Hintergrund
Die Mechanismen, durch die ein Virus der oberen Atemwege, einschließlich SARS-CoV-2, die chemosensorische Funktion verändert, sind unbekannt. COVID-19 wird häufig mit einer olfaktorischen Dysfunktion nach einer Virusinfektion in Verbindung gebracht und bietet eine Forschungsmöglichkeit, um den natürlichen Verlauf dieses neurologischen Befundes zu untersuchen.
Klinische Studien sowie prospektive und histologische Studien zu neu auftretenden postviralen Riechstörungen waren durch kleine Stichprobengrößen und einen Mangel an fortgeschrittenen Neuroimaging-Daten und neuropathologischen Proben begrenzt.
Obwohl inzwischen Daten aus neuropathologischen Proben verfügbar sind, ist die neurologische Bildgebung des Riechsystems während der akuten Phase der Infektion aufgrund von Bedenken hinsichtlich der Infektionskontrolle und kritischer Erkrankungen nach wie vor selten und stellt eine erhebliche Wissenslücke dar. .
Kürzliche Entwicklungen
Eine aktive Replikation von SARS-CoV-2 im Gehirnparenchym (d. h. in Neuronen und Glia) wurde nicht nachgewiesen. Allerdings kann eine postvirale Riechstörung als fokales neurologisches Defizit bei Patienten mit COVID-19 angesehen werden.
Es gibt auch kaum Hinweise auf einen direkten kausalen Zusammenhang zwischen einer SARS-CoV-2-Infektion und abnormalen Gehirnbefunden bei der Autopsie sowie auf eine transsynaptische Ausbreitung des Virus vom Riechepithel zum Riechkolben.
Zusammengenommen deuten die klinischen, radiologischen, histologischen, ultrastrukturellen und molekularen Daten auf eine Entzündung mit oder ohne Infektion im Riechepithel, im Riechkolben oder in beiden hin.
Diese Entzündung führt bei einer Untergruppe von Menschen, die sich von COVID-19 erholt haben, zu anhaltenden Geruchsdefiziten.
Neuroimaging hat lokalisierte Entzündungen in intrakraniellen Geruchsstrukturen aufgedeckt . Bisher deuten histopathologische, ultrastrukturelle und molekulare Beweise nicht darauf hin, dass SARS-CoV-2 ein obligates Neuropathogen ist.
Wie folgt?
Die Prävalenz von ZNS- und Riechkolbenpathologien bei Patienten mit COVID-19 ist nicht bekannt. Wir gehen davon aus, dass bei Menschen, die sich von COVID-19 erholt haben, ein chronisches, wiederkehrendes oder dauerhaftes Riechdefizit ein Hinweis auf eine höhere Wahrscheinlichkeit langfristiger neurologischer Folgen oder neurodegenerativer Störungen sein könnte.
Ein entzündlicher Reiz vom nasalen Riechepithel auf die Riechkolben und die damit verbundenen Hirnregionen könnte pathologische Prozesse und das symptomatische Fortschreiten neurodegenerativer Erkrankungen beschleunigen.
Eine anhaltende Geruchsbeeinträchtigung mit oder ohne Wahrnehmungsstörungen (d. h. Parosmien oder Phantosmien) nach einer SARS-CoV-2-Infektion könnte daher als Marker zur Identifizierung von Personen mit erhöhtem Langzeitrisiko dienen. einer neurologischen Erkrankung.
Einführung
Bis 2002, als SARS-CoV die Artengrenze überschritt und Menschen infizierte, galten Coronaviren als unbedeutende menschliche Krankheitserreger. SARS-CoV und SARS-CoV-2 sind verwandte Coronaviren und weisen eine Homologie der Nukleinsäuresequenzen von 72,8 % auf. Darüber hinaus nutzen beide Viren das Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2) als Eintrittsrezeptor, der an das trimere Spike-Glykoprotein auf der Oberfläche des Virions koppelt. Trotz dieser Ähnlichkeiten hat jede Virusinfektion einen anderen klinischen Verlauf. Im Gegensatz zu einer SARS-CoV-2-Infektion verursacht eine SARS-CoV-Infektion keine Beeinträchtigung des Riechsinns und betrifft hauptsächlich die unteren Atemwege.
| Standiges Prinzip in der Virologie : Obwohl virale Eintrittsrezeptoren und Cofaktoren auf der Oberfläche von Wirtszellen die Infektiosität bestimmen, kann die Pathogenese nicht allein aus dem Expressionsmuster des viralen Eintrittsrezeptors abgeleitet werden. |
Die neurotropen, neuroinvasiven und neurovirulenten Eigenschaften von SARS-CoV-2 sind nicht vollständig geklärt. Obwohl eine plötzlich auftretende Anosmie oder Hyposmie (d. h. vollständiger oder teilweiser Verlust des Geruchssinns) spezifische Indikatoren für eine frühe Infektion sind, ist die genaue Art und Weise, in der sich das Riechsystem verschlechtert, noch nicht vollständig geklärt.
Gepoolte Prävalenzschätzungen zeigen eine olfaktorische Dysfunktion bei etwa der Hälfte bis drei Viertel der mit COVID-19 diagnostizierten Menschen, und die Schätzungen steigen tendenziell an, wenn semiobjektive quantitative Diagnoseinstrumente verwendet werden, die den Grad der Beeinträchtigung einstufen, um einen subklinischen Geruchsverlust zu erkennen.
SARS-CoV-2 ist hochpathogen und infiziert möglicherweise mehrere Arten von Zellen und Gewebe. Infolgedessen verursacht eine SARS-CoV-2-Infektion eine Vielzahl systemischer Symptome. Es ist jedoch unklar, ob die Symptome auf eine direkte Gewebeinvasion des Virus oder auf eine systemische, fehlregulierte Entzündung oder eine generalisierte Mikroangiopathie (häufig mit resultierenden Mikrozirkulationsthromben) zurückzuführen sind.
Viren mit der intrinsischen Fähigkeit, auf Nervengewebe zuzugreifen, sind recht selten. Neuroinvasion kann fakultativ und opportunistisch sein (d. h. das Virus breitet sich selten auf Zellen und Gewebe außerhalb des Ziels aus) oder obligat (d. h. das Virus repliziert sich innerhalb von Neuronen). Es ist unklar, ob SARS-CoV-2-Stämme explizit tropisch, zytopathisch oder beides für Nervengewebe (Neuronen und Glia) oder Neurovaskulatur (Endothel) sind.
Die durch RT-PCR in Nervengewebe nachgewiesene virale Nukleinsäure deutet möglicherweise nicht auf eine direkte Infektion an dieser Stelle hin, sondern eher auf eine hämatogene Ausbreitung aus entfernten infizierten Geweben. Diese Wissenslücken in Bezug auf den Tropismus und die Pathogenität von SARS-CoV-2 stellen erhebliche Hindernisse für das Verständnis der klinischen Auswirkungen einer SARS-CoV-2-Infektion auf das Riechnervensystem und das ZNS dar.
In diesem Rapid Review diskutieren wir den Zusammenhang zwischen postviraler olfaktorischer Dysfunktion und SARS-CoV-2-Infektion, fassen die biologischen Wege zusammen, kontextualisieren die histologischen Beweise aus Autopsiestudien und schlagen eine Hypothese über die Nützlichkeit dieser Dysfunktion für die Vorhersage nachfolgender neurologischer Erkrankungen auf Funktionsstörung. Störungen.
Angesichts der miteinander verflochtenen Beziehung zwischen Geruch und Geschmack und weil wenig über die zugrunde liegenden Mechanismen bekannt ist, die die vollständige Ageusie (d. h. Geschmacksverlust) und den Verlust der oralen Chemosthese erklären könnten , die im Zusammenhang mit einer postviralen Dysfunktion des Geruchssinns bei Menschen mit COVID-19 beobachtet werden, 19 konzentrierten wir uns nur auf die olfaktorische Symptomatik.
Riechstörung nach SARS-CoV-2-Infektion
Die Mechanismen, die der Geruchsstörung bei Menschen mit COVID-19 zugrunde liegen, sind aufgrund der Heterogenität der Symptome schwer zu entschlüsseln. Diese Heterogenität impliziert, dass eine SARS-CoV-2-Infektion die Geruchsfunktion auf mehreren anatomischen Ebenen und durch mehrere pathophysiologische Mechanismen verändern kann, die sich nicht gegenseitig ausschließen.
Die Faktoren, die den Unterschieden in der Erholung zugrunde liegen, sind unbekannt. In den meisten Fällen von COVID-19 erfolgt die Wiederherstellung der Riechfunktion schnell, scheinbar vollständig und erfolgt in der Regel parallel zum Abklingen der körperlichen, sinonasalen und chorysalen Symptome.
Die mittlere Zeit bis zur Wiederherstellung der Funktion nach Auftreten der Symptome einer Riechstörung beträgt etwa 10 Tage , obwohl eine verbleibende, inapparente Hyposmie zusammen mit Wahrnehmungsstörungen bestehen bleiben kann.
Panel 1
Verlust des Riechepithels (möglicherweise aufgrund des Absterbens neuronaler Stammzellen).
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Bei Menschen mit COVID-19 zeigen endoskopische und radiologische Beweise, dass die Riechspalten des oberen Nasengewölbes frei sind , was darauf hindeutet, dass Hyposmie nicht durch das Fahrermodell erklärt werden kann. Allerdings kommt es auch bei einer Untergruppe von Menschen mit olfaktorischer Dysfunktion nach einer SARS-CoV-2-Infektion zu einer reversiblen nasalen Behinderung des Luftstroms durch den oberen Gehörgang (sogenanntes Riechspaltsyndrom ).
Die Wiederherstellungsrate der Riechfunktion bei Menschen mit sogenanntem Long-COVID (d. h. Menschen mit anhaltenden Symptomen über mehr als 3 Monate) ist noch unbekannt. Um eine chronische Riechstörung als dauerhaft einzustufen, ist ein Beobachtungszeitraum von 12 bis 24 Monaten erforderlich .
Darüber hinaus basieren aktuelle Studien im Allgemeinen auf selbstberichteten Daten und nicht auf einer umfassenden rhinologischen und psychophysischen olfaktometrischen Untersuchung. Wichtig ist, dass eine anhaltende Beeinträchtigung des Riechsinns im Gegensatz zu einem Hauptsymptom einer anhaltenden Infektion (z. B. Fieber) nicht auf einen ansteckenden Zustand oder das Fortbestehen einer SARS-CoV-2-Infektion zurückzuführen ist.
Bei Menschen mit COVID-19, die die ursprüngliche Riechfunktion noch nicht wieder erreicht haben, ist unklar, ob die chronische Beeinträchtigung des Riechsinns auf eine irreversible Schädigung intranasaler primärer Riechneuronen, die im Epithel des Nasengewölbes eingebettet sind, auf eine Schädigung des Riechkolbens oder auf eine Funktionsstörung zurückzuführen ist innerhalb anderer ZNS-Wege.
Manifestationen einer zentralen Riechstörung
Unseres Wissens gibt es keine historischen Daten darüber, wie sich eine auf die Riechkolben beschränkte Pathose (z. B. Infektion und Neuroinflammation) klinisch manifestiert, und es ist unklar, ob sich die Pathose als Anosmie, Wahrnehmungsverzerrungen (d. h. Parosmien oder Phantosmien) manifestieren würde. oder fokale oder leichte Enzephalitis.
Ein lokaler Krankheitsprozess, der isoliert und in den Riechkolben enthalten ist, erzeugt möglicherweise nicht genügend charakteristische Anzeichen und Symptome, um es Ärzten allein aus klinischen Gründen zu ermöglichen, ZNS-Pathosen zu vermuten und diese Symptome daher als mit SARS-CoV-2 verbunden zu beurteilen. Darüber hinaus ist die Diagnose einer akuten aseptischen Enzephalitis selbst bei klinischen, labortechnischen und neurodiagnostischen Befunden, die als pathognomonisch gelten, sehr schwierig.
Ein eindeutiges Bild der kurz- und mittelfristigen neurologischen Manifestationen bei COVID-19-Überlebenden ist noch nicht entstanden. Eine Vielzahl unspezifischer neurologischer Symptome (z. B. Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit und Dysautonomie) und eine COVID-19-Diagnose deuten auf einen Kausalzusammenhang hin, der häufig als Hinweis auf Neuropathogenität herangezogen wird. Diese vagen und allgegenwärtigen Symptome treten jedoch häufig bei Infektionen mit Atemwegsviren auf und sind eher vorübergehende Veränderungen der akuten neurologischen Funktion als Anzeichen eines neuropathischen Krankheitsprozesses.
Das ZNS wird durch intrinsische und angeborene Abwehrmechanismen vor Infektionen geschützt . Die Freisetzung nicht-zytolytischer antiviraler Zytokine durch aktivierte oder infiltrierende gliale Entzündungszellen ist der übliche Mechanismus zur Blockierung der Virusreplikation und -verbreitung im ZNS. Derzeit wird intensiv erforscht, inwieweit die neurologischen Symptome von COVID-19 auf die direkte Wirkung auf Neuronen im Vergleich zu einer maladaptiven Zytokin-Dysregulation zurückzuführen sind. Derzeit gibt es kaum Hinweise auf eine SARS-CoV-2-Infektion im Gehirn oder Rückenmark.
Die Hypothese des parainfektiösen Zytokinsturms besagt, dass die postvirale neurologische Erkrankung auf eine sterile, überschwängliche und unkontrollierte Immunpathologie zurückzuführen ist, wobei die aktive Virusreplikation eine auslösende, aber untergeordnete Rolle spielt.
Eine Beeinträchtigung des Geruchssinns wurde nicht routinemäßig als neurologische Folgeerscheinung der Akut- oder Erholungsphase bei Patienten mit nichtinfektiöser kritischer krankheitsbedingter Enzephalopathie identifiziert, einer Erkrankung, bei der auch angeborene proinflammatorische Reaktionen im Gehirn zu erwarten wären.
Eine anhaltende olfaktorische Dysfunktion ist ein Merkmal, das nur bei COVID-19-Patienten auftritt und auf eine intrinsische Pathose innerhalb olfaktorisch-eloquenter intrakranieller Strukturen hindeutet, möglicherweise mit anhaltenden Veränderungen primärer olfaktorischer Neuronen.
Die Mechanismen, die dem Verlust oder der Störung der chemosensorischen Funktion zugrunde liegen, sind unklar, aber die Forschung auf zellulärer Ebene ist im Gange. Beweise für eine direkte virale Invasion von olfaktorischen sensorischen Neuronen sind schwer fassbare Angriffe von SARS-CoV-2 auf nicht-neuronale rezeptorunterstützende Stützzellen, die den ACE2-Rezeptor und TMPRSS2 (Transmembranprotease Serin 2) exprimieren.
Sobald diese Zellen infiziert und geschädigt sind, können sie die elektrophysiologische und biochemische Homöostase der vorhandenen olfaktorischen sensorischen Neuronen verändern. , und die daraus resultierende ressourcenbeschränkte Umgebung könnte den Geruchsrezeptor in einer Weise zum Schweigen bringen, die mit einer vorübergehenden Neuropraxie vereinbar ist.
Andere pathophysiologische Modelle legen nahe, dass die lokale Entzündungsreaktion zu einer Verringerung der Expression oder Funktion verwandter Geruchsstoffbindungsrezeptormoleküle führen könnte, die auf der apikalen Oberfläche bipolarer Neuronen exprimiert werden, was zu einer Beeinträchtigung der Odotransduktion führen könnte.
Pathose innerhalb der Riechkolben
Die Verbreitung von Virionen oder subviralen Ribonukleoproteinkomplexen kann über die Platte cribriformis auf transzellulärem oder parazellulärem Weg in die Bulbus olfactorius des ZNS erfolgen (Abbildung), obwohl die Beweise dafür rar und indizienhaft sind. Standardmäßige Hämatoxylin- und Eosin-Färbungen haben bei einigen Menschen, die an COVID-19 gestorben sind, eine ausgeprägte und bevorzugte Entzündung im Riechkolben festgestellt
Mittels Standard-RT-PCR wurde die Menge an viraler RNA bei der Autopsie quantifiziert und es wurde festgestellt, dass sie in den Riechkolben in höheren Konzentrationen vorlag als in anderen Gehirnregionen.
Durch Immunhistochemie wurde im Parenchym des Riechkolbens bei einer an COVID-19 verstorbenen Person ein Spike-Glykoprotein nachgewiesen.
Darüber hinaus könnte auch eine sterile Entzündung der Riechkolben aufgrund einer fulminanten und anhaltenden Infektion des zugrunde liegenden intranasalen Geruchsrezeptors ausreichen, um die Aktivierung von Mikroglia und Astroglia zu verursachen oder dazu beizutragen.
Schlussfolgerungen und zukünftige Richtungen
Nach einer Infektion mit SARS-CoV-2 könnte das Riechsystem als sogenannter Virussensor fungieren , der medizinische Fachkräfte auf das Vorhandensein des Erregers aufmerksam macht. Ein Vorteil der Früherkennung kann darin bestehen, dass die direkte Übertragung unterbrochen wird.
Derzeit verfügbare radiologische, histologische und molekulare Daten können den transkriptionellen, transzellulären oder parazellulären Transport subviraler Virionen oder Makromoleküle vom infizierten Riechepithel zu den Riechkolben bei Patienten mit akuter postviraler Riechstörung nicht definitiv ausschließen.
Neuropathie und Hirnschädigung des Riechsystems stehen im Einklang mit einer verbleibenden Riechstörung mit oder ohne Wahrnehmungsstörungen (z. B. Parosmien und Phantosmien). Diese Aussagen könnten sich jedoch ändern, wenn mehr Obduktionsstudien abgeschlossen werden, mehr histopathologische und ultrastrukturelle Daten vervollständigt werden und quantitative olfaktometrische Untersuchungen veröffentlicht werden.
Zukünftige Bemühungen zur strukturellen und funktionellen MRT des Riechsystems bei Menschen mit Anosmie, durchgeführt während der akuten Phase der SARS-CoV-2-Infektion, würden dazu beitragen, diese Wissenslücke zu schließen. Zukünftige klinische Studien könnten auch nützlich sein, um zu bewerten, ob immunmodulatorische Wirkstoffe anhaltende Geruchsdefizite reduzieren.
Es kann Jahre dauern, bis sich langfristige neurodegenerative Folgen manifestieren, und sie können zu diesem frühen Zeitpunkt der COVID-19-Pandemie klinisch stumm bleiben. Obwohl noch kein definitiver Zusammenhang zwischen chronischer oder dauerhafter Geruchsbeeinträchtigung und zukünftiger neurologischer Anfälligkeit festgestellt werden kann, deuten einige Studien auf einen Zusammenhang hin.
Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass neuroinflammatorische Signale im Gehirn ein wesentlicher Auslöser neurodegenerativer Erkrankungen sind. Hirnregionen, die an der Verarbeitung olfaktorischer Reize beteiligt sind, sind frühe Orte pathologischer Merkmale neurodegenerativer Erkrankungen und stehen in Verbindung mit angrenzenden Hirnregionen, die an Gedächtnis und Aufmerksamkeit beteiligt sind.
Ein dauerhaftes Riechdefizit könnte ein Hinweis auf eine höhere Wahrscheinlichkeit neurologischer Folgeerscheinungen oder langfristiger neurodegenerativer Störungen sein.
Die durch SARS-CoV-2 im Nasenepithel induzierten Entzündungswege überschneiden sich im Wesentlichen mit den Entzündungssignalen, die bei Untergruppen von Demenzpatienten beschrieben werden. Dadurch könnte ein Entzündungsreiz vom Nasenepithel auf den Riechkolben und angeschlossene Hirnregionen beschleunigt werden.
Pathologische Prozesse und Verlauf neurodegenerativer Erkrankungen. Obwohl die Prävalenz entzündlicher Signale in den Riechkolben von COVID-19-Patienten unbekannt ist, kann eine starke Entzündung im nasalen Riechepithel (wie bei SARS-CoV-2-Infektionen beobachtet) eine sterile Entzündung auf die Riechkolben übertragen. Geruchssinn in Tiermodellen.
Bei Überlebenden von COVID-19, mit oder ohne anhaltender Geruchsbeeinträchtigung, besteht möglicherweise das Risiko eines beschleunigten Ausbruchs oder Fortschreitens einer neurodegenerativen Erkrankung und sie sollten im Längsschnitt mit bildgebenden und molekularen Biomarkern sowie kognitiven Profilen untersucht werden, um dieses postulierte Risiko zu testen. Da Impfbemühungen außerdem die Sterblichkeit senken, werden sie auch einen nachhaltigen Einfluss auf die Morbidität haben, indem sie die neurologischen Folgen von SARS-CoV-2 reduzieren.
