Efficacia della rifaximina nella gestione della sindrome dell'intestino irritabile

La sindrome dell’intestino irritabile (IBS) è un disturbo funzionale gastrointestinale caratterizzato da sintomi ricorrenti di dolore, gonfiore e funzionalità intestinale alterata in assenza di anomalie strutturali, infiammatorie o biochimiche.

L’IBS spesso non risponde alle attuali opzioni di trattamento, inclusi cambiamenti nella dieta e nello stile di vita, integratori di fibre, terapia psicologica e farmacoterapia. Date le limitazioni delle terapie disponibili, esiste un bisogno medico insoddisfatto di nuovi approcci terapeutici.

I pazienti affetti da IBS possono presentare alterazioni del microbiota intestinale. Sebbene alcuni siano migliorati con la terapia con neomicina, questa ha un’efficacia marginale e effetti collaterali limitanti. L’uso di antibiotici sistemici è stato segnalato con risultati contrastanti.

La rifaximina è un antibiotico orale ad ampio spettro, non sistemico, mirato all’intestino con un basso rischio di resistenza batterica.

Ha dimostrato efficacia in piccoli studi sull’IBS. Presentiamo i risultati di due studi multicentrici su larga scala, dal disegno identico, TARGET 1 e 2, della durata di 3 mesi, che hanno esaminato il sollievo dei sintomi dell’IBS dopo un ciclo di 2 settimane di rifaximina.

> Pazienti. 1.260 pazienti affetti da IBS senza costipazione (623 nel TARGET 1 e 637 nel TARGET 2) sono stati arruolati e randomizzati in uno dei 179 centri sperimentali negli Stati Uniti e in Canada. Gli studi sono stati condotti in parallelo da giugno 2008 ad agosto 2009. Nel TARGET 1, tutti i pazienti randomizzati hanno assunto almeno una dose del farmaco in studio.

Nel TARGET 2, due pazienti (uno in ciascun gruppo) sono stati randomizzati, ma non hanno ricevuto il farmaco in studio. Pertanto, 1.258 pazienti hanno ricevuto almeno una dose di rifaximina e sono stati inclusi nella popolazione modificata per intenzione di trattamento. Oltre il 90% dei pazienti ha completato lo studio di 12 settimane.

Le caratteristiche basali dei pazienti erano simili in entrambi gli studi e in tutti i gruppi di trattamento. Il tasso di aderenza al farmaco, definito come l’utilizzo di almeno il 70% delle compresse dispensate, è stato almeno del 97% in entrambi gli studi.

> Efficacia durante la valutazione primaria (settimane da 3 a 6). Un numero significativamente maggiore di pazienti nel gruppo rifaximina rispetto al gruppo placebo ha raggiunto l’endpoint primario di un adeguato sollievo dei sintomi globali dell’IBS per almeno 2 delle prime 4 settimane post-trattamento (40,8% vs. 31,2% nel TARGET 1; 40,6% vs. 32,2% nel TARGET 2; 40,7% contro 31,7% negli studi combinati).

Sulla base delle valutazioni giornaliere dei sintomi dell’IBS su una scala a 7 punti, il sollievo è stato significativamente maggiore nel gruppo rifaximina rispetto al placebo (42,7% contro 30,6%, in TARGET 1; 37,8% contro 28,4% in TARGET 2; 40,2 % contro 29,5% nei due studi combinati).

Un numero significativamente maggiore di pazienti nel gruppo rifaximina rispetto al gruppo placebo ha raggiunto l’endpoint secondario, un adeguato sollievo del gonfiore correlato all’IBS, per almeno 2 delle prime 4 settimane post-trattamento (39,5% contro 28,7%). % nell’OBIETTIVO 1; 41,0% RISP. 31,9% nel TARGET 2; 40,2% contro 30,3% nei due studi combinati).

Sulla base delle valutazioni giornaliere secondo la scala a 7 punti, una percentuale significativamente maggiore di pazienti nel gruppo rifaximina rispetto al gruppo placebo ha avuto sollievo dalla distensione (39,2% vs. 32,5% nel TARGET 1; 43,5% vs. 30,9% nel TARGET 2; 41,3% contro 31,7% nei due studi combinati).

Una percentuale significativamente più elevata di pazienti nel gruppo rifaximina rispetto al gruppo placebo ha avuto sollievo dal dolore e dal disagio addominale correlati all’IBS durante questo periodo (44,3% contro 36,3% nel TARGET 1; 42,9% contro 0,34,4% nel TARGET 2).

Valutando l’endpoint composito di dolore o fastidio addominale e feci molli o acquose, un numero significativamente maggiore di pazienti nel gruppo rifaximina rispetto al gruppo placebo ha avuto sollievo dai sintomi (46,6% contro 38,5% nel TARGET 1; 46,7% VS. 36,3% nel TARGET 2), e una percentuale significativamente maggiore di pazienti nel gruppo rifaximina ha migliorato in relazione ai singoli componenti.

> Efficacia durante tutto il periodo di studio (mesi da 1 a 3).  Nelle analisi della risposta mensile valutata sulla base di valutazioni settimanali, in entrambi gli studi un numero maggiore di pazienti nel gruppo rifaximina rispetto al gruppo placebo ha avuto un adeguato sollievo dai sintomi globali dell’IBS entro il primo mese, con un sollievo continuato per i primi 2 mesi. mesi e durante i 3 mesi.

Per quanto riguarda il gonfiore correlato all’IBS, nello studio TARGET 1, un numero significativamente maggiore di pazienti nel gruppo rifaximina ha avuto un sollievo adeguato nel primo mese, con un sollievo continuato per i primi 2 mesi, ma non sono state riscontrate differenze significative tra i gruppi per 3 mesi; Nello studio TARGET 2 sono stati osservati benefici significativi della rifaximina nell’arco di 3 mesi.

Anche le analisi della risposta mensile valutate sulla base di valutazioni giornaliere supportano una risposta duratura alla rifaximina nei pazienti con IBS nel corso di 3 mesi. I pazienti trattati con rifaximina rispetto al placebo hanno avuto un adeguato sollievo dai sintomi complessivi correlati all’IBS e dal gonfiore durante tutti i 3 mesi dello studio.

Per quanto riguarda il dolore e il disagio addominale, un numero significativamente maggiore di pazienti nel gruppo rifaximina rispetto al gruppo placebo ha avuto sollievo per tutti i 3 mesi. Anche l’analisi della risposta mensile basata sulla valutazione dell’endpoint composito del dolore addominale e della consistenza delle feci ha mostrato un beneficio significativo con rifaximina rispetto al placebo.

Il miglioramento medio rispetto al basale nei punteggi dei sintomi giornalieri (sintomi globali, gonfiore, dolore o disagio addominale, consistenza delle feci e percentuale di giorni con urgenza di defecare) è stato maggiore per i pazienti trattati con rifaximina rispetto al placebo.

La risposta del paziente riguardo all’adeguato sollievo dei sintomi globali e del gonfiore correlati all’IBS è stata coerente con la risposta relativa ad altre valutazioni correlate all’IBS. Inoltre, i pazienti che hanno avuto un adeguato sollievo dai sintomi globali e dal gonfiore hanno avuto miglioramenti maggiori nei punteggi giornalieri di gravità dei sintomi rispetto ai pazienti che non hanno avuto un adeguato sollievo, indipendentemente dal gruppo di studio, durante ciascuna settimana in ciascuno studio.

La validità dell’utilizzo delle valutazioni globali dei sintomi dell’IBS per misurare i cambiamenti nei sintomi dell’IBS è stata testata esaminando la correlazione tra queste misurazioni e i cambiamenti nella gravità giornaliera e nei punteggi della funzionalità intestinale; I risultati hanno supportato la validità e l’utilità dell’endpoint primario. È stata osservata evidenza di validità convergente tra un adeguato sollievo settimanale dei sintomi globali dell’IBS e misure della gravità quotidiana dei sintomi e della funzione intestinale.

> Sicurezza. Il profilo di sicurezza della rifaximina era simile a quello del placebo. Eventi avversi gravi sono stati registrati in 10 pazienti nel gruppo di trattamento con rifaximina e in 15 pazienti nel gruppo placebo. Non sono stati segnalati decessi o casi di diarrea o colite ischemica dovuti a Clostridium difficile.

Trattare l’IBS è importante perché i sintomi causano un sostanziale deterioramento della qualità della vita correlata alla salute, con un maggiore utilizzo delle risorse sanitarie e una ridotta produttività lavorativa. Questi due studi di fase 3 hanno dimostrato che un breve trattamento con rifaximina porta a un miglioramento duraturo dei sintomi dell’IBS senza costipazione in un sottogruppo di pazienti.

L’effetto antibiotico della rifaximina è il presunto meccanismo del suo effetto benefico prolungato nei pazienti con IBS. È stato dimostrato che la risposta alla terapia antibiotica nei pazienti con IBS è correlata alla normalizzazione dei risultati del test del respiro con idrogeno e lattulosio.

Tuttavia, si discute su quale sia l’effetto correlato agli antibiotici più importante. Sulla base delle prove, ci sono tre spiegazioni ragionevoli: la rifaximina colpisce i batteri intestinali e riduce i prodotti batterici che influiscono negativamente sull’ospite, l’effetto sulla flora intestinale riduce la partecipazione dei batteri nella mucosa locale, così come la risposta immunitaria. dell’ospite, oppure l’antibiotico altera sia i batteri che la risposta dell’ospite.

Qualunque sia la via finale, gli effetti a lungo termine suggeriscono che la rifaximina influisce su una causa sottostante dell’IBS legata all’alterazione del microbiota intestinale. Alcuni pazienti in questi due studi non hanno avuto risposta al trattamento, un risultato coerente con i risultati di altri studi clinici controllati con placebo in pazienti con IBS e che può riflettere differenze nella causa sottostante dei sintomi.

Percentuali simili di pazienti nel gruppo rifaximina e nel gruppo placebo hanno avuto eventi avversi. L’incidenza delle infezioni è stata simile nei due gruppi e non sono stati riscontrati casi di diarrea o colite ischemica associati a C. difficile.