La malattia di Addison (AD) è caratterizzata da insufficienza corticosurrenale primaria. La maggior parte dei casi originariamente descritti erano causati dalla tubercolosi (TBC), ma attualmente, nel Regno Unito, l’eziologia più comune è l’autoimmunità .
L’AD rimane raro; La sua prevalenza è di circa 120/milione di abitanti. Il ritardo nella diagnosi è comune a causa della mancanza di riconoscimento derivante dall’insorgenza insidiosa dei sintomi . Un sondaggio ha rivelato che il 60% dei pazienti con AD aveva cercato assistenza medica da 2 o più medici prima che fosse presa in considerazione la diagnosi.
Anatomia e fisiopatologia
Le ghiandole surrenali sono a forma di Y (ogni arto misura <5 mm) e si trovano ai poli superiori dei reni. Sono costituiti da una corteccia (90%) che circonda la parte midollare (10%).
La corteccia secerne:
- Cortisolo , un glucocorticoide della zona fascicolata.
- Androgeni (ad esempio, deidroepiandrosterone (DHEA) dalla zona reticolare.
- Mineralcorticoidi (aldosterone) della zona glomerulare, prevalentemente sotto il controllo del sistema reninangiotensina (sebbene il 5-10% della produzione totale di aldosterone sia mediata dall’ormone adrenocorticotropo [ACTH]).
L’AD coinvolge tutte e tre le aree della corteccia surrenale.
I sintomi di solito non compaiono finché non viene distrutto più del 90% della ghiandola.
Le concentrazioni di glucocorticoidi, mineralcorticoidi e androgeni sono ridotte, a differenza della situazione di insufficienza surrenalica secondaria (deficit di ACTH), in cui la secrezione di mineralcorticoidi rimane relativamente preservata. La distruzione immunitaria porta alla fibrosi, con un infiltrato di cellule mononucleate, talvolta plasmacellule e, raramente, centri germinali.
Eziologia
Nei paesi sviluppati, dal 75 all’80% dei casi di AD sono causati dalla distruzione autoimmune . È la frequenza successiva alla TBC poiché le altre cause sono ancora più rare. Nei pazienti giovani, la causa più probabile è l’autoimmunità, con un rischio maggiore di sviluppare AD autoimmune se l’individuo è nato in inverno.
I pazienti con AD autoimmune hanno un rischio del 50-60% di sviluppare un’altra malattia autoimmune (il 10% dei pazienti sviluppa diabete mellito di tipo 1). Esiste un’associazione con l’antigene leucocitario umano (HLA)-DR3 e HLA-DR4. Sebbene le metastasi surrenaliche siano relativamente comuni, l’insufficienza ormonale è insolita.
Cause di insufficienza surrenalica primaria distruzione surrenale Autoimmune
Infezioni
Metastasi
Emorragia
Infiltrazione
Altri Disgenesia surrenalica
Steroidogenesi compromessa
Disturbi mitocondriali iatrogeni
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Caratteristiche cliniche
I pazienti possono presentarsi con un’insorgenza insidiosa di sintomi non specifici, o durante una crisi surrenalica, a seconda dell’acutezza del deficit ormonale e di eventuali malattie intercorrenti. Si sospetta un’insufficienza surrenalica primaria quando si riscontra iperpigmentazione (come conseguenza di elevati livelli di ormone stimolante i melanociti e ACTH) nella mucosa orale, nel letto ungueale e nelle aree esposte alla luce e alla pressione.
Indagini e diagnosi
Anomalie biochimiche
Inizialmente, i pazienti di solito presentano iponatriemia, iperkaliemia e acidosi.
La carenza di mineralcorticoidi porta alla deplezione di sodio, alla riduzione del volume dei liquidi extracellulari e all’ipotensione, con conseguente elevata concentrazione di renina plasmatica. Ciò può precedere la carenza di cortisolo di diversi anni.
La ridotta clearance renale dell’acqua porta a iponatriemia . L’iperkaliemia si sviluppa come risultato della ridotta escrezione renale di ioni potassio e idrogeno, portando all’acidosi tubulare renale di tipo IV .
Un basso livello di glucosio plasmatico (dovuto a ridotte riserve di glicogeno) è comune, sebbene negli adulti l’ipoglicemia grave sia rara .
Può verificarsi ipercalcemia reversibile .
La diagnosi può essere esclusa se vi è un basso sospetto clinico e un cortisolo sierico alle 09:00 >300-500 nmol/l (10,87 µg/dl) (a seconda del test). Alle 9:00, un cortisolo sierico <100 nmol/l (14,5 µg/dl) con ACTH elevato è solitamente diagnostico di carenza.
La secrezione di cortisolo mantiene un ritmo circadiano (più elevato al risveglio) che aumenta nei malati (p. es., sepsi), che deve essere considerato quando si interpreta qualsiasi misurazione casuale del cortisolo sierico.
I pazienti che assumono contraccettivi orali o corticosteroidi esogeni devono interromperli prima del test, quando è sicuro, poiché i risultati possono essere fuorvianti.
Test del tetracosactide
La diagnosi è confermata da una risposta non ottimale del cortisolo all’ACTH sintetico in pazienti con elevato sospetto clinico o valori bassi al test di rilevazione del cortisolo alle 9:00.
La somministrazione di tetracosactide , 250 mcgr per via intramuscolare (im) o endovenosa (iv) viene somministrata alle 09:00 e il cortisolo sierico verrà misurato a 0,30 (o 60) minuti. In pratica, la risposta più frequentemente utilizzata per la diagnosi è la risposta entro 30 minuti, poiché è stata convalidata rispetto alla tolleranza all’insulina, che è il test gold standard.
Tuttavia, la concentrazione sierica di cortisolo a 60 minuti può essere più specifica per l’insufficienza surrenalica. Tutti e 3 i valori solitamente non sono necessari. A volte si ottengono risultati falsi negativi.
La deposizione di tetracosactide può essere utilizzata anche per distinguere l’insufficienza surrenalica secondaria; Viene somministrato 1 mg im e il cortisolo sierico viene misurato a 0, 6 e 24 ore. Nell’AD non si riscontra alcun aumento dopo 6 ore, a differenza dell’insufficienza surrenalica secondaria.
Indagini per stabilire l’eziologia
Una volta diagnosticata l’insufficienza surrenalica primaria, è necessario stabilirne la causa.
Gli anticorpi contro gli enzimi nella corteccia surrenale (p. es., 21-idrossilasi, P450scc, 17-idrossilasi) compaiono in più del 90% dei pazienti con autoimmunità surrenale, sebbene solo il 20% delle persone rilevi l’autoimmunità. con anticorpi positivi sviluppano l’AD.
Se vi è il sospetto clinico di tubercolosi, verranno richieste radiografie del torace e dell’addome per cercare ombre apicali e calcificazioni surrenali.
La tomografia computerizzata (TC) delle ghiandole surrenali verrà richiesta solo quando si sospetta metastasi, processo infiltrativo o tubercolosi.
L’insufficienza surrenalica può essere associata ad un aumento moderato e reversibile dei livelli sierici dell’ormone stimolante la tiroide.
| Sintomi, segni e indagini | ||
| Sintomi | Segni | |
Anoressia Perdita di peso (>90% dei pazienti) Fatica |
Iperpigmentazione Ipotensione posturale Disidratazione |
Iponatremia (90%) Iperkaliemia (65%) Ipoglicemia Ipercalcemia Risposta di cortisolo e ACTH alle 9:00, bassa ACTH alle 9:00 elevato Renina elevata e aldosterone normale o basso urea elevata Ormone stimolante la tiroide elevato Eosinofilia, linfocitosi, elevata ESD Anemia normocromica Autoanticorpi surrenalici Radiografia del torace e TC (per vedere le calcificazioni) |
| Debolezza muscolare generalizzata e mialgia | Vitiligine +/- gozzo | |
| Gastrointestinali (dolore addominale, diarrea, vomito | Piressia di origine sconosciuta (occasionalmente) | |
| Vertigini | ||
| Mal di testa | ||
| Depressione, cambiamenti comportamentali | ||
| Diminuzione della libido e dei peli delle ascelle | ||
| Sudore | ||
| ACTH: ormone adrenocorticotropo | ||
Trattamento
Il trattamento mira a sostituire gli ormoni carenti e a trattare eventuali cause reversibili di malattia surrenale. Fino al 30% dei pazienti con AD ha livelli rilevabili ma bassi di cortisolo, il che aumenta la possibilità di rigenerare il tessuto surrenale attraverso nuovi trattamenti.
Glucocorticoidi
Generalmente, la sostituzione dei glucocorticoidi viene effettuata somministrando idrocortisone, 3 volte/die (totale 15-25 mg) . La dose più alta viene assunta prima di alzarsi dal letto, per simulare il picco fisiologico subito prima del risveglio; dosi aggiuntive vengono assunte alle 12:00 e alle 18:00.
Nelle persone sane, i tassi di produzione di cortisolo variano notevolmente e l’obiettivo dovrebbe essere quello di fornire la dose minima per evitare l’insufficienza e mantenere il benessere dell’individuo. In alternativa, a volte vengono utilizzati 3-5 mg di prednisolone, in particolare quando la compliance con dosi multiple rappresenta un problema.
Un’alternativa è una preparazione di idrocortisone a doppio rilascio assunta 1 volta/die, che riduce l’esposizione complessiva al cortisolo, migliorando il controllo glicemico nel 10% dei pazienti con coesistente diabete mellito di tipo 1; Può anche migliorare l’aderenza, ma non ci sono prove sufficienti per raccomandarlo di routine.
Allo stesso modo, sono state utilizzate infusioni sottocutanee continue (negli studi); che permettono la pulsatilità del cortisolo, molto importante a livello trascrizionale.
Mineralcorticoidi
Il trattamento con fludrocortisone mira a raggiungere livelli normali di omeostasi del sodio, come un’attività plasmatica normale o un’attività della renina leggermente elevata. Una dose iniziale di 0,1 mg/die è adeguata per la maggior parte dei pazienti, ma possono essere necessarie dosi fino a 0,1 mg due volte/die.
Il monitoraggio viene solitamente effettuato attraverso la valutazione clinica e la misurazione degli elettroliti. Un trattamento eccessivo può causare ipertensione e, raramente, edema; Viene rilevato clinicamente o mediante la soppressione dell’attività della renina plasmatica.
Androgeni surrenalici
Rispetto alla popolazione generale, le persone affette da AD hanno una qualità di vita ridotta e l’affaticamento è uno dei suoi sintomi.
La sostituzione del DHEA può migliorare l’autostima e l’umore; In alcuni pazienti può anche migliorare l’affaticamento e la libido, che possono essere potenziate dal testosterone. Un tentativo con 25-50 mg di DHEA è utile in alcune donne, ma le meta-analisi non hanno riscontrato un beneficio complessivo.
Gestione durante le malattie intercorrenti
La secrezione corticosurrenale endogena aumenta nei pazienti critici e nel periodo perioperatorio dei pazienti con ghiandole surrenali sane. Nelle persone con insufficienza surrenalica, le dosi di glucocorticoidi dovrebbero essere raddoppiate durante malattie febbrili significative per simulare la normale risposta fisiologica.
I pazienti devono conservare una fiala di idrocortisone nel frigorifero, per l’iniezione intramuscolare in caso di malattia grave, trauma, vomito o diarrea
Per evitare crisi surrenaliche devono essere somministrati 100 mg di idrocortisone EV o soluzione salina EV . Questo deve essere continuato ogni 6 ore o come infusione continua mentre il paziente è in crisi convulsiva.
Sebbene non esista una definizione formale di crisi, è generalmente accettata come un deterioramento acuto della salute associato a ipotensione che si risolve entro 1-2 ore dalla somministrazione parenterale di glucocorticoidi.
Non è necessario sostituire i mineralcorticoidi se si utilizzano dosi elevate di idrocortisone, che ha un effetto mineralcorticoide significativo, a causa della saturazione dell’attività renale dell’11ß-idrossisteroide deidrogenasi di tipo 2.
Educazione del paziente
Ogni paziente deve ricevere una scheda di emergenza per gli steroidi, che delinea il trattamento iniziale per i pazienti a rischio di insufficienza e crisi surrenalica. Ciò dovrebbe essere fornito come parte di un piano di trattamento che includa l’educazione sull’escalation dei corticosteroidi nelle gravi malattie intercorrenti, spesso chiamate " regole del giorno di malattia ". Oltre a ricevere informazioni scritte (anche sui gruppi di sostegno), i pazienti devono registrare un allarme presso il servizio di ambulanza e i sistemi di allarme.
L’AD è stato associato ad un aumento di 2 volte del tasso di mortalità standardizzato, principalmente correlato a malattie cardiovascolari, maligne e infettive.
I pazienti con AD hanno un rischio del 6%-8% di crisi surrenalica ogni anno, ma questo presenta ampie variazioni individuali. Un obiettivo chiave dovrebbe sempre essere l’ottimizzazione della terapia sostitutiva, per imitare il più possibile la normale fisiologia.
