La sopravvivenza dei pazienti con insufficienza surrenalica acuta, chiamata anche crisi addisoniana , è stata prolungata dopo il 1950 dalla terapia sostitutiva con glucocorticoidi. Tuttavia, molti pazienti soffrono ancora di episodi di insufficienza surrenalica acuta, che rappresentano emergenze pericolose per la vita. Questi episodi sembrano essere in aumento nonostante le strategie preventive.
| Definizioni di insufficienza surrenalica acuta |
Non esiste una definizione universalmente accettata di insufficienza surrenalica acuta. In generale, i disturbi fisiologici acuti nei pazienti noti per soffrire di insufficienza surrenalica sono chiamati, sulla base della valutazione clinica, crisi surrenaliche .
Adulti L’insufficienza surrenalica acuta nell’adulto è definita come un peggioramento acuto dello stato di salute associato a ipotensione assoluta (pressione sistolica <100 mmHg) o ipotensione relativa (pressione sistolica ≥20 mmHg inferiore al normale, con caratteristiche risolutive). entro 1 o 2 ore dalla somministrazione parenterale di un glucocorticoide (ossia, marcata risoluzione dell’ipotensione entro 1 ora e miglioramento dei sintomi entro 2 ore). Bambini Poiché identificare l’ipotensione nei neonati e nei bambini piccoli durante un’emergenza può essere difficile, l’insufficienza surrenalica acuta in questa fascia di età è definita come un deterioramento acuto della salute associato a un disturbo emodinamico acuto (ipotensione o tachicardia sinusale in relazione ai dati clinici). normale per l’età) o una significativa alterazione elettrolitica (iponatriemia, iperkaliemia o ipoglicemia non attribuibile ad altra malattia). Dopo la somministrazione parenterale di glucocorticoidi, i sintomi si risolvono considerevolmente. |
| Clinica |
Segni e sintomi simultanei in pazienti di qualsiasi età sono:
- sintomi addominali acuti
- confusione, stordimento o entrambi
- iponatriemia
- iperkaliemia
- ipoglicemia
- febbre
Quando l’ipotensione attribuita ad insufficienza surrenalica acuta non risponde o risponde scarsamente alla somministrazione di glucocorticoidi, deve essere presa in considerazione la coesistenza di altre malattie associate all’ipotensione, come la sepsi.
Le crisi addisoniane sono la manifestazione più grave dell’insufficienza surrenalica, ma condividono sintomi con stati più lievi di insufficienza surrenalica, come anoressia, nausea, vomito, affaticamento, vertigini posturali, dolore addominale, dolore agli arti, mal di schiena e alterazione della coscienza.
Le alterazioni biochimiche in entrambi sono iponatriemia, iperkaliemia (nell’insufficienza surrenalica primaria [morbo di Addison e iperplasia surrenalica congenita]) e ipoglicemia (più comune nei bambini che negli adulti).
Tuttavia, la malattia acuta in un paziente precedentemente diagnosticato con insufficienza surrenalica primaria senza evidenza di compromissione emodinamica o ipotensione (o nei bambini piccoli, ritardo del riempimento capillare o tachicardia come altre manifestazioni fisiche) dovrebbe essere considerata fisiologicamente distinta dalla crisi surrenalica e classificata come crisi surrenalica sintomatica . insufficienza, precursore della crisi surrenale o della crisi surrenalica imminente.
Sintomi significativi in assenza di ipotensione indicano probabilmente un’insufficienza surrenalica acuta incipiente. Il trattamento con idrocortisone e liquidi per via endovenosa (IV) può prevenire lo sviluppo di una vera crisi surrenale.
| Caratteristiche fisiopatologiche |
| Le crisi surrenaliche sono causate da una carenza assoluta o relativa di cortisolo , un glucocorticoide endogeno, e pertanto l’attività glucocorticoide tissutale è insufficiente per mantenere l’omeostasi. |
Il cortisolo ha un’emivita in circolo di 90 minuti; di conseguenza i tessuti diventano carenti diverse ore dopo la privazione. Il cortisolo ha effetti altamente pleiotropici.
Le conseguenze fisiologiche della carenza di cortisolo sono ampie e iniziano con la perdita dell’azione soppressiva dei glucocorticoidi endogeni sulle citochine infiammatorie , che aumenta rapidamente le concentrazioni di citochine. Ciò a sua volta provoca febbre, malessere, anoressia e dolori muscolari.
Di conseguenza, la carenza di cortisolo genera popolazioni cellulari immunitarie alterate (neutropenia, eosinofilia, linfocitosi); perdita dell’azione sinergica del cortisolo con le catecolamine sulla reattività vascolare, con conseguente vasodilatazione e ipotensione; effetti epatici sul metabolismo intermedio, con riduzione della gluconeogenesi, dell’ipoglicemia o di entrambe e riduzione degli acidi grassi liberi e degli aminoacidi in circolo.
A livello cellulare, la perdita di cortisolo deprime l’azione della proteina attivatrice 1 (AP-1) e del fattore nucleare κB (NF-κB), generando la libera attivazione dei geni che producono proteine infiammatorie, poiché viene persa la normale inibizione del cortisolo. cortisolo dal legame di NF-κB al recettore dei glucocorticoidi.
Inoltre, il deficit di mineralcorticoidi, che è prominente nell’insufficienza surrenalica primaria ma non secondaria, può peggiorare le crisi surrenaliche attraverso la perdita di sodio e acqua e la ritenzione di potassio.
| Caratteristiche epidemiologiche |
Ogni anno il 6-8% dei pazienti con insufficienza surrenalica soffre di una crisi surrenalica. Queste crisi sono rare nei pazienti con insufficienza surrenalica dovuta alla terapia prolungata con glucocorticoidi, nonostante un grado variabile di soppressione surrenalica.
La suscettibilità alle crisi addisoniane varia tra i pazienti con insufficienza surrenalica. I fattori di rischio sono l’età avanzata, una storia di crisi pregresse, la presenza di sindromi polighiandolari autoimmuni, diabete mellito di tipo 1 e disturbi non endocrini coesistenti, come asma e malattie cardiache.
Inoltre, fattori sconosciuti possono aumentare il rischio di crisi surrenalica, poiché alcuni pazienti presentano numerosi episodi, mentre altri ne presentano pochi o nessun episodio. L’associazione tra crisi addisoniana e astenia cronica caratteristica dell’insufficienza surrenalica è accettabile, ma non dimostrata. Tuttavia, un recente studio prospettico multicentrico con dati provenienti da 110 pazienti con insufficienza surrenalica primaria ha mostrato un’associazione positiva tra episodi di crisi surrenalica incipiente e scarsa qualità della vita.
È stato suggerito, sulla base di dati epidemiologici, che l’aumento dei tassi di insufficienza surrenalica acuta possa essere dovuto a trattamenti con basse dosi di glucocorticoidi a breve durata d’azione (idrocortisone o cortisone acetato) in pazienti con insufficienza surrenalica.
| Mortalità |
La crisi addisoniana contribuisce alla mortalità tra i pazienti con insufficienza surrenalica; il tasso di mortalità può raggiungere il 6% degli episodi di crisi. Questi possono contribuire ad un aumento della mortalità attribuita a malattie infettive tra i pazienti con insufficienza surrenalica.
Crisi surrenaliche fatali si sono verificate in pazienti senza una precedente diagnosi di insufficienza surrenalica, sebbene i sintomi potessero essere sfuggiti prima dell’episodio fatale.
| Eventi che precipitano la crisi surrenalica acuta |
Le infezioni spesso provocano crisi addisoniane . Anche la gastroenterite è un fattore precipitante e può essere pericolosa, poiché vomito e diarrea compromettono l’assorbimento dei farmaci e possono anche peggiorare la disidratazione . Ma i sintomi addominali della crisi surrenale possono portare alla diagnosi errata di gastroenterite.
Altri stati fisiopatologici possono scatenare un’insufficienza surrenalica acuta se l’organismo non riesce ad aumentare il cortisolo endogeno e se la quantità di trattamento sostitutivo non viene aumentata. Questi disturbi includono lesioni gravi e interventi chirurgici importanti , ma anche situazioni generalmente associate alla necessità di lievi aumenti di cortisolo (esercizio fisico e stress emotivo) hanno scatenato convulsioni fino al 10% degli episodi.
Episodi di insufficienza surrenalica acuta associati al rilascio di citochine di fase acuta e di altre sostanze sono stati segnalati a seguito di procedure mediche relativamente minori, come vaccinazioni e infusioni di acido zoledronico.
Alcuni tipi di immunoterapia o chemioterapia possono scatenare crisi surrenaliche. Ad esempio, la terapia di inibizione dei checkpoint immunitari, utilizzata per trattare il melanoma e alcune altre neoplasie, può causare insufficienza surrenalica (rischio <1%). Se ciò accade è necessaria una rapida sostituzione con glucocorticoidi.
La mancata osservanza della terapia sostitutiva con glucocorticoidi può anche precipitare un’insufficienza surrenalica acuta. I pazienti devono essere informati sui pericoli derivanti dal salto o dall’interruzione delle dosi, soprattutto nel periodo perioperatorio o durante la terapia con glucocorticoidi a lungo termine per altre condizioni in cui la dose giornaliera è maggiore della dose sostitutiva (da 3 a 5 mg di prednisone). o il suo equivalente al giorno), poiché l’interruzione improvvisa del trattamento con glucocorticoidi può agire da precipitante. Allo stesso modo, la brusca interruzione del trattamento dovuta a indicazione medica può causare insufficienza surrenalica acuta.
Una tireotossicosi coesistente non diagnosticata o l’inizio di una terapia con tiroxina in un paziente con insufficienza surrenalica non diagnosticata possono precipitare un’insufficienza surrenalica acuta.
Inoltre, gli induttori del citocromo P-450 3A4 (CYP3A4), come avasimibe, carbamazepina, rifampicina, difenilidantoina ed erba di San Giovanni, possono aumentare il metabolismo dell’idrocortisone, rendendo necessario un aumento della dose di glucocorticoidi nei pazienti in trattamento a causa all’insufficienza surrenalica. Può anche indurre una crisi addisoniana in pazienti con insufficienza surrenalica non diagnosticata.
Al contrario, gli inibitori del CYP3A4 come voriconazolo, succo di pompelmo, itraconazolo, ketoconazolo, claritromicina, lopinavir, nefazodone, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina e conivaptan possono inibire il metabolismo dell’idrocortisone, aumentando i valori di cortisolo e aumentando quindi la pressione surrenale. effetto soppressivo del trattamento in corso con glucocorticoidi, ma il rischio di insufficienza surrenalica acuta può aumentare una volta interrotto il farmaco.
| Trattamento |
Il trattamento dell’insufficienza surrenalica acuta è efficace se somministrato rapidamente, prima che un’ipotensione prolungata generi effetti irrimediabili.
Consiste nella somministrazione tempestiva di idrocortisone EV , in bolo da 100 mg, seguito da 200 mg ogni 24 ore, somministrato come infusione continua o in boli EV o intramuscolari (50 mg ogni 6 ore, con dosi successive adattate al quadro clinico). risposta del paziente). paziente).
Se l’idrocortisone non è disponibile, può essere utilizzato un altro glucocorticoide parenterale, come desametasone (4 mg ogni 24 ore), metilprednisolone (40 mg ogni 24 ore), prednisolone (25 mg in bolo, seguito da due dosi da 25 mg, per un totale di 75 mg nelle prime 24 ore; successivamente, 50 mg ogni 24 ore).
Nei bambini , l’idrocortisone deve essere somministrato come bolo parenterale di 50 mg per m2 di superficie corporea, seguito da 50-100 mg per m2 ogni 24 ore (come infusione endovenosa continua o come boli endovenosi o intramuscolari ogni 6 ore). L’idrocortisone (cortisolo) è il farmaco di scelta per il trattamento dell’insufficienza surrenalica acuta.
Le dosi suggerite per prednisolone e desametasone si basano sulla loro potenza glucocorticoide rispetto all’idrocortisone, secondo le attuali linee guida per l’insufficienza surrenalica primaria.
Il fludrocortisone non è necessario se le dosi di idrocortisone sono superiori a 50 mg somministrati ogni 24 ore. Nei pazienti con insufficienza surrenalica primaria, il trattamento con fludrocortisone viene solitamente ripreso una volta risolta la crisi addisoniana e data la possibilità di sostituzione con idrocortisone orale.
Durante un attacco negli adulti, deve essere somministrata una soluzione salina (1000 ml nella prima ora) con cristalloidi (ad esempio cloruro di sodio isotonico allo 0,9%) somministrati secondo le linee guida standard e adattati in base allo stato circolatorio del paziente. il loro peso e i disturbi coesistenti.
In caso di ipoglicemia (quando il glucosio nel sangue è inferiore a 3,9 mmol per litro (70 mg per decilitro) viene somministrato glucosio al 5% in soluzione salina .
Nei bambini si somministra un bolo di soluzione fisiologica in ragione di 20 ml per chilo di peso, con dosi ripetute fino a 60 ml per chilo durante la prima ora. Se è presente ipoglicemia, il glucosio viene somministrato a 0,5 - 1 g per chilo.
Raramente i pazienti presentano insufficienza surrenalica e diabete insipido . I liquidi devono essere somministrati con cautela ai pazienti con diabete insipido, indipendentemente dal fatto che stiano ricevendo o meno un trattamento, poiché troppa acqua libera può causare iponatriemia e troppo poca può causare ipernatriemia. Un attento abbinamento tra diuresi e infusione salina mantiene l’isonatremia.
La ricerca e il trattamento della malattia precipitante sono necessari in tutti i pazienti con insufficienza surrenalica acuta. La persistenza dello shock nonostante il trattamento delle crisi epilettiche suggerisce un’altra causa di ipotensione.
Dopo il trattamento dell’insufficienza surrenalica acuta, la dose di idrocortisone deve essere progressivamente ridotta, generalmente nell’arco di 3 giorni, fino a raggiungere la dose di mantenimento abituale del paziente. Verranno valutate le cause precipitanti prevenibili e verranno spiegate al paziente le strategie preventive, inclusa l’autosomministrazione di idrocortisone parenterale.
| Ambito di attenzione |
La prevenzione dell’insufficienza surrenalica acuta dipende da operatori sanitari attenti e informati (ambulanza, infermieri, medici) e dall’efficacia dell’educazione del paziente in modo che, se necessario, il paziente possa iniziare un aumento graduale della dose di glucocorticoidi.
Casi clinici e studi sistematici sulla velocità delle cure mediche hanno mostrato una serie di possibili ritardi e difficoltà che possono influenzare l’incidenza e l’esito dell’insufficienza surrenalica acuta. Alcuni fattori, come un ritardo nell’arrivo dell’ambulanza, possono essere inevitabili ma è importante prendersene cura.
Garantire che le ambulanze dispongano di idrocortisone iniettabile può essere molto utile per il trattamento.
Recenti prove di scarsa conoscenza dell’insufficienza surrenalica e della crisi addisoniana tra alcuni medici sottolineano l’importanza della formazione continua.
L’analisi ospedaliera degli episodi in cui il tempo di risposta è fondamentale nel trattamento dei pazienti con insufficienza surrenalica, in particolare il tempo impiegato per somministrare idrocortisone IV, può essere utilizzata come punto di partenza e garanzia di qualità. Le verifiche del trattamento ospedaliero (ricovero in unità di terapia intensiva, uso del supporto respiratorio, sequele avverse e mortalità) possono aiutare a garantire risultati appropriati.
In ospedale, l’uso di un sistema di allarme per indicare l’insufficienza surrenalica potrebbe incoraggiare la somministrazione di una terapia sostitutiva con glucocorticoidi e di dosi appropriate di glucocorticoidi per le procedure chirurgiche.
| Fattori del paziente |
I pazienti con insufficienza surrenalica sono spesso insoddisfatti delle cure mediche, a causa dei programmi impegnativi per la sostituzione dei glucocorticoidi, del ritardo nella diagnosi iniziale, della diminuzione del benessere post-trattamento (fino al 40% dei pazienti) e dell’ansia correlata alle crisi. Addisoniano.
La compromissione funzionale nei pazienti con insufficienza surrenalica, manifestata da affaticamento, diminuzione della partecipazione al lavoro dovuta a malattia e disabilità, può essere correlata al trattamento sostitutivo con corticosteroidi non circadiano o personalizzato.
Inoltre, esiste un’ampia variazione interindividuale nella farmacocinetica dell’idrocortisone e il trattamento con idrocortisone influisce sulla salute mentale e fisica attraverso l’alterazione del metabolismo del triptofano.
| Prevenzione |
Le principali strategie preventive per l’insufficienza surrenalica acuta sono:
-indicazioni personalizzate per la somministrazione complementare di glucocorticoidi per stress fisiologico,
- uso di idrocortisone parenterale, preferibilmente domiciliare, quando non è possibile assumere glucocorticoidi per via orale e
-fornitura di dispositivi, come braccialetti o collane, che avvertano chi si prende cura del paziente del rischio di insufficienza surrenalica acuta quando i pazienti non possono comunicare verbalmente.
La dose di glucocorticoidi orali per lo stress , che mira a replicare la risposta del cortisolo allo stress, è doppia o tripla rispetto alla dose sostitutiva, a seconda dell’intensità dello stress (p. es., dose doppia per febbre < 38,5 °C e dose tripla per febbre ≥ 38,5°C), fino al miglioramento della malattia).
Le dosi si basano sulla simulazione della risposta fisiologica alla malattia, ma la farmacocinetica dell’idrocortisone orale è altamente variabile e i pazienti con metabolismo rapido possono avere una risposta inferiore a dosi modeste rispetto a quelli con metabolismo più lento.
Dosi parenterali maggiori possono essere necessarie in casi di stress grave come un intervento chirurgico maggiore e possono raggiungere la massima secrezione surrenalica (circa 200 mg di idrocortisone ogni 24 ore [8,5 volte la produzione normale]).
L’idrocortisone parenterale (100 mg negli adulti) è raccomandato nei pazienti con vomito o diarrea. Ai pazienti e alle loro famiglie dovrebbe essere insegnato come somministrare un’iniezione intramuscolare di idrocortisone e dovrebbero essere forniti fiale, aghi e siringhe. Quando il trattamento dello stress non viene utilizzato, il paziente può progredire verso una crisi addisoniana. La somministrazione parenterale di idrocortisone domiciliare può prevenirlo.
La somministrazione sottocutanea di idrocortisone nei pazienti non obesi è un’alternativa alla via intramuscolare che può essere più accettabile per i pazienti e ha effetti simili.
L’articolo menziona alcune misure che aumentano la comunicazione, come una “carta di corticosteroidi” o un suo equivalente. La vostra occupazione può crescere attraverso l’educazione dei pazienti.
Nonostante gli sforzi per incoraggiare i pazienti a gestire la terapia con glucocorticoidi per prevenire l’insufficienza surrenalica acuta, solo alcuni pazienti lo fanno in modo efficace. I programmi intensivi di educazione dei pazienti non hanno successo.
| Ridotta incidenza di insufficienza surrenalica acuta |
La maggiore applicazione di strategie preventive potrebbe ridurre l’incidenza dell’insufficienza surrenalica acuta, un trattamento rapido a domicilio e nei servizi sanitari potrebbe ridurne la gravità e le sequele.
L’iniezione pre-emergenza di idrocortisone intramuscolare o sottocutaneo può prevenire molti episodi di insufficienza surrenalica acuta.
| Approcci futuri |
È stata raccomandata una siringa preriempita con idrocortisone , simile all’autoiniettore di epinefrina, ma non è ancora disponibile. Potrebbero essere ideati altri prodotti o altre vie per la somministrazione di idrocortisone che siano più facili da utilizzare per i pazienti in caso di emergenza, come spray o polvere intranasale o inalabile.
Infine, altri sistemi per la sostituzione dell’ormone surrenale, come una “corteccia surrenale bioartificiale”, sono interessanti. Per questi scopi, cellule surrenali allogeniche o xenogeniche potrebbero essere utilizzate in un contenitore impiantato come una capsula di alginato.
Potrebbe essere fattibile un altro metodo in cui le cellule potrebbero evitare il sistema immunitario del paziente. In caso di successo, queste proposte miglioreranno la qualità della vita dei pazienti con insufficienza surrenalica ed elimineranno le crisi.
