Arrière-plan
Les mécanismes par lesquels tout virus des voies respiratoires supérieures, y compris le SRAS-CoV-2, altère la fonction chimiosensorielle sont inconnus. Le COVID-19 est fréquemment associé à un dysfonctionnement olfactif suite à une infection virale, offrant ainsi une opportunité de recherche pour évaluer l’évolution naturelle de cette découverte neurologique.
Les essais cliniques et les études prospectives et histologiques sur l’apparition d’un dysfonctionnement olfactif post-viral ont été limités par la petite taille des échantillons et le manque de données avancées de neuroimagerie et d’échantillons neuropathologiques.
Bien que les données provenant d’échantillons neuropathologiques soient désormais disponibles, l’imagerie neurologique du système olfactif pendant la phase aiguë de l’infection reste rare en raison des préoccupations concernant le contrôle des infections et les maladies graves, et représente une lacune importante dans les connaissances. .
DEVELOPPEMENTS récents
La réplication active du SRAS-CoV-2 dans le parenchyme cérébral (c’est-à-dire dans les neurones et les cellules gliales) n’a pas été prouvée. Cependant, le dysfonctionnement olfactif post-viral peut être considéré comme un déficit neurologique focal chez les patients atteints de COVID-19.
Il existe également peu de preuves d’une relation causale directe entre l’infection par le SRAS-CoV-2 et des anomalies cérébrales constatées à l’autopsie, ainsi que d’une propagation trans-synaptique du virus de l’épithélium olfactif au bulbe olfactif.
Prises ensemble, les données cliniques, radiologiques, histologiques, ultrastructurales et moléculaires impliquent une inflammation, avec ou sans infection, de l’épithélium olfactif, du bulbe olfactif ou des deux.
Cette inflammation entraîne des déficits olfactifs persistants chez un sous-ensemble de personnes qui se sont remises du COVID-19.
La neuroimagerie a révélé une inflammation localisée dans les structures olfactives intracrâniennes. À ce jour, les preuves histopathologiques, ultrastructurales et moléculaires ne suggèrent pas que le SRAS-CoV-2 soit un neuropathogène obligatoire.
Comme suit?
La prévalence de la pathologie du SNC et du bulbe olfactif chez les patients atteints de COVID-19 est inconnue. Nous postulons que, chez les personnes guéries du COVID-19, un déficit olfactif chronique, recrudescent ou permanent pourrait être prédictif d’un risque plus élevé de séquelles neurologiques à long terme ou de troubles neurodégénératifs.
Un stimulus inflammatoire de l’épithélium olfactif nasal aux bulbes olfactifs et aux régions cérébrales connectées pourrait accélérer les processus pathologiques et la progression symptomatique de la maladie neurodégénérative.
Une déficience olfactive persistante avec ou sans distorsions perceptuelles (parosmies ou fantosmies) après une infection par le SRAS-CoV-2 pourrait donc servir de marqueur pour identifier les individus présentant un risque accru à long terme. de maladie neurologique.
Jusqu’en 2002, lorsque le SRAS-CoV a franchi la barrière des espèces pour infecter les humains, les coronavirus étaient considérés comme des agents pathogènes humains mineurs. Le SRAS-CoV et le SRAS-CoV-2 sont des coronavirus apparentés et présentent une homologie de séquence d’acide nucléique de 72,8 %. De plus, les deux virus utilisent l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) comme récepteur d’entrée, qui se couple à la glycoprotéine de pointe trimérique située à la surface du virion. Malgré ces similitudes, chaque infection virale a une évolution clinique différente. Contrairement à l’infection par le SRAS-CoV-2, l’infection par le SRAS-CoV n’entraîne pas de troubles olfactifs et affecte principalement les voies respiratoires inférieures.
| Principe permanent en virologie : Bien que les récepteurs d’entrée virale et les cofacteurs à la surface des cellules hôtes déterminent le pouvoir infectieux, la pathogenèse ne peut pas être déduite du modèle d’expression du récepteur d’entrée viral seul. |
Les caractéristiques neurotropes, neuroinvasives et neurovirulentes du SRAS-CoV-2 ne sont pas entièrement comprises. Bien que l’anosmie ou l’hyposmie d’apparition soudaine (c’est-à-dire une perte totale ou partielle de l’odorat) soient des indicateurs spécifiques d’une infection précoce, la manière précise dont le système olfactif se détériore n’a pas été entièrement élucidée.
Les estimations de prévalence regroupées révèlent un dysfonctionnement olfactif chez environ la moitié à trois quarts des personnes diagnostiquées avec le COVID-19, et les estimations ont tendance à augmenter lors de l’utilisation d’outils de diagnostic quantitatifs semi-objectifs, qui évaluent les niveaux de déficience pour détecter la perte subclinique de l’odorat.
Le SRAS-CoV-2 est hautement pathogène et peut infecter plusieurs types de cellules et de tissus. En conséquence, l’infection par le SRAS-CoV-2 provoque divers symptômes systémiques. Cependant, il n’est pas clair si les symptômes sont le résultat d’une invasion tissulaire directe du virus ou d’une inflammation systémique dérégulée ou d’une microangiopathie généralisée (souvent entraînant des thrombus microcirculatoires).
Les virus dotés de la capacité intrinsèque d’accéder aux tissus neuronaux sont assez rares. La neuroinvasion peut être facultative et opportuniste (c’est-à-dire que le virus se propage rarement à des cellules et tissus non ciblés) ou obligatoire (c’est-à-dire que le virus se réplique dans les neurones). On ne sait pas clairement si les souches du SRAS-CoV-2 sont explicitement tropiques, cytopathiques ou les deux pour le tissu neural (neurones et cellules gliales) ou le système neurovasculaire (endothélium).
L’acide nucléique viral, détecté par RT-PCR dans le tissu neural, peut ne pas refléter une infection directe sur ce site, mais plutôt une propagation hématogène à partir de tissus infectés distants. Ces lacunes dans les connaissances concernant le tropisme et la pathogénicité du SRAS-CoV-2 constituent des obstacles considérables à la compréhension des effets cliniques de l’infection par le SRAS-CoV-2 sur le système nerveux olfactif et le SNC.
Dans cette revue rapide, nous discutons de l’association entre le dysfonctionnement olfactif post-viral et l’infection par le SRAS-CoV-2, résumons les voies biologiques, contextualisons les preuves histologiques issues des études d’autopsie et proposons une hypothèse sur l’utilité de ce dysfonctionnement pour prédire les problèmes neurologiques ultérieurs. dysfonctionnement. troubles.
Compte tenu de la relation intimement liée entre l’odorat et le goût, et parce que l’on sait peu de choses sur les mécanismes sous-jacents qui pourraient expliquer l’agueusie complète (c’est-à-dire la perte du goût) et la perte de chimiosthèse orale observée en conjonction avec un dysfonctionnement post-viral de l’odorat chez les personnes atteintes de COVID-19. 19, nous nous sommes concentrés uniquement sur la symptomatologie olfactive.
Dysfonctionnement olfactif après une infection par le SRAS-CoV-2
Les mécanismes sous-jacents au dysfonctionnement olfactif chez les personnes ayant eu le COVID-19 sont difficiles à démêler en raison de l’hétérogénéité des présentations. Une telle hétérogénéité implique que l’infection par le SRAS-CoV-2 peut altérer la fonction olfactive à plusieurs niveaux anatomiques et par plusieurs mécanismes physiopathologiques qui ne s’excluent pas mutuellement.
Les facteurs à l’origine des différences de récupération sont inconnus. Dans la plupart des cas de COVID-19, la récupération de la fonction olfactive est rapide, apparemment complète , et se produit généralement parallèlement à la résolution des symptômes physiques, nasosinusiens et choryzaux.
Le délai médian de récupération de la fonction après la manifestation des symptômes de dysfonctionnement olfactif est d’environ 10 jours , bien qu’une hyposmie résiduelle et inapparente, ainsi que des distorsions perceptuelles, puissent persister.
Panel 1
Perte de l’épithélium olfactif (peut-être due à la mort des cellules souches neurales).
|
Chez les personnes atteintes de COVID-19, les preuves endoscopiques et radiographiques montrent que les fentes olfactives de la voûte nasale supérieure ne sont pas obstruées , ce qui suggère que l’hyposmie n’est pas expliquée par le modèle conducteur. Cependant, une obstruction nasale réversible du flux d’air à travers le méat supérieur (appelée syndrome de la fente olfactive ) est également observée chez un sous-ensemble de personnes présentant un dysfonctionnement olfactif après une infection par le SRAS-CoV-2.
Le taux de récupération de la fonction olfactive chez les personnes atteintes de COVID long (c’est-à-dire les personnes présentant des symptômes persistants depuis plus de 3 mois) est encore inconnu. Une période d’observation de 12 à 24 mois est nécessaire avant que des troubles olfactifs chroniques puissent être qualifiés de permanents .
De plus, les études actuelles sont généralement basées sur des données autodéclarées plutôt que sur un examen olfactométrique rhinologique et psychophysique complet. Il est important de noter que, contrairement à un symptôme cardinal d’une infection en cours (par exemple, la fièvre), une déficience olfactive continue ne reflète pas un état contagieux ou la persistance de l’infection par le SRAS-CoV-2.
Chez les personnes atteintes de COVID-19 qui n’ont pas encore retrouvé leur fonction olfactive de base, il n’est pas clair si la déficience olfactive chronique est due à des dommages irréversibles aux neurones olfactifs primaires intranasaux intégrés dans l’épithélium de la voûte nasale, à des dommages au bulbe olfactif ou à un dysfonctionnement. dans d’autres voies du SNC.
Manifestations de dysfonctionnement olfactif central
À notre connaissance, il n’existe aucune donnée historique sur la manière dont la pathose confinée dans les bulbes olfactifs (par exemple, infection et neuroinflammation) se manifeste cliniquement, et il n’est pas clair si la pathose se présenterait sous forme d’anosmie, de distorsions perceptuelles (c’est-à-dire de parosmies ou de fantosmies), ou encéphalite focale ou légère.
Un processus pathologique local isolé et contenu dans les bulbes olfactifs peut ne pas produire suffisamment de signes et de symptômes caractéristiques pour permettre aux cliniciens de suspecter des pathologies du SNC sur des bases cliniques uniquement et donc d’être en mesure de juger ces symptômes comme associés au SRAS-CoV-2. De plus, l’encéphalite aseptique aiguë est une entité très difficile à diagnostiquer, même avec des résultats cliniques, de laboratoire et neurodiagnostiques considérés comme pathognomoniques.
Un portrait distinctif des manifestations neurologiques à court et moyen terme chez les survivants du COVID-19 n’a pas encore été dressé. Un large éventail de symptômes neurologiques non spécifiques (c’est-à-dire maux de tête, étourdissements, fatigue et dysautonomie) et un diagnostic de COVID-19 suggèrent un lien de causalité, qui est souvent utilisé pour suggérer une neuropathogénicité. Cependant, ces symptômes vagues et omniprésents surviennent souvent dans les infections virales respiratoires et sont plus susceptibles d’être des altérations transitoires de la fonction neurologique aiguë que des signes d’un processus pathologique neuropathique.
Le SNC est protégé des infections par des mécanismes de défense intrinsèques et innés. La libération de cytokines antivirales non cytolytiques par les cellules inflammatoires gliales activées ou infiltrantes est le mécanisme habituel pour bloquer la réplication et la dissémination virales dans le SNC. De nombreuses recherches sont en cours pour déterminer dans quelle mesure les symptômes neurologiques du COVID-19 sont dus à l’effet direct sur les neurones par rapport à une dérégulation inadaptée des cytokines. Actuellement, les preuves montrant une infection par le SRAS-CoV-2 dans le cerveau ou la moelle épinière sont rares.
L’hypothèse de la tempête parainfectieuse de cytokines affirme que la maladie neurologique postvirale est due à une immunopathologie stérile, exubérante et incontrôlée, la réplication virale active jouant un rôle initiateur mais secondaire.
L’altération de l’odorat n’a pas été systématiquement identifiée comme une séquelle neurologique des phases aiguës ou de récupération chez les patients atteints d’encéphalopathie non infectieuse liée à une maladie grave, une affection qui devrait également générer des réponses proinflammatoires innées dans le cerveau.
Le dysfonctionnement olfactif persistant est une caractéristique unique aux patients atteints de COVID-19 et suggère une pathologie intrinsèque au sein des structures intracrâniennes olfactives-éloquentes, éventuellement avec des altérations persistantes des neurones olfactifs primaires.
Les mécanismes sous-jacents à la perte ou à la perturbation de la fonction chimiosensorielle ne sont pas clairs, mais des recherches sont en cours au niveau cellulaire. Les preuves soutenant l’invasion virale directe des neurones sensoriels olfactifs sont difficiles à cibler par le SRAS-CoV-2 sur des cellules de soutien durables des récepteurs non neuronaux, qui expriment le récepteur ACE2 et TMPRSS2 (protéase transmembranaire sérine 2).
Une fois infectées et endommagées, ces cellules peuvent altérer l’homéostasie électrophysiologique et biochimique des neurones sensoriels olfactifs présents. , et l’environnement aux ressources limitées qui en résulte pourrait faire taire le récepteur olfactif d’une manière compatible avec une neuropraxie transitoire.
D’autres modèles physiopathologiques proposent que la réponse inflammatoire locale pourrait entraîner une réduction de l’expression ou de la fonction de molécules de récepteurs de liaison odorantes apparentées exprimées sur la surface apicale des neurones bipolaires, conduisant à une altération de l’odotransduction.
Pathose au sein des bulbes olfactifs
La dissémination de virions ou de complexes ribonucléoprotéiques sous-viraux peut se produire à travers la plaque cribriforme jusqu’aux bulbes olfactifs du SNC via une voie transcellulaire ou paracellulaire (figure), bien que les preuves soient rares et circonstancielles. La coloration standard à l’hématoxyline et à l’éosine a révélé une inflammation prononcée et préférentielle des bulbes olfactifs de certaines personnes décédées du COVID-19.
À l’aide de la RT-PCR standard, la quantité d’ARN viral a été quantifiée lors de l’autopsie et s’est avérée être à des concentrations plus élevées dans les bulbes olfactifs que dans d’autres régions du cerveau.
Par immunohistochimie, une glycoprotéine de pointe a été détectée dans le parenchyme des bulbes olfactifs chez une personne décédée du COVID-19.
De plus, une inflammation stérile des bulbes olfactifs, due à une infection fulminante et persistante du récepteur olfactif intranasal sous-jacent, pourrait également suffire à provoquer ou contribuer à l’activation des microglies et des astroglies.
Conclusions et orientations futures
Après une infection par le SRAS-CoV-2, on pourrait dire que le système olfactif sert de capteur viral , alertant les professionnels de santé de la présence de l’agent pathogène. L’un des avantages de la détection précoce pourrait être l’interruption de la transmission directe.
Les données radiographiques, histologiques et moléculaires actuellement disponibles ne peuvent pas exclure définitivement le trafic transcriptionnel, transcellulaire ou paracellulaire de virions ou de macromolécules sous-viraux de l’épithélium olfactif infecté vers les bulbes olfactifs chez les patients présentant un dysfonctionnement olfactif postviral aigu.
La neuropathie et les lésions cérébrales du système olfactif sont compatibles avec un dysfonctionnement olfactif résiduel avec ou sans distorsions perceptuelles (par exemple, parosmies et fantosmies). Cependant, ces déclarations pourraient changer à mesure que davantage d’études post mortem seront réalisées, que davantage de données histopathologiques et ultrastructurales seront complétées et que des examens olfactométriques quantitatifs seront publiés.
Les efforts futurs impliquant l’IRM structurelle et fonctionnelle du système olfactif chez les personnes atteintes d’anosmie, réalisées pendant la phase aiguë de l’infection par le SRAS-CoV-2, contribueraient à combler ce manque de connaissances. De futurs essais cliniques pourraient également être utiles pour évaluer si les agents immunomodulateurs réduisent les déficits olfactifs persistants.
Les séquelles neurodégénératives à long terme peuvent mettre des années à se manifester et peuvent être cliniquement silencieuses à ce stade précoce de la pandémie de COVID-19. Bien qu’un lien définitif entre une déficience olfactive chronique ou permanente et une future vulnérabilité neurologique ne puisse pas encore être établi, certaines études suggèrent une association.
De plus en plus de preuves impliquent que la signalisation neuroinflammatoire dans le cerveau est un facteur clé des maladies neurodégénératives. Les régions cérébrales impliquées dans le traitement des entrées olfactives sont les premiers sites de caractéristiques pathologiques des maladies neurodégénératives et se connectent aux régions cérébrales adjacentes impliquées dans la mémoire et l’attention.
Un déficit olfactif permanent pourrait être un prédicteur d’une probabilité plus élevée de séquelles neurologiques ou de troubles neurodégénératifs à long terme.
Les voies inflammatoires induites par le SRAS-CoV-2 dans l’épithélium nasal se chevauchent considérablement avec la signalisation inflammatoire décrite dans des sous-ensembles de patients atteints de démence. Un stimulus inflammatoire de l’épithélium nasal vers les bulbes olfactifs et les régions cérébrales connectées pourrait donc être accéléré.
Processus pathologiques et progression des maladies neurodégénératives. Bien que la prévalence de la signalisation inflammatoire dans les bulbes olfactifs des patients atteints de COVID-19 soit inconnue, une inflammation intense de l’épithélium olfactif nasal (comme on l’observe dans les infections par le SRAS-CoV-2) peut propager une inflammation stérile aux bulbes. olfactif chez les modèles animaux.
Les survivants du COVID-19, avec ou sans déficience olfactive persistante, peuvent présenter un risque d’apparition ou de progression accélérée d’une maladie neurodégénérative et doivent être étudiés longitudinalement avec des biomarqueurs d’imagerie et moléculaires, ainsi que des profils cognitifs, pour tester ce risque postulé. De plus, à mesure que les efforts de vaccination réduisent la mortalité, ils auront également un impact durable sur la morbidité en réduisant les séquelles neurologiques du SRAS-CoV-2.
