazione globale di questo regime.
> Inibitori multichinasi ICI e VEGF
La combinazione di ICI con inibitori multichinasi è un altro approccio basato su VEGF per aumentare l’attività terapeutica. La differenza tra TKI e mAbs è che i TKI non influenzano solo il VEGFR ma anche altre chinasi che possono svolgere un ruolo nella modulazione dell’attività degli ICI.
>Ici combinata
Il targeting congiunto della fase di priming immunitario con l’inibizione di CTLA-4 in combinazione con la fase effettrice immunitaria con inibizione di PD-1/PD-L1 è diventato un approccio interessante nella medicina antitumorale. La prima combinazione testata, sulla base di questo approccio, nell’HCC è stata quella di ipilimumab e nivolumab in seconda linea dopo il precedente sorafenib.
| Direzioni future |
La rapida trasformazione dell’arsenale terapeutico per i pazienti ha lasciato importanti lacune nelle conoscenze e, quindi, aree per la ricerca futura. Da un lato, ora che la terapia basata sull’ICI è diventata il contesto di prima linea, la gestione ottimale della progressione non è definita. Per i pazienti che non traggono beneficio da una combinazione ICI, esiste un ruolo per un’altra? Inoltre, con diverse combinazioni di prima linea disponibili, sarebbe utile sviluppare più biomarcatori che aiutino a identificare i pazienti che hanno maggiori probabilità di trarre beneficio da una combinazione rispetto all’altra.
Maggiori informazioni possono essere ottenute implementando la radiomica e la radiogenomica, una nuova area di ricerca che cerca di correlare le caratteristiche dell’imaging con i profili genetici. Si spera che le analisi dei tumori e dei biomarcatori circolanti inclusi negli studi di immunoterapia in corso, insieme a misurazioni non invasive basate su immagini, forniranno le basi per la medicina di precisione nell’HCC.
Recenti dati preclinici e clinici suggeriscono che l’HCC non virale, e in particolare l’HCC correlato alla NASH (steatoepatite non alcolica)/NAFLD (malattia epatica grassa non alcolica), potrebbe essere meno sensibile all’immunoterapia. Tuttavia, questa osservazione non è stata confermata da altri studi e dovrebbe essere incoraggiata la ridefinizione dei fattori di stratificazione oltre l’eziologia virale/non virale per considerare la NASH/NAFLD come un fattore indipendente.
Un’altra sfida importante riguarda i pazienti affetti da cirrosi di Child-Pugh B. Dovrebbe essere incoraggiata un’ulteriore valutazione dell’immunoterapia in questa popolazione, poiché nivolumab, testato in questo contesto, ha mostrato sicurezza ed efficacia rassicuranti. Recentemente, uno sforzo collaborativo nel mondo reale ha mostrato prove preliminari della sicurezza e dell’efficacia di atezolizumab più bevacizumab in pazienti con cirrosi di Child-Pugh B, con una tollerabilità simile a quella di quelli con cirrosi di Child-Pugh A.
Un’altra direzione futura è rappresentata dalla combinazione di ICI e trattamenti locoregionali nelle fasi iniziali dell’HCC e gli studi in corso potrebbero affrontare bisogni non soddisfatti, come l’aumento della percentuale di pazienti idonei a terapie curative, compreso il trapianto di fegato nel contesto di una fase di migrazione estrema, e ridurre i tassi di recidiva.
Infine, altri checkpoint immunitari possono regolare la funzione delle cellule T e svolgere un ruolo importante nella fuga immunitaria del tumore. Sperimentazioni di ICI mirati a LAG-3, TIM-3 (immunoglobulina delle cellule T e dominio 3 della mucina) o TIGIT (immunorecettori delle cellule T con domini Ig e ITIM) in combinazione con inibitori PD-1/PD-L1 o CTLA -4 .
| Conclusioni |
La prognosi dei pazienti con HCC avanzato è cambiata significativamente con lo sviluppo di regimi di combinazione basati su dati di immunoterapia con agente singolo. Anche se stiamo riscontrando miglioramenti significativi nella sopravvivenza, con un numero maggiore di pazienti che ottengono risposte durature e profili di effetti collaterali favorevoli, ci sono ancora bisogni insoddisfatti per i nostri pazienti.
La ricerca attiva sta cercando di comprendere meglio i meccanismi della resistenza intrinseca e acquisita a questi regimi che poi indirizzeranno la prossima generazione di studi. Esistono già numerosi studi in fase iniziale che valutano nuovi regimi “tripletti” in prima linea, nonché nuovi bersagli molecolari in seconda linea, nel tentativo di invertire la resistenza all’ICI. Si attendono i risultati degli studi di fase III in corso che incorporano combinazioni basate sul sistema immunitario nelle linee terapeutiche precedenti e, se positivi, cambieranno la pratica.
In sintesi, l’aggiunta di combinazioni immunoterapiche al panorama dell’HCC sta cambiando la storia naturale della malattia e costituirà la spina dorsale del futuro sviluppo di farmaci.
