Rifaximin bei Patienten mit Reizdarmsyndrom ohne Verstopfung

Das Reizdarmsyndrom (IBS) ist eine funktionelle Magen-Darm-Erkrankung, die durch wiederkehrende Symptome von Schmerzen, Blähungen und veränderter Darmfunktion ohne strukturelle, entzündliche oder biochemische Anomalien gekennzeichnet ist.

Das Reizdarmsyndrom reagiert häufig nicht auf aktuelle Behandlungsoptionen, einschließlich Ernährungs- und Lebensstiländerungen, Ballaststoffzusätzen, psychologischer Therapie und Pharmakotherapie. Angesichts der Grenzen der verfügbaren Therapien besteht ein ungedeckter medizinischer Bedarf an neuen Therapieansätzen.

Bei Patienten mit Reizdarmsyndrom können Veränderungen in der Darmmikrobiota auftreten. Obwohl es bei manchen Patienten durch die Neomycin-Therapie zu einer Besserung kam, weist die Wirksamkeit nur eine geringe Wirksamkeit auf und die Nebenwirkungen sind begrenzt. Über den Einsatz systemischer Antibiotika wurde mit gemischten Ergebnissen berichtet.

Rifaximin ist ein nicht-systemisches, orales Breitbandantibiotikum, das auf den Darm abzielt und ein geringes Risiko einer bakteriellen Resistenz aufweist.

Es hat sich in kleinen Studien zum Reizdarmsyndrom als wirksam erwiesen. Wir präsentieren die Ergebnisse zweier groß angelegter, identisch konzipierter, multizentrischer Studien, TARGET 1 und 2, mit einer Dauer von drei Monaten, in denen die Linderung der IBS-Symptome nach einer zweiwöchigen Behandlung mit Rifaximin untersucht wurde.

> Patienten. 1260 Patienten mit Reizdarmsyndrom ohne Verstopfung (623 in TARGET 1 und 637 in TARGET 2) wurden rekrutiert und randomisiert einer von 179 Prüfzentren in den Vereinigten Staaten und Kanada zugeteilt. Die Studien wurden parallel von Juni 2008 bis August 2009 durchgeführt. In TARGET 1 nahmen alle randomisierten Patienten mindestens eine Dosis des Studienmedikaments ein.

In TARGET 2 wurden zwei Patienten (einer in jeder Gruppe) randomisiert, erhielten jedoch kein Studienmedikament. Somit erhielten 1258 Patienten mindestens eine Dosis Rifaximin und wurden in die modifizierte Intention-to-Treat-Population aufgenommen. Mehr als 90 % der Patienten schlossen die 12-wöchige Studie ab.

Die Ausgangscharakteristika der Patienten waren in beiden Studien und in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die Medikamenteneinhaltungsrate, definiert als die Verwendung von mindestens 70 % der abgegebenen Tabletten, betrug in beiden Studien mindestens 97 %.

> Wirksamkeit während der primären Bewertung (Wochen 3 bis 6). Deutlich mehr Patienten in der Rifaximin-Gruppe als in der Placebo-Gruppe erreichten den primären Endpunkt einer angemessenen Linderung der globalen IBS-Symptome für mindestens 2 der ersten 4 Wochen nach der Behandlung (40,8 % vs. 31,2 % in TARGET 1; 40,6 % vs. 32,2 % in TARGET 2; 40,7 % vs. 31,7 % in den kombinierten Studien).

Basierend auf der täglichen Beurteilung der IBS-Symptome auf einer 7-Punkte-Skala war die Linderung in der Rifaximin-Gruppe deutlich größer als in der Placebo-Gruppe (42,7 % vs. 30,6 % in TARGET 1; 37,8 % vs. 28,4 % in TARGET 2; 40,2). % vs. 29,5 % in den beiden Studien zusammen).

Deutlich mehr Patienten in der Rifaximin-Gruppe als in der Placebo-Gruppe erreichten den sekundären Endpunkt, ausreichende Linderung von Reizdarmsyndrom-bedingten Blähungen, in mindestens 2 der ersten 4 Wochen nach der Behandlung (39,5 % vs. 28,7 %). % in TARGET 1; 41,0 % VS. 31,9 % in TARGET 2; 40,2 % vs. 30,3 % in den beiden Studien zusammen).

Basierend auf täglichen Bewertungen gemäß der 7-Punkte-Skala kam es bei einem signifikant höheren Anteil der Patienten in der Rifaximin-Gruppe zu einer Linderung der Blähungen als in der Placebo-Gruppe (39,2 % vs. 32,5 % in TARGET 1; 43,5 % vs. 30,9 %). in TARGET 2; 41,3 % vs. 31,7 % in den beiden Studien zusammen).

Bei einem signifikant höheren Anteil der Patienten in der Rifaximin-Gruppe als in der Placebo-Gruppe kam es in diesem Zeitraum zu einer Linderung von Reizdarmsyndrom-bedingten Bauchschmerzen und -beschwerden (44,3 % vs. 36,3 % in TARGET 1; 42,9 % vs. 34,4 % in TARGET 2).

Bei der Beurteilung des kombinierten Endpunkts aus Bauchschmerzen oder -beschwerden und weichem oder wässrigem Stuhl zeigten deutlich mehr Patienten in der Rifaximin-Gruppe als in der Placebo-Gruppe eine Linderung der Symptome (46,6 % vs. 38,5 % in TARGET 1; 46,7 % vs. 36,3 % in TARGET 2). und ein deutlich größerer Anteil der Patienten in der Rifaximin-Gruppe verbesserte sich im Verhältnis zu den einzelnen Komponenten.

> Wirksamkeit während des gesamten Studienzeitraums (Monate 1 bis 3).  In Analysen des monatlichen Ansprechens, die auf der Grundlage wöchentlicher Beurteilungen beurteilt wurden, kam es in beiden Studien bei mehr Patienten in der Rifaximin-Gruppe als in der Placebo-Gruppe zu einer ausreichenden Linderung der globalen IBS-Symptome innerhalb des ersten Monats, wobei die Linderung in den ersten beiden Monaten anhielt. Monate und während der 3 Monate.

Was die Blähungen im Zusammenhang mit dem Reizdarmsyndrom betrifft, so erlebten in TARGET 1 deutlich mehr Patienten in der Rifaximin-Gruppe eine ausreichende Linderung im ersten Monat, wobei die Linderung in den ersten zwei Monaten anhielt, es gab jedoch drei Monate lang keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen; In TARGET 2 wurden über einen Zeitraum von drei Monaten signifikante Vorteile von Rifaximin beobachtet.

Monatliche Ansprechanalysen, die auf der Grundlage täglicher Beurteilungen ausgewertet werden, belegen ebenfalls eine dauerhafte Reaktion auf Rifaximin bei Patienten mit Reizdarmsyndrom über einen Zeitraum von drei Monaten. Bei Patienten, die mit Rifaximin im Vergleich zu Placebo behandelt wurden, kam es während der gesamten drei Monate der Studie zu einer ausreichenden Linderung der gesamten Reizdarmsyndrom-bedingten Symptome und Blähungen.

Was Bauchschmerzen und -beschwerden anbelangt, erlebten signifikant mehr Patienten in der Rifaximin-Gruppe als in der Placebo-Gruppe eine Linderung während der gesamten drei Monate. Die Analyse der monatlichen Reaktion basierend auf der Bewertung des kombinierten Endpunkts Bauchschmerzen und Stuhlkonsistenz zeigte ebenfalls einen signifikanten Vorteil von Rifaximin gegenüber Placebo.

Die mittlere Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert bei den täglichen Symptomwerten (globale Symptome, Blähungen, Bauchschmerzen oder -beschwerden, Stuhlkonsistenz und Prozentsatz der Tage mit Stuhldrang) war bei Patienten, die Rifaximin erhielten, größer als bei Patienten, die Placebo erhielten.

Die Reaktion der Patienten hinsichtlich einer angemessenen Linderung der allgemeinen Symptome des Reizdarmsyndroms und der Blähungen stimmte mit der Reaktion hinsichtlich anderer Beurteilungen im Zusammenhang mit dem Reizdarmsyndrom überein. Darüber hinaus zeigten Patienten, bei denen eine ausreichende Linderung der globalen Symptome und Blähungen zu verzeichnen war, in jeder Woche in jeder Studie größere Verbesserungen bei den täglichen Schweregradwerten der Symptome als Patienten, bei denen keine ausreichende Linderung zu verzeichnen war, unabhängig von der Studiengruppe.

Die Gültigkeit der Verwendung globaler IBS-Symptombewertungen zur Messung von Veränderungen der IBS-Symptome wurde getestet, indem die Korrelation zwischen diesen Messungen und Veränderungen des täglichen Schweregrads und der Darmfunktionswerte untersucht wurde. Die Ergebnisse bestätigten die Gültigkeit und Nützlichkeit des primären Endpunkts. Es wurden Hinweise auf eine konvergente Gültigkeit zwischen einer angemessenen wöchentlichen Linderung der globalen IBS-Symptome und Messungen der täglichen Schwere der Symptome und der Darmfunktion beobachtet.

> Sicherheit. Das Sicherheitsprofil von Rifaximin war dem von Placebo ähnlich. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden bei 10 Patienten in der Rifaximin-Behandlungsgruppe und bei 15 Patienten in der Placebogruppe registriert. Es wurden keine Todesfälle oder Fälle von Durchfall oder ischämischer Kolitis aufgrund von Clostridium difficile gemeldet.

Die Behandlung des Reizdarmsyndroms ist wichtig, da die Symptome zu einer erheblichen Verschlechterung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität führen, was zu einer erhöhten Inanspruchnahme von Gesundheitsressourcen und einer verringerten Arbeitsproduktivität führt. Diese beiden Phase-3-Studien zeigten, dass eine kurze Behandlung mit Rifaximin bei einer Untergruppe von Patienten zu einer nachhaltigen Verbesserung der IBS-Symptome ohne Verstopfung führte.

Die antibiotische Wirkung von Rifaximin ist vermutlich der Mechanismus seiner anhaltenden positiven Wirkung bei Patienten mit Reizdarmsyndrom. Es wurde gezeigt, dass das Ansprechen auf eine Antibiotikatherapie bei Patienten mit Reizdarmsyndrom mit einer Normalisierung der Ergebnisse von Wasserstoff- und Lactulose-Atemtests korreliert.

Es gibt jedoch Debatten darüber, welcher antibiotikabedingte Effekt wichtiger ist. Basierend auf den Beweisen gibt es drei vernünftige Erklärungen: Rifaximin beeinflusst Darmbakterien und reduziert Bakterienprodukte, die sich negativ auf den Wirt auswirken, die Wirkung auf die Darmflora verringert die Beteiligung von Bakterien an der lokalen Schleimhaut sowie die Immunantwort. des Wirts, oder das Antibiotikum verändert sowohl die Bakterien als auch die Reaktion des Wirts.

Unabhängig vom endgültigen Weg deuten die langanhaltenden Wirkungen darauf hin, dass Rifaximin eine zugrunde liegende Ursache des Reizdarmsyndroms beeinflusst, die mit einer Veränderung der Darmmikrobiota zusammenhängt. Einige Patienten in diesen beiden Studien reagierten nicht auf die Behandlung, ein Befund, der mit den Ergebnissen anderer placebokontrollierter klinischer Studien bei Patienten mit Reizdarmsyndrom übereinstimmt und Unterschiede in der zugrunde liegenden Ursache der Symptome widerspiegeln könnte.

Ähnliche Prozentsätze der Patienten in der Rifaximin-Gruppe und der Placebo-Gruppe hatten unerwünschte Ereignisse. Die Inzidenz von Infektionen war in beiden Gruppen ähnlich und es gab keine Fälle von Durchfall oder ischämischer Kolitis im Zusammenhang mit C. difficile.