Einführung
Morbus Addison (AD) ist durch eine primäre Nebennierenrindeninsuffizienz gekennzeichnet. Die meisten der ursprünglich beschriebenen Fälle wurden durch Tuberkulose (TB) verursacht, aber derzeit ist im Vereinigten Königreich die Autoimmunität die häufigste Ursache .
AD bleibt selten; Die Prävalenz liegt bei etwa 120 pro Million Einwohner. Häufig kommt es zu Verzögerungen bei der Diagnose, weil die Symptome aufgrund des schleichenden Einsetzens der Symptome nicht erkannt werden . Eine Umfrage ergab, dass 60 % der AD-Patienten vor der Diagnosestellung die medizinische Versorgung bei zwei oder mehr Ärzten in Anspruch genommen hatten.
Anatomie und Pathophysiologie
Die Nebennieren sind Y-förmig (jedes Glied misst <5 mm) und befinden sich an den oberen Polen der Nieren. Sie bestehen zu 90 % aus einer Kortikalis, die den Markanteil (10 %) umgibt.
Die Rinde sondert ab:
- Cortisol , ein Glukokortikoid aus der Zona fasciculata.
- Androgene (z. B. Dehydroepiandrosteron (DHEA) aus der Zona reticularis.
- Mineralokortikoide (Aldosteron) der Zona glomerularis, überwiegend unter der Kontrolle des Reninangiotensin-Systems (obwohl 5–10 % der gesamten Aldosteronproduktion durch das adrenocorticotrope Hormon [ACTH] vermittelt werden).
AD betrifft alle drei Bereiche der Nebennierenrinde.
Die Symptome treten in der Regel erst auf, wenn mehr als 90 % der Drüse zerstört sind.
Die Konzentrationen von Glukokortikoiden, Mineralokortikoiden und Androgenen sind verringert, im Gegensatz zur Situation bei sekundärer Nebenniereninsuffizienz (ACTH-Mangel), bei der die Mineralokortikoidsekretion relativ erhalten bleibt. Die Zerstörung des Immunsystems führt zu einer Fibrose mit einem Infiltrat mononukleärer Zellen, manchmal Plasmazellen und seltener Keimzentren.
Ätiologie
In entwickelten Ländern werden 75 bis 80 % der AD-Fälle durch Autoimmunzerstörung verursacht . Es kommt in der Häufigkeit nach TBC am zweithäufigsten vor, da die anderen Ursachen noch seltener sind. Bei jungen Patienten ist die wahrscheinlichste Ursache eine Autoimmunität, wobei das Risiko für die Entwicklung einer autoimmunen AD höher ist, wenn die Person im Winter geboren wurde.
Patienten mit autoimmuner AD haben ein 50- bis 60-prozentiges Risiko, eine weitere Autoimmunerkrankung zu entwickeln (10 % der Patienten entwickeln Diabetes mellitus Typ 1). Es besteht ein Zusammenhang mit dem humanen Leukozytenantigen (HLA)-DR3 und HLA-DR4. Obwohl Nebennierenmetastasen relativ häufig sind, ist eine hormonelle Insuffizienz ungewöhnlich.
Ursachen des primären Nebennierenmangels Nebennierenzerstörung Autoimmun
Infektionen
Metastasierung
Blutung
Infiltration
Andere Nebennierendysgenesie
Beeinträchtigte Steroidogenese
Iatrogene mitochondriale Störungen
|
Klinische Merkmale
Abhängig von der Schwere des Hormondefizits und etwaiger zwischenzeitlicher Erkrankungen kann es bei den Patienten zu einem schleichenden Beginn unspezifischer Symptome oder während einer Nebennierenkrise kommen. Der Verdacht auf eine primäre Nebenniereninsuffizienz besteht, wenn eine Hyperpigmentierung (als Folge eines erhöhten Melanozyten-stimulierenden Hormons und ACTH) in der Mundschleimhaut, im Nagelbett und in Bereichen, die Licht und Druck ausgesetzt sind, festgestellt wird.
Untersuchungen und Diagnose
Biochemische Anomalien
Zu Beginn leiden die Patienten meist an Hyponatriämie, Hyperkaliämie und Azidose.
Ein Mangel an Mineralkortikoiden führt zu Natriummangel, verringertem extrazellulärem Flüssigkeitsvolumen und Hypotonie, was zu einer erhöhten Reninkonzentration im Plasma führt. Dies kann einem Cortisolmangel um mehrere Jahre vorausgehen.
Eine verminderte renale Wasserclearance führt zu Hyponatriämie . Eine Hyperkaliämie entsteht als Folge einer verminderten renalen Ausscheidung von Kalium- und Wasserstoffionen und führt zu einer renalen tubulären Azidose vom Typ IV .
Ein niedriger Plasmaglukosespiegel (aufgrund reduzierter Glykogenspeicher) kommt häufig vor, bei Erwachsenen ist eine schwere Hypoglykämie jedoch selten .
Es kann zu einer reversiblen Hyperkalzämie kommen.
Die Diagnose kann ausgeschlossen werden, wenn ein geringer klinischer Verdacht besteht und ein Serumcortisol um 09:00 Uhr >300-500 nmol/l (10,87 µg/dl) (abhängig vom Test) vorliegt. Um 9:00 Uhr morgens ist ein Serumcortisol <100 nmol/l (14,5 µg/dl) mit erhöhtem ACTH normalerweise ein Hinweis auf einen Mangel.
Die Cortisolsekretion hält einen zirkadianen Rhythmus aufrecht (höher beim Aufwachen), der bei Kranken (z. B. Sepsis) erhöht ist, was bei der Interpretation zufälliger Messungen des Serumcortisols berücksichtigt werden muss.
Patienten, die orale Kontrazeptiva oder ein exogenes Kortikosteroid einnehmen, sollten diese vor dem Test absetzen, sofern dies sicher ist, da die Ergebnisse irreführend sein können.
Tetracosactid-Test
Die Diagnose wird durch eine suboptimale Cortisol-Reaktion auf synthetisches ACTH bei Patienten mit hohem klinischen Verdacht oder niedrigen Werten bei einem Cortisol-Nachweistest um 9:00 Uhr bestätigt.
Die Verabreichung von Tetracosactid , 250 µg intramuskulär (im) oder intravenös (iv), erfolgt um 09:00 Uhr und Serumcortisol wird nach 0,30 (oder 60) Minuten gemessen. In der Praxis wird für die Diagnose am häufigsten die 30-Minuten-Reaktion verwendet, da sie anhand der Insulintoleranz, dem Goldstandardtest, validiert wurde.
Die 60-Minuten-Cortisolkonzentration im Serum könnte jedoch spezifischer für eine Nebenniereninsuffizienz sein. Alle 3 Werte sind in der Regel nicht notwendig. Manchmal werden falsch negative Ergebnisse erhalten.
Die Ablagerung von Tetracosactid kann auch zur Unterscheidung einer sekundären Nebenniereninsuffizienz herangezogen werden; Es wird 1 mg i.m. verabreicht und das Serumcortisol wird nach 0, 6 und 24 Stunden gemessen. Bei AD kommt es nach 6 Stunden nicht zu einem Anstieg, was bei sekundärer Nebenniereninsuffizienz der Fall ist.
Untersuchungen zur Feststellung der Ätiologie
Nach der Diagnose einer primären Nebenniereninsuffizienz muss die Ursache geklärt werden.
Antikörper gegen Enzyme in der Nebennierenrinde (z. B. 21-Hydroxylase, P450scc, 17-Hydroxylase) treten bei mehr als 90 % der Patienten mit Nebennieren-Autoimmunität auf, obwohl nur 20 % der Menschen eine Autoimmunität feststellen. Bei positiven Antikörpern entwickeln sie AD.
Wenn ein klinischer Verdacht auf Tuberkulose besteht, werden Röntgenaufnahmen des Brustkorbs und des Abdomens angefordert, um nach apikalen Schatten und Nebennierenverkalkungen zu suchen.
Eine Computertomographie (CT) der Nebennieren wird nur dann angefordert, wenn der Verdacht auf Metastasierung, infiltrativen Prozess oder Tuberkulose besteht.
Eine Nebenniereninsuffizienz kann mit einem mäßigen und reversiblen Anstieg des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons im Serum einhergehen.
| Symptome, Anzeichen und Untersuchungen | ||
| Symptome | Zeichen | |
Magersucht Gewichtsverlust (>90 % der Patienten) Ermüdung |
Hyperpigmentierung Posturale Hypotonie Dehydrierung |
Hyponatriämie (90 %) Hyperkaliämie (65 %) Hypoglykämie Hyperkalzämie Cortisol- und ACTH-Reaktion um 9:00 Uhr, niedrig ACTH um 9:00 Uhr erhöht Erhöhtes Renin und normales oder niedriges Aldosteron erhöhter Harnstoff Erhöhtes Schilddrüsen-stimulierendes Hormon Eosinophilie, Lymphozytose, erhöhte ESD Normochrome Anämie Nebennieren-Autoantikörper Röntgen-Thorax und CT (um Verkalkungen zu erkennen) |
| Generalisierte Muskelschwäche und Myalgie | Vitiligo +/- Kropf | |
| Magen-Darm-Trakt (Bauchschmerzen, Durchfall, Erbrechen). | Pyrexie unbekannter Ursache (gelegentlich) | |
| Schwindel | ||
| Kopfschmerzen | ||
| Depression, Verhaltensänderungen | ||
| Verminderte Libido und Achselbehaarung | ||
| Schweiß | ||
| ACTH: adrenocorticotropes Hormon | ||
Behandlung
Die Behandlung zielt darauf ab, mangelhafte Hormone zu ersetzen und alle reversiblen Ursachen einer Nebennierenerkrankung zu behandeln. Bis zu 30 % der AD-Patienten haben einen nachweisbaren, aber niedrigen Cortisolspiegel, was die Möglichkeit einer Regeneration des Nebennierengewebes durch neuartige Behandlungen erhöht.
Glukokortikoide
Im Allgemeinen erfolgt der Glukokortikoidersatz durch die Verabreichung von Hydrocortison dreimal täglich (insgesamt 15–25 mg) . Die höchste Dosis wird vor dem Aufstehen eingenommen, um den physiologischen Höhepunkt kurz vor dem Aufwachen nachzuahmen; Zusätzliche Dosen werden um 12:00 und 18:00 Uhr eingenommen.
Bei gesunden Menschen variieren die Cortisol-Produktionsraten erheblich und das Ziel sollte darin bestehen, die minimale Dosis bereitzustellen, um eine Insuffizienz zu vermeiden und das Wohlbefinden des Einzelnen aufrechtzuerhalten. Alternativ werden manchmal 3–5 mg Prednisolon verwendet, insbesondere wenn die Einhaltung mehrerer Dosen ein Problem darstellt.
Eine Alternative ist ein einmal täglich eingenommenes Hydrocortisonpräparat mit doppelter Wirkstofffreisetzung, das die Gesamtexposition gegenüber Cortisol reduziert und die Blutzuckerkontrolle bei 10 % der Patienten mit gleichzeitig bestehendem Typ-1-Diabetes mellitus verbessert; Es kann auch die Therapietreue verbessern, es gibt jedoch nicht genügend Beweise, um es routinemäßig zu empfehlen.
Ebenso wurden (in Versuchen) kontinuierliche subkutane Infusionen eingesetzt; die die Pulsatilität von Cortisol ermöglichen, was auf Transkriptionsebene sehr wichtig ist.
Mineralokortikoide
Die Behandlung mit Fludrocortison zielt darauf ab, ein normales Niveau der Natriumhomöostase zu erreichen, beispielsweise ein normales Plasma oder eine leicht erhöhte Reninaktivität. Eine Anfangsdosis von 0,1 mg/Tag ist für die meisten Patienten ausreichend, es können jedoch Dosen von bis zu 0,1 mg zweimal täglich erforderlich sein.
Die Überwachung erfolgt in der Regel durch klinische Beurteilung und Messung der Elektrolyte. Eine Überbehandlung kann zu Bluthochdruck und selten zu Ödemen führen. Der Nachweis erfolgt klinisch oder durch Unterdrückung der Plasma-Renin-Aktivität.
Nebennieren-Androgene
Im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung haben Menschen mit AD eine eingeschränkte Lebensqualität, wobei Müdigkeit eines der Symptome ist.
DHEA- Ersatz kann das Selbstwertgefühl und die Stimmung verbessern; Bei einigen Patienten kann es auch zu einer Verbesserung der Müdigkeit und der Libido führen, die durch Testosteron gesteigert werden können. Ein Versuch mit 25 bis 50 mg DHEA ist bei manchen Frauen hilfreich, Metaanalysen haben jedoch keinen Gesamtnutzen ergeben.
Management bei interkurrenten Erkrankungen
Die endogene Nebennierenrindensekretion nimmt bei kritisch kranken Patienten und in der perioperativen Phase bei Patienten mit gesunden Nebennieren zu. Bei Menschen mit Nebenniereninsuffizienz sollten die Glukokortikoiddosen während schwerer fieberhafter Erkrankungen verdoppelt werden , um die normale physiologische Reaktion nachzuahmen.
Patienten sollten eine Durchstechflasche mit Hydrocortison in ihrem Kühlschrank aufbewahren, um sie bei schwerer Erkrankung, Trauma, Erbrechen oder Durchfall intramuskulär injizieren zu können
Zur Vermeidung einer Nebennierenkrise sollten 100 mg Hydrocortison i.v. oder Imy -Kochsalzlösung i.v. verabreicht werden. Diese sollte alle 6 Stunden oder als Dauerinfusion fortgesetzt werden, während der Patient einen Anfall hat.
Obwohl es keine formelle Definition einer Krise gibt, wird sie allgemein als akute Verschlechterung des Gesundheitszustands im Zusammenhang mit Hypotonie angesehen, die innerhalb von 1–2 Stunden nach der parenteralen Verabreichung von Glukokortikoiden verschwindet.
Es ist nicht erforderlich, Mineralokortikoide zu ersetzen, wenn hohe Dosen von Hydrocortison verwendet werden, das aufgrund der Sättigung der renalen 11ß-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Typ-2-Aktivität eine erhebliche mineralokortikoide Wirkung hat.
Patientenaufklärung
Jeder Patient sollte eine Steroid-Notfallkarte erhalten, die die Erstbehandlung für Patienten mit einem Risiko für Nebenniereninsuffizienz und -krise beschreibt. Dies sollte im Rahmen eines Behandlungsplans bereitgestellt werden, der Aufklärung über die Eskalation von Kortikosteroiden bei schweren interkurrenten Erkrankungen umfasst, die oft als „ Krankheitstagsregeln “ bezeichnet werden. Zusätzlich zur schriftlichen Information (auch über Selbsthilfegruppen) müssen Patienten eine Alarmierung beim Rettungsdienst und bei Alarmierungssystemen anmelden.
AD wurde mit einem zweifachen Anstieg der standardisierten Sterblichkeitsrate in Verbindung gebracht, hauptsächlich im Zusammenhang mit Herz-Kreislauf-, bösartigen und infektiösen Erkrankungen.
Patienten mit AD haben jedes Jahr ein Risiko von 6–8 % für eine Nebennierenkrise, wobei dies jedoch große individuelle Unterschiede aufweist. Ein Hauptziel sollte immer die Optimierung der Ersatztherapie sein, um die normale Physiologie so weit wie möglich nachzuahmen.
