| Physiologie des Wachstumshormons |
> Pulsierende GH-Sekretion durch den Hypophysenvorderlappen
Normalerweise stehen somatotrophe Zellen unter der doppelten Kontrolle durch hypothalamische Peptide, einschließlich Stimulation durch Wachstumshormon-Releasing-Hormon (GHRH) und Hemmung durch Somatostatin. Ghrelin, das überwiegend vom Magenfundus abgesondert und auch im Hypothalamus exprimiert wird, stellt einen zusätzlichen, bislang kaum verstandenen Stimulus für die GH-Sekretion dar.
Bei gesunden Personen wird GH episodisch ausgeschüttet, insbesondere während des Tiefschlafs oder während körperlicher Betätigung. Wachstumshormone haben vielfältige Auswirkungen auf den Stoffwechsel und fördern direkt oder indirekt das Gewebewachstum. Die indirekten Wirkungen von GH werden dadurch vermittelt, dass GH durch die Stimulierung des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 1 (IGF-1) induziert wird, der unter anderem von Hepatozyten sowie Muskel- und Knochenzellen ausgeschieden wird und endokrin oder parakrin wirkt. Bei gesunden Personen unterliegt die GH-Sekretion der negativen Rückkopplungskontrolle des zirkulierenden IGF-1, das meist hepatischen Ursprungs ist.
Im Gegensatz zu zirkulierendem Wachstumshormon sind die Serum-IGF-1-Spiegel über einen Zeitraum von 24 Stunden stabil und dienen als Maß für die Wirkung von Wachstumshormonen. Dieses Hormon übt seine Wirkung in Verbindung mit seinem zugehörigen Rezeptor (GHR) aus, einem Mitglied der Zytokinrezeptor-Superfamilie.
GHR liegt vor der Ligandenbindung in dimerer Form vor. Bei der GH-Bindung erfährt GHR Konformationsänderungen, die die Aktivierung der Janus-Kinase 2 (JAK2) ermöglichen, was zur Phosphorylierung und Aktivierung mehrerer Signalwandler und Transkriptionsaktivatoren (STAT) führt, einschließlich STAT 1, die die intrazelluläre GH-Signalübertragung vermitteln. Weitere GH-Signalwege wurden erkannt.
IGF-1, das als Reaktion auf die Wirkung von Wachstumshormonen ausgeschüttet wird, vermittelt seine Wirkung durch Bindung an den IGF-1-Rezeptor, der sich auf der Zellmembran der Zielzellen befindet. Bei der Ligandenbindung wird die intrinsische Tyrosinkinase des IGF-1-Rezeptors aktiviert, was zur Phosphorylierung mehrerer Substrate und einer negativen Aktivierung der Phosphatidylinositol-3-Kinase- und Ras-Mitogen-aktivierten Proteinkinase-Wege führt.
| Pathogenese der Akromegalie |
In den meisten Fällen entsteht Akromegalie als Folge einer chronischen Exposition gegenüber überschüssigem Wachstumshormon, das von einem somatotrophen Hypophysenadenom auf unregulierte Weise ausgeschieden wird. Hierbei handelt es sich typischerweise um gutartige Tumoren, die histologisch in dicht granulierte, spärlich granulierte, gemischt azidophile und somatolaktotrophe Stammzellen sowie mammosomatotrophe Adenome eingeteilt werden können.
Somatotrophe Adenome treten meist sporadisch auf. Allerdings kommt es bei einer kleinen Minderheit der Patienten zu einer familiären oder syndromalen Akromegalie. Dabei handelt es sich um isolierte familiäre Hypophysenadenome, multiple endokrine Neoplasien 1 und X-chromosomaler Akrogigantismus, hereditäres Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrom, Carney-Komplex und Neurofibromatose 1.
Im Übermaß verabreichtes exogenes Wachstumshormon weist den Phänotyp von Patienten mit Akromegalie auf. Sehr selten kann die GHRH-Sekretion eines ektopischen neuroendokrinen Tumors oder eines Sellagangliozytoms überschüssiges GH aus Hypophysen-Somatotrophen bewirken. Es wurde auch über die ektopische Sekretion von GH aus Inselzelltumoren oder Lymphomen berichtet.
Somatotrophe Hypophysenadenome scheiden im Allgemeinen autonom GH aus, was zu einem Überschuss an GH und IGF-1 führt. Allerdings wurden auch stille somatotrophe Adenome gefunden, die nicht mit einem Hormonüberschusssyndrom einhergehen. Bei Patienten, deren Erkrankung vor der Epiphysenfusion beginnt, ist das lineare Wachstum größer, was zu Gigantismus führt. Im Gegensatz dazu entwickeln Patienten, deren Tumore nach der epiphysären Reifung auftreten, eine Akromegalie, die durch typische Gesichtsmerkmale (vorderseitige Vorwölbung, hervorstehende Wangen und Nase, verdickte Lippen, Prognathie, weit auseinander liegende Zähne und Makroglossie), Akrumvergrößerung und Organomegalie gekennzeichnet ist.
Andererseits ist ein chronischer GH-Überschuss mit mehreren Manifestationen verbunden: kardiovaskulär (Bluthochdruck, ventrikuläre Hypertrophie, Herzinsuffizienz, Arrhythmien), pulmonal (obstruktive Schlafapnoe), neoplastisch (Dickdarmpolypen und Krebs, differenzierter Schilddrüsenkrebs), endokrin und metabolisch ( Insulinresistenz und Diabetes mellitus, Oligomenorrhoe) und muskuloskelettal (Wirbeldeformitäten, Osteoarthropathie, Karpaltunnelsyndrom). Etwa 70 % der somatotrophen Adenome sind definierte Makroadenome (> cm im größten Durchmesser). Hypophysenmakroadenome Sie können einen Masseneffekt auf die haben normale Hypophyse oder umgebende Strukturen, was zu Hypopituitarismus, Kopfschmerzen oder Sehstörungen führt.
| Diagnose einer Akromegalie |
Bei jungen Patienten mit übermäßigem Längenwachstum im Kindes- oder Jugendalter sollte ein GH-Überschuss ausgeschlossen werden. Erwachsene, die eine Vergrößerung der Akren oder auffällige Gesichtszüge aufweisen, sollten auf Akromegalie untersucht werden, ebenso wie diejenigen, die eine Konstellation von Symptomen, Anzeichen oder Zuständen im Zusammenhang mit Akromegalie aufweisen (häufige Kopfschmerzen, übermäßiges Schwitzen, Bluthochdruck, Schlafapnoe, Oligomenorrhoe, Arthralgie). , Karpaltunnelsyndrom und Diabetes mellitus Typ 2).
Um die Diagnose zu stellen, ist ein hoher Verdachtsmoment erforderlich, insbesondere wenn sich die Krankheit in einem frühen Stadium befindet. Zwischen dem Auftreten der Symptome und der Diagnose vergehen häufig mehrere Jahre. Ein längerer Zeitraum zwischen Krankheitsbeginn und Diagnose wird mit einer höheren Gesamtmortalität und einer größeren Anzahl von Komorbiditäten in Verbindung gebracht, was die Bedeutung der Früherkennung bestätigt.
Um bei Patienten mit subtilen Gesichtszügen eine Akromegalie zu erkennen, ist es sinnvoll, aktuelle und frühere Gesichtszüge zu analysieren. Der Einsatz von maschinellem Lernen wird untersucht, was die Früherkennung von Akromegalie auf der Grundlage der Analyse von Gesichtsfotos mit einer Sensitivität von 96 %, einer Spezifität von 96 %, einem positiven Vorhersagewert von 96 % und einem negativen Vorhersagewert ermöglichen könnte Wert von 95 %.
Serum-IGF-1, gemessen durch Immunoassay oder Flüssigkeitschromatographie/Tandem-Massenspektrometrie, zeigt keine signifikanten Tagesschwankungen und ist der diagnostische Test der Wahl, wenn ein GH-Überschuss vermutet wird.
Wenn der Test unter Zuverlässigkeitsbedingungen durchgeführt wird, ist er im Allgemeinen genau; Eine Wiederholung ist jedoch empfehlenswert, insbesondere wenn das Ergebnis grenzwertig ist oder nicht zum Krankheitsbild passt. Da im Erwachsenenalter die Serum-IGF-1-Spiegel mit zunehmendem Alter abnehmen, ist es wichtig, dass Referenzintervalle für Patienten verschiedener Altersgruppen sorgfältig festgelegt werden.
Der Serum-IGF-1-Spiegel steigt typischerweise sowohl im Jugendalter als auch in der Schwangerschaft an, was die Testauswertung in diesen Gruppen verfälschen könnte. Andererseits können die Serum-IGF-1-Spiegel bei Patienten mit Akromegalie, die eine Resistenz gegen die Wirkung von GH aufweisen, einschließlich Patienten mit fortgeschrittener Leber- oder Nierenerkrankung, schwerer Hypothyreose, Unterernährung, Anorexie und schlecht eingestelltem Diabetes mellitus, oder bei Frauen abgeschwächt sein orales Östrogen erhalten. Östrogen induziert die Unterdrückung der Zytokinsignalisierung (in Hepatozyten) und reduziert so die GH-vermittelte Signalübertragung und die IGF-1-Sekretion.
Für die Diagnose einer Akromegalie wird nicht empfohlen, den Serum-GH-Spiegel in Zufallsproben mittels Immunoassay zu messen, da dies mit biochemischen Ergebnissen chirurgischer oder medizinischer Behandlungen in Verbindung gebracht wird. Der Serum-GH-Spiegel, der 2 Stunden lang alle 30 Minuten nach der Verabreichung von 75 g oraler Glukose gemessen wird, kann bei der Diagnose einer Akromegalie hilfreich sein.
Bei den meisten gesunden Personen sinken die GH-Spiegel nach Glukoseverabreichung (mittels empfindlicher Immunoassays) auf einen Tiefpunkt unter 0,4 µg/L. Im Gegensatz dazu gelingt es Patienten mit Akromegalie nicht, den Serum-GH-Spiegel nach oraler Glukoseverabreichung zu unterdrücken. Der Grenzwert für eine optimale Diagnose dieses Tests ist jedoch umstritten. Für den routinemäßigen klinischen Einsatz bei der Diagnose von Akromegalie wurde ein etwas höherer diagnostischer Grenzwert (1 µg/L) für den Nadir-GH-Spiegel vorgeschlagen, wobei die eingeschränktere Präzision einiger heute verwendeter GH-Immunoassays berücksichtigt wird.
Sobald die Diagnose einer Akromegalie anhand der Ergebnisse endokriner Tests bestätigt ist und der Verdacht auf ein Hypophysenadenom (die häufigste Ursache für Akromegalie) besteht, sollte eine Magnetresonanztomographie (MRT) durchgeführt werden. Bei Kontraindikationen für eine MRT kann eine CT-Untersuchung des Gehirns (mit besonderem Augenmerk auf die Sella Turcica) durchgeführt werden. In einer Studie wiesen 3,2 % der Patienten (6 von 190) mit Akromegalie im Standard-MRT keinen Hypophysentumor auf. Bei den seltenen Patienten mit Akromegalie ohne offensichtlichen Tumor im Hypophysen-MRT können Serum-GHRH-Spiegel und Querschnittsbilder von Brust und Bauch hilfreich sein, um eine ektopische Quelle zu erkennen.
| Management von Akromegalie |
> Übersicht
Patienten mit unkontrollierter Akromegalie haben eine geringere Überlebensrate, was auf ein höheres Risiko für Herz-Kreislauf-, zerebrovaskuläre, respiratorische und neoplastische Erkrankungen zurückgeführt wird. Patienten, deren Krankheit unter Kontrolle ist, einschließlich solcher mit normalem Serum-IGF-1 und niedrigem Serum-GH (zufälliger GH-Spiegel <2,5 µg/L in den alten polyklonalen Immunoassays oder ein GH-Spiegel <1,0 µg/L in den neueren monoklonalen Immunoassays), weisen eine Sterblichkeit auf Raten, die nicht von Raten in der Allgemeinbevölkerung zu unterscheiden sind.
Im Großen und Ganzen gehören zu den therapeutischen Zielen bei Patienten mit Akromegalie die Normalisierung der GH-Sekretion oder (zumindest) der GH-Wirkung, die durch einen normalen IGF-1-Spiegel angezeigt wird, sowie die Beseitigung von durch den Tumor verursachten Masseneffekten, den mit der Akromegalie verbundenen Symptomen und den damit verbundenen Symptomen Komorbiditäten, alle mit dem Ziel, die übermäßige Mortalität zu verringern und gleichzeitig die normale Hypophysenfunktion aufrechtzuerhalten.
Zu den Behandlungsoptionen für Patienten mit Akromegalie gehören Hypophysenoperationen, medizinische Behandlung und Strahlentherapie. Für die meisten Patienten ist eine Hypophysenoperation der Grundstein der Behandlung. Im Allgemeinen stellen die medikamentöse Therapie und die Strahlentherapie Optionen der zweiten bzw. dritten Wahl dar und werden typischerweise für Patienten empfohlen, die sich postoperativ nicht in Remission befinden. Darüber hinaus kann eine präoperative medizinische Therapie bei der Behandlung von Patienten mit Schlafapnoe oder Herzinsuffizienz eine Rolle spielen, um das perioperative Risiko zu verringern.
Einige Studien haben berichtet, dass eine präoperative medizinische Therapie mit Somatostatin-Rezeptorliganden (SLRs) die chirurgischen Remissionsraten verbessern kann. Allerdings haben methodische Bedenken und niedrige Remissionsraten bei Patienten, die sich einer Operation ohne präoperative medizinische Behandlung unterzogen, Bedenken hinsichtlich der Generalisierbarkeit einiger dieser Studien geweckt. Einige Patienten könnten für eine Behandlung in der Primärversorgung mit LRS in Frage kommen, beispielsweise solche mit Tumoren, die den Sehapparat nicht komprimieren und deren Ausbreitung in die Sinus cavernosus oder den Clivus eine Heilung durch eine Operation unmöglich macht, und auch solche, die sich weigern oder Eine Operation ist kontraindiziert.
Deep Learning und andere Technologien der künstlichen Intelligenz können hilfreich sein, um das Ansprechen auf eine Therapie genau vorherzusagen. Zusätzlich zur tumorgerichteten Behandlung und Kontrolle des GH-Überschusses sollte besonderes Augenmerk auf die Identifizierung und Behandlung von Komorbiditäten im Zusammenhang mit Akromegalie gelegt werden, die zu einer Verschlechterung der Lebensqualität (auch bei Patienten in Remission) und zu einer erhöhten Mortalität führen können.
Um solche Komorbiditäten zu erkennen, wurden verschiedene Untersuchungen empfohlen, wie Blutdruckmessungen, Elektrokardiographie, Echokardiographie, Schlafapnoe-Test (Schlafstudie), Beurteilung des Blutzuckers und der Hypophysenvorderlappenfunktion, Knochenmineraldichte und Morphometrie. Wirbelsäule (durch Röntgen), Screening-Koloskopie und Beurteilung der Lebensqualität.
> Hypophysenchirurgie
Hypophysenoperationen werden in der Regel transsphenoidal durchgeführt, in den meisten Fällen mit einem Endoskop, obwohl einige Chirurgen immer noch ein Operationsmikroskop verwenden. Die Verwendung des Endoskops kann mit einer höheren Gesamtresektionsrate verbunden sein, führt jedoch nicht zu einer endokrinen Remission.
Hypophysenchirurgie erfordert umfangreiche Erfahrung, um optimale Ergebnisse in Bezug auf endokrine Remission und Tumorresektion zu erzielen und gleichzeitig perioperative Komplikationen, einschließlich Epistaxis, Liquoraustritt, Tumorbettblutung, Meningitis, Schlaganfall, Diabetes insipidus, Hyponatriämie und anteriorer Hypopituitarismus, zu minimieren. In fachkundigen Händen liegt die perioperative Sterblichkeitsrate bei <1 %.
Wenn eine transsphenoidale Operation von erfahrenen Chirurgen durchgeführt wird, kann bei bis zu 90 % der Patienten mit Akromegalie, die durch Tumoren mit einem maximalen Durchmesser von <1 cm (Mikroadenomen) verursacht wird, eine Remission erreicht werden. Im Gegensatz dazu erreichen Patienten mit größeren Tumoren (Makrodenomen) bei 50–60 % der transsphenoidal operierten Patienten eine endokrine Remission.
Neben der chirurgischen Erfahrung sowie der Größe und Invasivität des Tumors sagt auch der Serum-GH-Spiegel die Wahrscheinlichkeit einer postoperativen Remission voraus. Der GH-Spiegel in der unmittelbaren postoperativen Phase ist ein wichtiger Prädiktor für eine langfristige Remission. Bei Patienten mit Hypophysenadenomen, die sich bis in die Sinus cavernosus oder den Clivus oder die Dura mater erstrecken, ist die Wahrscheinlichkeit einer endokrinen Remission nach einer transsphenoidalen Operation deutlich geringer und sie benötigen im Allgemeinen eine zusätzliche Behandlung. Eine Zwischensummenresektion (Reduktion) des Tumors verbessert jedoch das Ansprechen des Tumors auf die LRS-Behandlung.
Eine transsphenoidale Operation ist in der Regel wirksam bei der Dekompression des Chiasma opticum und verbessert somit das Sehvermögen bei der Mehrzahl der Patienten mit Sehbeeinträchtigungen aufgrund der Raumforderungswirkung eines Hypophysenadenoms. Mehrere mit der Akromegalie verbundene Symptome und Begleiterkrankungen bessern sich auch bei Patienten, die sich in einer postoperativen biochemischen Remission befinden, und die Organomegalie bildet sich zurück. Einige Komorbiditäten können jedoch bestehen bleiben (Bluthochdruck) oder sogar fortschreiten (Osteoarthropathie), obwohl eine biochemische Kontrolle des GH-Überschusses erreicht wurde, und eine zusätzliche Behandlung erfordern.
> Medizinische Behandlung
Zu den aktuellen Optionen für die medizinische Behandlung von Patienten mit Akromegalie gehören LRS, Cabergolin und Pegvisomant. Die Food and Drug Administration (FDA) hat mehrere LRS und Pegvisomant für die Behandlung von Patienten mit Akromegalie zugelassen. Cabergolin wurde bei dieser Patientengruppe off-label angewendet.
LRS der ersten Generation (Octreotidacetat, Octreotid mit verlängerter Freisetzung [LAR], Depot-Lanreotid, orales Octreotid) und ein LRS der zweiten Generation (Pasireotid LAR) aktivieren bestimmte Untergruppen von Somatostatinrezeptoren und hemmen die GH-Sekretion. während es die Apoptose fördert und antiproliferative Wirkungen ausübt. Diese Wirkstoffe binden Gi-Proteine, um Adenylatcyclase und Kalzium zu hemmen und gleichzeitig Kaliumkanäle zu aktivieren, was zu einer Hyperpolarisierung der Zellmembran führt. Diese Ereignisse gipfeln in einer verminderten GH-Sekretion.
Darüber hinaus aktivieren LRS Pertussis- Toxin-G-Proteine unabhängig von G-Proteinen, was zur Aktivierung von Phospholipase C und der Bildung von Inositol-1,4-y5-trisphosphat führt. Ebenso werden die Tyrosinphosphatasen SHP-1 und SHP-2 als Reaktion auf die Aktivierung einer Untergruppe verschiedener Somatostatinrezeptoren aktiviert, ebenso wie die Tyrosinkinase Src. Schließlich üben diese Wege eine positive Regulierung der antiproliferativen und proapoptotischen Wege aus, was zu Antitumorwirkungen führt. Um ihre heilsame Wirkung auf die Akromegalie auszuüben, umfassen LRS der ersten Generation hauptsächlich SSTR-2 (Somatostatinrezeptor-2) und sekundär SSTR-5.
In einer Metaanalyse von 90 Studien normalisierte die Verabreichung von LRS der ersten Generation IGF-1 und kontrollierte GH bei 54 % bzw. 55 % von 3.787 Patienten mit Akromegalie. Es wurde kein Unterschied in der Wirksamkeit zwischen Octreotid LAR und Lanreotid-Depot festgestellt. LRS-Studien der ersten Generation an unselektierten Patienten haben eine etwas geringere Wirksamkeit in Bezug auf die biochemische Kontrolle berichtet (erreicht bei etwa 30 % bis 40 % der Patienten). Fast 60 % der mit parenteraler LRS der ersten Generation kontrollierten Akromegaliepatienten behalten nach der Umstellung auf orales Octreotid die biochemische Kontrolle. Eine weitere Metaanalyse von 41 Studien mit LRS der ersten Generation ergab, dass 53 % von 1.685 Patienten unter der LRS-Therapie einen gewissen Grad der Tumorretraktion zeigten. Mehrere Symptome und Begleiterkrankungen im Zusammenhang mit Akromegalie bessern sich als Reaktion auf die LRS-Therapie, darunter Kopfschmerzen, Schwellung des Weichgewebes, ventrikuläre Funktion und Schlafapnoe.
Mehrere Faktoren wurden als mögliche Prädiktoren für die biochemische Reaktion auf die LRS-Therapie der ersten Generation beschrieben, darunter Alter und Geschlecht des Patienten, Ausgangs-GH- und IGF-1-Spiegel, genetische Anomalien sowie histopathologische und bildgebende Merkmale des Tumors.
In einer Studie mit 88 mit Depot-Lanreotid behandelten Patienten mit einer Höchstdosis über 48 Wochen, höherem Alter und weiblichem Geschlecht wurde ein Zusammenhang mit der biochemischen Kontrolle des GH-Überschusses (normaler IGF-1-Spiegel und GH <2,5 µg/g) festgestellt. l). In derselben Studie waren niedrigere IGF-1-Ausgangsspiegel im Serum mit einer größeren Wahrscheinlichkeit verbunden, eine biochemische Kontrolle zu erreichen. Es wurde auch berichtet, dass niedrigere Serum-GH-Spiegel zu Studienbeginn ein Hinweis auf eine IGF-1-Normalisierung als Reaktion auf die LRS-Therapie sind, jedoch nicht in allen Studien.
Eine Minderheit der Patienten mit Akromegalie weist genetische Keimbahnanomalien auf, die das Ansprechen auf die LRS-Therapie der ersten Generation beeinflussen können. Patienten mit Mutationen, die das aktivitätsmodulierende Protein (AIP) des Aryl-Kohlenwasserstoff-Rezeptors inaktivieren, und die eine Akromegalie entwickeln, weisen nach der LRS-Verabreichung niedrigere GH-Spiegel und einen verringerten IGF-1 auf, aber eine Verringerung des Tumors. Es gibt auch Mutationen, die eine Resistenz gegen die LRS-Therapie verursachen. Patienten mit einer Amplifikation des GPR101-Gens entwickeln früh einsetzenden Akrogigantismus. Bei diesen Patienten ist es unwahrscheinlich, dass sich IGF-1 als Reaktion auf die LRS-Therapie normalisiert. Patienten mit McCune-Albright-Syndrom zeigen möglicherweise auch eine geringe biochemische Reaktion auf die LRS-Therapie.
Somatische (Tumor-)Mutationen im GNAS (Guaninnukleotid-gebundenes Protein (gsp)) sind in 40 % der somatotrophen Adenome vorhanden und können in einigen, aber nicht allen Studien eine günstige GH-Reaktion auf die LRS-Therapie vorhersagen. In einer Metaanalyse wurde das Vorhandensein der gsp- Mutation war mit einer stärkeren Abnahme der GH-Spiegel während akuter Octreotid-Tests verbunden (was das Ansprechen auf eine langfristige LRS-Behandlung vorhersagt).
Dicht granulierte Adenome machen 30–50 % der somatotrophen Tumoren aus und zeigen perinukleäre Keratin-Immunreaktivität. Diese Tumoren treten normalerweise bei älteren Patienten auf und sind in T2-gewichteten MRT-Sequenzen typischerweise hypointens. Patienten mit dieser Art von Adenomen sprechen eher auf eine Behandlung mit LRS der ersten Generation an. In einer Studie mit 40 Patienten, die 28 Monate lang mit Octreotid LAR behandelt wurden, war die Wahrscheinlichkeit, dass sich die Serum-IGF-1- und GH-Spiegel als Reaktion auf LRS normalisierten, bei Patienten mit dicht granulierten Tumoren signifikant höher als bei Patienten mit dünn granulierten Tumoren.
Es wurden weitere histopathologische Merkmale und molekulare Tumormarker identifiziert, die als mögliche Prädiktoren für die Reaktion auf LRS vorgeschlagen werden. Ki-67 ist ein Kernprotein, das in Zellen exprimiert wird, die sich nicht in der Ruhephase befinden. Ein niedrigerer Ki-67-Index (Ki-67 <2,3 %) könnte eine stärkere Reaktion auf LRS der ersten Generation vorhersagen. Darüber hinaus wurde eine höhere Expression von SSTR-2 mit einer größeren Wahrscheinlichkeit in Verbindung gebracht, bei Patienten mit Akromegalie als Reaktion auf die LRS-Therapie eine biochemische Kontrolle zu erreichen. Ein höheres Verhältnis zwischen SSTR-2- und SSTR-5-Expression wurde mit einer besseren biochemischen Reaktion auf die LRS-Therapie der ersten Generation in Verbindung gebracht.
Bei Patienten ohne Keimbahn-AIP-Mutationen wurde eine höhere AIP-Expression in somatotrophen Tumorzellen mit einer größeren Wahrscheinlichkeit einer biochemischen Kontrolle in der LRS-Therapie der ersten Generation in Verbindung gebracht. Es wurde vermutet, dass die SSTR-2-Expression, die AIP-Expression und der Ki-67-Index unabhängig voneinander die biochemische Reaktion auf die LRS-Therapie vorhersagen können. Eine geringere Expression von β-Arrestin, einem Protein, das die SSTR-2-vermittelte Signalübertragung negativ reguliert, wurde mit einer höheren Ansprechrate auf die LRS-Therapie in Verbindung gebracht.
Darüber hinaus wurde eine höhere Expression von E-Cadherin, einem Zelladhäsionsprotein, mit einer höheren Wahrscheinlichkeit in Verbindung gebracht, mit der LRS-Therapie biochemische Kontrollergebnisse zu erzielen. In ähnlicher Weise wurde eine erhöhte Expression von ZAC1, einem Zinkfinger- Transkriptionsfaktor, der einer der intrazellulären Signalvermittler der Octreotidwirkung zu sein scheint, mit einer erhöhten biochemischen Reaktion auf die LRS-Therapie der ersten Generation in Verbindung gebracht. . Eine erhöhte Expression des Raf-Kinase-Inhibitor-Proteins, das die SSTR-vermittelte Signalübertragung vermittelt, wurde mit einem besseren Ansprechen auf die LRS-Therapie bei Akromegalie in Verbindung gebracht.
Bildgebende Merkmale im MRT können auch die Reaktion auf LRS der ersten Generation vorhersagen. Hypointense T2-Adenome machen 40 % der somatotrophen Adenome aus und sind im Allgemeinen dicht granuliert. Bei hypointensen T2-Tumoren ist es wahrscheinlicher, dass sie biochemisch gut auf die LRS-Therapie ansprechen. In einer aktuellen Studie sagte die maximale Pixelintensität (Bildtextur) eine Normalisierung des Serum-IGF-1 bei der LRS-Therapie der ersten Generation voraus.
Pasireotide LAR ist ein LRS der zweiten Generation mit SSTRs mit erweiterter Spezifität (Einbindung von SSTR-1, 2, 3 und 5). Es ist wahrscheinlich wirksamer als LRS der ersten Generation bei der Kontrolle der GH-Sekretion.
Etwa 20 % der Patienten mit Akromegalie, die mit LRS der ersten Generation nicht kontrolliert werden können, können mit Pasireotid LAR eine biochemische Kontrolle erreichen. Ob die Expression von SSTR-5 oder SSTR-2 das Ansprechen auf die Pasireotid-LAR-Therapie vorhersagt, ist umstritten. Andererseits kann die T2-Signalintensität im MRT die Reaktion auf Pasireotid LAR vorhersagen. Bei allen LRS besteht ein ähnliches Potenzial für gastrointestinale Nebenwirkungen (Durchfall, Bauchschmerzen, Cholelithiasis), Alopezie und Sinusbradykardie. Allerdings löst LAR-Pasireotid eher Hyperglykämie oder Diabetes mellitus aus als die erste Generation, möglicherweise als Folge der SSTR-5-Aktivierung, die zu einer verminderten Insulin- und Inkretinsekretion führt.
Cabergolin ist ein selektiver D2-Agonist an Dopaminrezeptoren, der von der FDA für die Behandlung von Patienten mit Hyperprolaktinämie zugelassen ist. Es wird Off-Label bei Patienten mit Akromegalie eingesetzt. Eine Metaanalyse von 9 Studien ergab, dass Cabergolin IGF-1 normalisierte und GH um 34 % bzw. 48 % (von 149 Patienten) kontrollierte. Niedrigere IGF-1-Ausgangswerte im Serum und eine Anterior-Sella-Strahlentherapie sagten ein gutes biochemisches Ansprechen auf die Cabergolin-Therapie voraus. In derselben Metaanalyse (5 Studien) von Daten zu Patienten, die mit LRS unzureichend kontrolliert wurden, führte eine zusätzliche Therapie mit Cabergolin bei 52 % von 77 Patienten zu einer Normalisierung von IGF-1. Niedrigere IGF-1-Ausgangswerte im Serum ließen eine größere Wahrscheinlichkeit einer biochemischen Reaktion auf Cabergolin erkennen. Zu den damit verbundenen Nebenwirkungen zählen Übelkeit, Erbrechen, orthostatischer Schwindel, Kopfschmerzen, verstopfte Nase, Verstopfung und digitaler Vasospasmus.
Bei Patienten mit Parkinson-Krankheit war die Behandlung mit Cabergolin in hohen Dosen (3 bis 7 mg/Tag) mit Herzklappenerkrankungen verbunden, wahrscheinlich als Folge der Aktivierung von 5-Hydroxytryptamin-Subtyp-2B-Rezeptoren. Bei Akromegalie werden üblicherweise höhere Dosen als bei Patienten mit Hyperprolaktinämie, aber niedrigere als bei Patienten mit Parkinson-Krankheit angewendet. Das Risiko einer Herzklappenerkrankung scheint bei Patienten mit Hyperprolaktinämie gering zu sein. Das Risiko einer Herzklappenerkrankung bei Patienten mit Akromegalie, die Cabergolin erhalten, bleibt jedoch unklar. Es wird empfohlen, bei Patienten, die mehr als 2 mg Cabergolin pro Woche erhalten, eine regelmäßige Echokardiographie durchzuführen. Die Kostenwirksamkeit dieser Strategie wurde jedoch nicht nachgewiesen.
Bei Patienten mit Hyperprolaktinämie, die eine Cabergolin-Therapie erhielten, wurde über Störungen der Impulskontrolle berichtet, vermutlich als Folge der Aktivierung des D2-Rezeptors im mesolimbischen Dopaminweg.
Pegvisomant ist ein GH-Analogon, das mehrere Aminosäuresubstitutionen trägt und als GHR-Antagonist fungiert. Mehrere Multidetektor-Polyethylenglykolfraktionen wurden kovalent an Pegvisomant gebunden, um dessen Halbwertszeit im systemischen Kreislauf zu verlängern. Pegvisomant bindet mit hoher Affinität an GHR, aktiviert jedoch keine positive Signalübertragung über den JAK/STAT-Signalweg. Es hemmt wirksam die Wirkung von Wachstumshormonen und normalisiert IGF-1 bei 89 % bis 97 % der Patienten mit Akromegalie. In Post-Marketing-Studien führte die Pegvisomant-Therapie bei bis zu 75 % der Patienten zu einer Normalisierung von IGF-1. Es ist möglich, dass eine unangemessene Dosistitration oder Therapietreue zu einer verringerten Wirksamkeit von Pegvisomant in der Praxis geführt hat.
Bei Patienten, die von der LRS-Therapie auf Pegvisomant umstellten, wurde aufgrund der Hemmung der GH-Wirkung und der fehlenden Unterdrückung der Insulin- oder Inkretinsekretion eine bessere Blutzuckerkontrolle beobachtet. Bei Patienten mit einem niedrigeren Body-Mass-Index oder Serum-IGF-1 zu Studienbeginn scheint die Wahrscheinlichkeit einer Normalisierung des IGF-1 unter einer Pegvisomant-Monotherapie größer zu sein. Bei Patienten mit Diabetes mellitus ist es möglicherweise weniger wahrscheinlich, dass sie mit Pegvisomant eine IGF-1-Normalisierung erreichen, was möglicherweise auf die Wirkung von Insulin auf die GHR-Expression in Hepatozyten zurückzuführen ist.
Pegvisomant wurde als Zusatztherapie an Patienten verabreicht, die teilweise auf LRS ansprachen, und stellt in dieser Population eine wirksame Behandlungsoption dar. Patienten mit einem niedrigeren Body-Mass-Index oder einem niedrigeren Serum-IGF-1-Spiegel zu Studienbeginn benötigen möglicherweise niedrigere Pegvisomant-Dosen, um im Rahmen einer Kombinationstherapie das Serum-IGF-1 zu normalisieren. Zu den damit verbundenen Nebenwirkungen von Pegvisomant gehören Transaminitis, Hautausschlag und Reaktionen an der Injektionsstelle. Eine Transaminitis ist bei Dosisreduktion oder Absetzen des Arzneimittels reversibel, es wurde jedoch nicht über Leberversagen berichtet.
Auch bei mit Pegvisomant behandelten Patienten wurde über eine Vergrößerung somatotropher Adenome berichtet (3,2 % von 936 Patienten). In einigen Fällen war dieser Anstieg möglicherweise eine Folge des Absetzens der LRS-Behandlung oder einfach auf den natürlichen Verlauf aggressiverer Hypophysenadenome zurückzuführen. Es empfiehlt sich, die Bilder regelmäßig zu überwachen.
Weitere Behandlungen in Forschung und Entwicklung sind: Paltusotin (ein oral aktives Nicht-Peptid-LRS), Somatoprim (ein LRS mit Beteiligung von SSTR-2, 4 und 5), CAM2029 (Flüssigkristallformulierung des Octreotid-Depots) und ein Antisense-Oligonukleotid, das darauf abzielt mRNA, die das GHR kodiert.
> Strahlentherapie
Im Allgemeinen wird eine Strahlentherapie für diejenigen empfohlen, die sich nicht in einer postoperativen Remission befinden und kein gutes Ansprechen oder keine gute Verträglichkeit auf die medizinische Behandlung zeigen. Es ermöglicht auch die Kontrolle des Tumorwachstums bei Patienten mit Hypophysenadenomen, die nicht ausreichend auf eine Operation und medizinische Behandlung ansprechen. Es kann in herkömmlicher fraktionierter Form oder als stereotaktische Strahlung verabreicht werden. Letzteres kann bei Patienten mit kleineren, vom Sehapparat entfernten Tumoren in einer einzigen Sitzung („Radiochirurgie“) durchgeführt werden.
Bei bis zu 60 % der Patienten mit Akromegalie kann nach mehreren Jahren eine biochemische Kontrolle erreicht werden, daher ist eine provisorische medikamentöse Behandlung erforderlich, bis die gesundheitsfördernden Auswirkungen eintreten. In einer aktuellen retrospektiven Analyse von 352 Patienten aus dem Deutschen Akromegalie-Register wurde eine endokrine Remission bei Patienten erwartet, die eine stereotaktische Strahlentherapie erhielten. Der Anteil der Patienten, die 10 Jahre nach der Strahlentherapie eine endokrine Remission erreichten, unterschied sich jedoch nicht von dem Anteil, der durch fraktionierte Strahlentherapie erreicht wurde.
Mehr als 90 % der Akromegaliepatienten, die eine Strahlentherapie erhalten, erreichen eine Tumorkontrolle. Zu den mit der Strahlung verbundenen Nebenwirkungen zählen: vorderer Hypopituitarismus (40 % bis 50 % der Patienten im Alter von 5 Jahren), Schädel-Optik-Neuropathien oder andere Neuropathien (1 % bis 2 %). Weitere seltenere Folgen sind: Temporallappennekrose, Schlaganfall und Sekundärtumoren.
Die Entwicklung einer Hypophysenvorderhormoninsuffizienz kann nach der Anwendung stereotaktischer Radiochirurgie im Vergleich zu fraktionierten Techniken seltener sein. Es sind jedoch Langzeitdaten erforderlich, um festzustellen, ob diese seltenen langfristigen Nebenwirkungen auch nach einer stereotaktischen Strahlentherapie auftreten können, da neue Strahlentherapietechniken die Strahlenbelastung gesunder Gehirnstrukturen minimieren.
