Akute Nebenniereninsuffizienz

Einführung

Das Überleben von Patienten mit akuter Nebenniereninsuffizienz, auch Addison-Krise genannt , wurde nach 1950 durch eine Glukokortikoid-Ersatztherapie verlängert. Dennoch leiden viele Patienten immer noch unter Episoden einer akuten Nebenniereninsuffizienz, bei denen es sich um lebensbedrohliche Notfälle handelt. Diese Episoden scheinen trotz präventiver Strategien zuzunehmen .

Definitionen der akuten Nebenniereninsuffizienz

Es gibt keine allgemein anerkannte Definition der akuten Nebenniereninsuffizienz. Im Allgemeinen werden akute physiologische Störungen bei Patienten mit bekannter Nebenniereninsuffizienz aufgrund der klinischen Beurteilung als Nebennierenkrise bezeichnet.

Erwachsene Akute Nebenniereninsuffizienz bei einem Erwachsenen ist definiert als eine akute Verschlechterung des Gesundheitszustands, die mit einer absoluten Hypotonie (systolischer Druck < 100 mm Hg) oder einer relativen Hypotonie (systolischer Druck ≥ 20 mm Hg niedriger als üblich, mit Auflösungsmerkmalen) einhergeht. innerhalb von 1 bis 2 Stunden nach der parenteralen Verabreichung eines Glukokortikoids (d. h. deutliche Auflösung der Hypotonie innerhalb von 1 Stunde und Besserung der Symptome innerhalb von 2 Stunden). Kinder Da die Feststellung einer Hypotonie bei Säuglingen und Kleinkindern während eines Notfalls schwierig sein kann, wird eine akute Nebenniereninsuffizienz in dieser Altersgruppe als akute Verschlechterung des Gesundheitszustands definiert, die mit einer akuten hämodynamischen Störung einhergeht (Hypotonie oder Sinustachykardie in Bezug auf klinische Daten). normal für das Alter) oder eine signifikante Elektrolytveränderung (Hyponatriämie, Hyperkaliämie oder Hypoglykämie, die nicht auf eine andere Krankheit zurückzuführen ist). Nach parenteraler Gabe von Glukokortikoiden klingen die Beschwerden deutlich ab.

Klinik

Gleichzeitige Anzeichen und Symptome bei Patienten jeden Alters sind:

• akute Bauchbeschwerden
• Verwirrung, Benommenheit oder beides
• Hyponatriämie
• Hyperkaliämie
• Hypoglykämie
• Fieber

Wenn eine auf eine akute Nebenniereninsuffizienz zurückzuführende Hypotonie nicht oder nur schlecht auf die Verabreichung von Glukokortikoiden anspricht, sollte das gleichzeitige Vorliegen anderer mit Hypotonie verbundener Erkrankungen wie Sepsis in Betracht gezogen werden.

Addison-Krisen sind die schwerwiegendste Manifestation einer Nebenniereninsuffizienz, haben jedoch dieselben Symptome wie mildere Zustände einer Nebenniereninsuffizienz, wie Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Haltungsschwindel, Bauchschmerzen, Schmerzen in den Gliedmaßen, Rückenschmerzen und Bewusstseinsveränderungen.

Die biochemischen Veränderungen in beiden Fällen sind Hyponatriämie, Hyperkaliämie (bei primärer Nebenniereninsuffizienz [Morbus Addison und angeborene Nebennierenhyperplasie]) und Hypoglykämie (häufiger bei Kindern als bei Erwachsenen).

Allerdings sollte eine akute Erkrankung bei einem Patienten, bei dem zuvor eine primäre Nebenniereninsuffizienz diagnostiziert wurde, ohne Anzeichen einer hämodynamischen Beeinträchtigung oder Hypotonie (oder bei kleinen Kindern eine verzögerte Kapillarfüllung oder Tachykardie als andere körperliche Manifestationen) als physiologisch von einer Nebennierenkrise unterschieden und als symptomatische Nebennierenkrise eingestuft werden Insuffizienz, Vorstufe einer Nebennierenkrise oder drohende Nebennierenkrise.

Signifikante Symptome ohne Hypotonie weisen wahrscheinlich auf eine beginnende akute Nebenniereninsuffizienz hin. Die Behandlung mit Hydrocortison und intravenösen (IV) Flüssigkeiten kann die Entwicklung einer echten Nebennierenkrise verhindern.

Pathophysiologische Merkmale

Nebennierenkrisen werden durch einen absoluten oder relativen Mangel an Cortisol , einem endogenen Glukokortikoid, verursacht. Daher ist die Glukokortikoidaktivität des Gewebes nicht ausreichend, um die Homöostase aufrechtzuerhalten.

Cortisol hat im Blutkreislauf eine Halbwertszeit von 90 Minuten; Folglich kommt es mehrere Stunden nach dem Entzug zu einem Gewebedefizit. Cortisol hat eine stark pleiotrope Wirkung.

Die physiologischen Folgen eines Cortisolmangels sind weitreichend und beginnen mit dem Verlust der unterdrückenden Wirkung endogener Glukokortikoide auf entzündliche Zytokine , was zu einem raschen Anstieg der Zytokinkonzentrationen führt. Dies wiederum führt zu Fieber, Unwohlsein, Appetitlosigkeit und Körperschmerzen.

Folglich führt ein Cortisolmangel zu veränderten Immunzellpopulationen (Neutropenie, Eosinophilie, Lymphozytose); Verlust der synergistischen Wirkung von Cortisol mit Katecholaminen auf die Gefäßreaktivität, was zu Gefäßerweiterung und Hypotonie führt; hepatische Auswirkungen auf den Zwischenstoffwechsel mit Verringerung der Gluconeogenese, Hypoglykämie oder beidem und Verringerung der freien Fettsäuren und Aminosäuren im Kreislauf.

Auf zellulärer Ebene schwächt der Cortisolverlust die Wirkung von Aktivatorprotein 1 (AP-1) und Kernfaktor κB (NF-κB) und führt zu einer freien Aktivierung von Genen, die Entzündungsproteine ​​produzieren, da die normale Hemmung von Cortisol verloren geht. Cortisol aus der Bindung von NF-κB an den Glukokortikoidrezeptor.

Darüber hinaus kann ein Mineralokortikoidmangel, der bei primärer, aber nicht sekundärer Nebenniereninsuffizienz auftritt, Nebennierenkrisen durch Natrium- und Wasserverlust und Kaliumretention verschlimmern.

Epidemiologische Merkmale

Jedes Jahr erleiden 6 – 8 % der Patienten mit Nebenniereninsuffizienz eine Nebennierenkrise. Diese Krisen sind bei Patienten mit Nebenniereninsuffizienz aufgrund einer längeren Glukokortikoidtherapie trotz eines unterschiedlichen Ausmaßes der Nebennierenunterdrückung selten.

Die Anfälligkeit für Addison-Krisen ist bei Patienten mit Nebenniereninsuffizienz unterschiedlich. Risikofaktoren sind hohes Alter, eine Vorgeschichte früherer Krisen, das Vorliegen autoimmuner polyglandulärer Syndrome, Typ-1-Diabetes mellitus und gleichzeitig bestehende nichtendokrine Erkrankungen wie Asthma und Herzerkrankungen.

Darüber hinaus können unbekannte Faktoren das Risiko einer Nebennierenkrise erhöhen, da einige Patienten zahlreiche Episoden haben, während andere nur wenige oder keine Episoden haben. Der Zusammenhang zwischen der Addison-Krise und der für eine Nebenniereninsuffizienz charakteristischen chronischen Asthenie ist akzeptabel, aber nicht bewiesen. Eine aktuelle multizentrische prospektive Studie mit Daten von 110 Patienten mit primärer Nebenniereninsuffizienz zeigte jedoch einen positiven Zusammenhang zwischen Episoden beginnender Nebennierenkrise und schlechter Lebensqualität.

Auf der Grundlage epidemiologischer Daten wurde vermutet, dass die zunehmende Häufigkeit einer akuten Nebenniereninsuffizienz auf die Behandlung mit niedrigen Dosen kurzwirksamer Glukokortikoide (Hydrocortison oder Cortisonacetat) bei Patienten mit Nebenniereninsuffizienz zurückzuführen sein könnte.

Mortalität

Die Addison-Krise trägt zur Mortalität bei Patienten mit Nebenniereninsuffizienz bei; die Sterblichkeitsrate kann 6 % der Krisenepisoden erreichen. Diese können zu einer erhöhten Mortalität aufgrund von Infektionskrankheiten bei Patienten mit Nebenniereninsuffizienz beitragen.

Bei Patienten ohne vorherige Diagnose einer Nebenniereninsuffizienz kam es zu tödlichen Nebennierenkrisen, obwohl die Symptome vor der tödlichen Episode möglicherweise übersehen wurden.

Ereignisse, die eine akute Nebennierenkrise auslösen

Infektionen lösen häufig Addison-Krisen aus . Gastroenteritis ist ebenfalls ein auslösender Faktor und kann gefährlich sein, da Erbrechen und Durchfall die Medikamentenaufnahme beeinträchtigen und auch die Dehydrierung verschlimmern können . Aber die abdominalen Symptome einer Nebennierenkrise können zur Fehldiagnose einer Gastroenteritis führen.

Andere pathophysiologische Zustände können eine akute Nebenniereninsuffizienz auslösen, wenn der Körper das endogene Cortisol nicht erhöhen kann und die Menge der Ersatzbehandlung nicht erhöht wird. Zu diesen Störungen zählen schwere Verletzungen und größere chirurgische Eingriffe , aber auch Situationen, die im Allgemeinen mit der Notwendigkeit eines leichten Anstiegs des Cortisolspiegels einhergehen (Sport und emotionaler Stress), haben in bis zu 10 % der Episoden Anfälle ausgelöst.

Episoden einer akuten Nebenniereninsuffizienz im Zusammenhang mit der Freisetzung von Akute-Phase-Zytokinen und anderen Substanzen wurden nach relativ geringfügigen medizinischen Eingriffen wie Impfungen und Zoledronsäure-Infusionen berichtet.

Einige Arten der Immuntherapie oder Chemotherapie können Nebennierenkrisen auslösen. Beispielsweise kann eine Immun-Checkpoint-Hemmungstherapie, die zur Behandlung von Melanomen und einigen anderen bösartigen Erkrankungen eingesetzt wird, eine Nebenniereninsuffizienz verursachen (Risiko <1 %). In diesem Fall ist ein schneller Ersatz mit Glukokortikoiden erforderlich.

Auch die Nichteinhaltung einer Glukokortikoid-Ersatztherapie kann zu einer akuten Nebenniereninsuffizienz führen. Patienten sollten über die Gefahren des Auslassens oder Absetzens von Dosen aufgeklärt werden, insbesondere perioperativ oder während einer Langzeittherapie mit Glukokortikoiden bei anderen Erkrankungen, bei denen die Tagesdosis höher ist als die Ersatzdosis (3 bis 5 mg Prednison). oder dessen Äquivalent pro Tag), da ein plötzliches Absetzen der Glukokortikoidbehandlung auslösend wirken kann. Ebenso kann ein abrupter Abbruch der Behandlung aufgrund einer medizinischen Indikation zu einer akuten Nebenniereninsuffizienz führen.

Eine nicht diagnostizierte gleichzeitig bestehende Thyreotoxikose oder der Beginn einer Thyroxintherapie bei einem Patienten mit nicht diagnostizierter Nebenniereninsuffizienz kann eine akute Nebenniereninsuffizienz auslösen.

Darüber hinaus können Cytochrom P-450 3A4 (CYP3A4)-Induktoren wie Avasimibe, Carbamazepin, Rifampicin, Diphenylhydantoin und Johanniskraut den Metabolismus von Hydrocortison erhöhen, was eine Erhöhung der Glukokortikoiddosis bei Patienten, die eine fällige Behandlung erhalten, erforderlich macht zur Nebenniereninsuffizienz. Es kann auch bei Patienten mit nicht diagnostizierter Nebenniereninsuffizienz eine Addison-Krise auslösen.

Im Gegensatz dazu können CYP3A4-Inhibitoren wie Voriconazol, Grapefruitsaft, Itraconazol, Ketoconazol, Clarithromycin, Lopinavir, Nefazodon, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin und Conivaptan den Metabolismus von Hydrocortison hemmen, die Cortisolwerte erhöhen und somit die Nebennierenfunktion erhöhen Die unterdrückende Wirkung einer laufenden Behandlung mit Glukokortikoiden kann jedoch nach Absetzen des Arzneimittels das Risiko einer akuten Nebenniereninsuffizienz erhöhen.

Behandlung

Die Behandlung einer akuten Nebenniereninsuffizienz ist wirksam, wenn sie schnell durchgeführt wird, bevor eine anhaltende Hypotonie unheilbare Folgen hat.

Es besteht aus der sofortigen Gabe von intravenösem Hydrocortison in einem Bolus von 100 mg, gefolgt von 200 mg alle 24 Stunden, verabreicht als kontinuierliche Infusion oder als intravenöser oder intramuskulärer Bolus (50 mg alle 6 Stunden, wobei die nachfolgenden Dosen an die klinische Situation angepasst werden). Reaktion des Patienten). geduldig).

Wenn Hydrocortison nicht verfügbar ist, kann ein anderes parenterales Glukocorticoid verwendet werden, wie Dexamethason (4 mg alle 24 Stunden), Methylprednisolon (40 mg alle 24 Stunden), Prednisolon (25 mg als Bolus, gefolgt von zwei Dosen von 25 mg, z insgesamt 75 mg in den ersten 24 Stunden; danach 50 mg alle 24 Stunden).

Bei Kindern sollte Hydrocortison als parenteraler Bolus von 50 mg pro m2 Körperoberfläche verabreicht werden, gefolgt von 50 bis 100 mg pro m2 alle 24 Stunden (als kontinuierliche IV-Infusion oder als intravenöse oder intramuskuläre Boli alle 6 Stunden). Hydrocortison (Cortisol) ist das Mittel der Wahl zur Behandlung der akuten Nebenniereninsuffizienz.

Die empfohlenen Dosierungen für Prednisolon und Dexamethason basieren auf ihrer Glukokortikoidwirkung im Vergleich zu Hydrocortison gemäß den aktuellen Leitlinien für primäre Nebenniereninsuffizienz.

Fludrocortison ist nicht erforderlich, wenn die Hydrocortison-Dosierung alle 24 Stunden mehr als 50 mg beträgt. Bei Patienten mit primärer Nebenniereninsuffizienz wird die Behandlung mit Fludrocortison in der Regel wieder aufgenommen, sobald die Addison-Krise abgeklungen ist und die Möglichkeit eines Ersatzes durch orales Hydrocortison gegeben ist.

Während eines Anfalls sollte bei Erwachsenen Kochsalzlösung (1000 ml in der ersten Stunde) verabreicht werden, wobei Kristalloide (z. B. 0,9 % isotonisches Natriumchlorid) nach Standardrichtlinien verabreicht und an den Kreislaufstatus des Patienten angepasst werden sollten. ihr Gewicht und begleitende Störungen.

Bei Hypoglykämie wird 5 % Glukose in Kochsalzlösung verabreicht (wenn der Blutzuckerspiegel unter 3,9 mmol pro Liter (70 mg pro Deziliter) liegt).

Bei Kindern wird ein Bolus einer physiologischen Lösung in einer Menge von 20 ml pro Kilo Körpergewicht verabreicht, mit wiederholten Dosen von bis zu 60 ml pro Kilo in der ersten Stunde. Bei Vorliegen einer Hypoglykämie wird Glukose in einer Menge von 0,5 – 1 g pro Kilo verabreicht.

In seltenen Fällen leiden die Patienten an einer Nebenniereninsuffizienz und einem Diabetes insipidus . Patienten mit Diabetes insipidus sollten unabhängig davon, ob sie eine Behandlung erhalten oder nicht, mit Vorsicht Flüssigkeiten verabreichen, da zu viel freies Wasser eine Hyponatriämie und zu wenig eine Hypernatriämie verursachen kann. Eine sorgfältige Abstimmung von Diurese und Kochsalzinfusion hält die Isonatriämie aufrecht.

Bei allen Patienten mit akuter Nebenniereninsuffizienz ist eine Untersuchung und Behandlung der auslösenden Erkrankung erforderlich. Das Anhalten des Schocks trotz Anfallsbehandlung lässt auf eine andere Ursache für Hypotonie schließen.

Nach der Behandlung einer akuten Nebenniereninsuffizienz sollte die Hydrocortison-Dosis im Allgemeinen über 3 Tage schrittweise verringert werden, bis die übliche Erhaltungsdosis des Patienten erreicht ist. Vermeidbare auslösende Ursachen werden bewertet und dem Patienten werden präventive Strategien erklärt, einschließlich der Selbstverabreichung von parenteralem Hydrocortison.

Umfang der Aufmerksamkeit

Die Prävention einer akuten Nebenniereninsuffizienz hängt von aufmerksamen und informierten medizinischen Fachkräften (Krankenwagen, Krankenpfleger, Ärzte) und der Wirksamkeit der Patientenaufklärung ab, damit der Patient bei Bedarf schrittweise Erhöhungen der Glukokortikoiddosis einleiten kann.

Klinische Fälle und systematische Studien zur Geschwindigkeit der medizinischen Versorgung zeigten eine Reihe möglicher Verzögerungen und Schwierigkeiten, die sich auf die Häufigkeit und den Ausgang einer akuten Nebenniereninsuffizienz auswirken können. Einige Faktoren, wie z. B. eine Verzögerung bei der Ankunft des Krankenwagens, können unvermeidbar sein, es ist jedoch wichtig, sich darum zu kümmern.

Es kann für die Behandlung sehr hilfreich sein, sicherzustellen, dass Krankenwagen über injizierbares Hydrocortison verfügen.

Jüngste Hinweise auf mangelndes Wissen über Nebenniereninsuffizienz und Addison-Krise bei einigen Ärzten unterstreichen die Bedeutung einer kontinuierlichen Weiterbildung.

Die Krankenhausanalyse von Episoden, in denen die Reaktionszeit bei der Behandlung von Patienten mit Nebenniereninsuffizienz von entscheidender Bedeutung ist, insbesondere die Zeit, die für die intravenöse Verabreichung von Hydrocortison benötigt wird, kann als Ausgangspunkt und Qualitätssicherung verwendet werden. Audits der Krankenhausbehandlung (Einweisung auf die Intensivstation, Verwendung von Atemunterstützungsgeräten, unerwünschte Folgen und Mortalität) können dazu beitragen, angemessene Ergebnisse sicherzustellen.

Im Krankenhaus könnte der Einsatz eines Alarmsystems zur Anzeige einer Nebenniereninsuffizienz die Verabreichung einer Glukokortikoid-Ersatztherapie und angemessener Dosen von Glukokortikoiden bei chirurgischen Eingriffen fördern.

Patientenfaktoren

Patienten mit Nebenniereninsuffizienz sind häufig mit der medizinischen Versorgung unzufrieden, da die Zeitpläne für den Ersatz von Glukokortikoiden sehr anspruchsvoll sind, sich die Erstdiagnose verzögert, das Wohlbefinden nach der Behandlung (bei bis zu 40 % der Patienten) abnimmt und krisenbedingte Ängste bestehen. Addisonianisch.

Eine funktionelle Beeinträchtigung bei Patienten mit Nebenniereninsuffizienz, die sich in Müdigkeit, verminderter Arbeitsbeteiligung aufgrund von Krankheit und Behinderung äußert, kann mit einer nicht-zirkadianen oder personalisierten Kortikosteroid-Ersatzbehandlung zusammenhängen.

Darüber hinaus gibt es große interindividuelle Unterschiede in der Pharmakokinetik von Hydrocortison, und die Behandlung mit Hydrocortison wirkt sich durch eine Veränderung des Tryptophanstoffwechsels auf die geistige und körperliche Gesundheit aus.

Verhütung

Die wichtigsten Präventionsstrategien bei akuter Nebenniereninsuffizienz sind:

-personalisierte Indikationen für die ergänzende Gabe von Glukokortikoiden bei physiologischem Stress,

- Anwendung von parenteralem Hydrocortison, vorzugsweise zu Hause, wenn die orale Einnahme von Glukokortikoiden nicht möglich ist

-Bereitstellung von Geräten wie einem Armband oder einer Halskette, die die Pflegekräfte vor dem Risiko einer akuten Nebenniereninsuffizienz warnen, wenn der Patient nicht verbal kommunizieren kann.

Die Dosis oraler Glukokortikoide gegen Stress , die darauf abzielt, die Cortisol-Reaktion auf Stress zu reproduzieren, beträgt das Doppelte oder Dreifache der Ersatzdosis, abhängig von der Intensität des Stresses (z. B. doppelte Dosis bei Fieber <38,5 °C und dreifache Dosis bei Fieber ≥). 38,5°C), bis sich die Krankheit bessert.

Die Dosierung basiert auf der Nachahmung der physiologischen Reaktion auf die Krankheit, die Pharmakokinetik von oralem Hydrocortison ist jedoch sehr unterschiedlich und Patienten mit schnellem Stoffwechsel können auf moderate Dosen weniger ansprechen als Patienten mit langsamerem Stoffwechsel.

Höhere parenterale Dosen können bei schwerem Stress, wie z. B. bei größeren Operationen, erforderlich sein und eine maximale Nebennierensekretion erreichen (ungefähr 200 mg Hydrocortison alle 24 Stunden [8,5-fache normale Produktion]).

Bei Patienten mit Erbrechen oder Durchfall wird die parenterale Gabe von Hydrocortison (100 mg bei Erwachsenen) empfohlen. Patienten und ihre Familien sollten in der intramuskulären Injektion von Hydrocortison geschult und mit Ampullen, Nadeln und Spritzen ausgestattet werden. Wenn keine Stressbehandlung durchgeführt wird, kann es beim Patienten zu einer Addison-Krise kommen. Die parenterale Verabreichung von Hydrocortison zu Hause kann dies verhindern.

Die subkutane Verabreichung von Hydrocortison bei nicht adipösen Patienten ist eine Alternative zur intramuskulären Verabreichung, die für die Patienten möglicherweise akzeptabler ist und ähnliche Wirkungen hat.

Der Artikel erwähnt einige Maßnahmen, die die Kommunikation verbessern, beispielsweise eine „Kortikosteroidkarte“ oder ein Äquivalent. Ihre Beschäftigung kann durch Patientenaufklärung wachsen.

Trotz der Bemühungen, Patienten dazu zu ermutigen, ihre Glukokortikoidtherapie zur Vorbeugung einer akuten Nebenniereninsuffizienz zu steuern, gelingt dies nur einigen Patienten effektiv. Intensive Patientenaufklärungsprogramme sind nicht erfolgreich.

Reduzierte Inzidenz einer akuten Nebenniereninsuffizienz

Durch den verstärkten Einsatz von Präventionsstrategien könnte die Inzidenz einer akuten Nebenniereninsuffizienz verringert werden, eine schnelle Behandlung zu Hause und im Gesundheitswesen könnte deren Schwere und Folgen verringern.

Durch die präventive Injektion von intramuskulärem oder subkutanem Hydrocortison können viele Episoden einer akuten Nebenniereninsuffizienz verhindert werden.

Zukünftige Ansätze

Eine Fertigspritze mit Hydrocortison , ähnlich dem Adrenalin-Autoinjektor, wurde empfohlen, ist aber noch nicht erhältlich. Es könnten andere Produkte oder andere Wege für die Verabreichung von Hydrocortison entwickelt werden, die für Patienten in Notfällen einfacher anzuwenden sind, beispielsweise ein intranasaler oder inhalierbarer Spray oder ein Pulver.

Schließlich sind auch andere Systeme zum Ersatz von Nebennierenhormonen attraktiv, beispielsweise eine „bioartifizielle Nebennierenrinde“. Für diese Zwecke könnten allogene oder xenogene Nebennierenzellen in einem implantierten Behälter wie einer Alginatkapsel verwendet werden.

Eine andere Methode, bei der die Zellen dem Immunsystem des Patienten ausweichen könnten, wäre denkbar. Im Erfolgsfall werden diese Vorschläge die Lebensqualität von Patienten mit Nebenniereninsuffizienz verbessern und Krisen verhindern.