| Physiologie de l’hormone de croissance |
> Sécrétion pulsatile de GH par l’hypophyse antérieure
Normalement, les cellules somatotrophes sont sous le double contrôle exercé par les peptides hypothalamiques, comprenant la stimulation par l’hormone de libération de l’hormone de croissance (GHRH) et l’inhibition par la somatostatine. La ghréline, principalement sécrétée par le fond gastrique et également exprimée dans l’hypothalamus, fournit un stimulus supplémentaire, mal compris, de la sécrétion de GH.
Chez les individus en bonne santé, la GH est sécrétée de manière épisodique, notamment pendant le sommeil lent ou pendant l’exercice. La GH exerce de multiples effets sur le métabolisme et favorise la croissance des tissus, directement ou indirectement ; Les actions indirectes de la GH sont médiées par la GH induite par la stimulation du facteur de croissance insulin-like 1 (IGF-1), sécrété par les hépatocytes et les cellules musculaires et osseuses, entre autres, agissant de manière endocrinienne ou paracrine. Chez les individus sains, la sécrétion de GH est sous le contrôle négatif de l’IGF-1 circulant, principalement d’origine hépatique.
Contrairement à la GH circulante, les taux sériques d’IGF-1 sont stables sur une période de 24 heures et servent à mesurer l’action de la GH. Cette hormone exerce son action liée à son récepteur apparenté (GHR), membre de la superfamille des récepteurs de cytokines.
Le GHR existe sous une forme dimère avant la liaison du ligand. Lors de la liaison de la GH, la GHR subit des changements conformationnels qui permettent l’activation de la Janus kinase 2 (JAK2), conduisant à la phosphorylation et à l’activation de plusieurs transducteurs de signal et activateurs de transcription (STAT), dont STAT 1, qui assurent la médiation de la signalisation intracellulaire de la GH. Des voies de signalisation supplémentaires de la GH ont été reconnues.
L’IGF-1, sécrété en réponse à l’action de la GH, médie ses effets en se liant au récepteur IGF-1 situé sur la membrane cellulaire des cellules cibles. Lors de la liaison du ligand, la tyrosine kinase intrinsèque du récepteur IGF-1 est activée, conduisant à la phosphorylation de plusieurs substrats et à l’activation négative des voies de la phosphatidylinositol 3-kinase et de la protéine kinase activée par le mitogène Ras.
| Pathogenèse de l’acromégalie |
Dans la plupart des cas, l’acromégalie survient à la suite d’une exposition chronique à un excès de GH, sécrétée de manière non régulée par un adénome somatotrophique de l’hypophyse. Ce sont généralement des tumeurs bénignes et peuvent être classées histologiquement en cellules souches densément granulées, peu granulées, mixtes acidophiles et somatolactotrophes, et en adénomes mammosomatotrophes.
Les adénomes somatotrophes sont généralement sporadiques. Cependant, une acromégalie familiale ou syndromique survient chez une petite minorité de patients. Il s’agit d’adénomes hypophysaires familiaux isolés, de néoplasies endocriniennes multiples 1 et d’acrogigantisme lié à l’X, du syndrome de paragangliome-phéochromocytome héréditaire, du complexe de Carney et de la neurofibromatose 1.
La GH exogène, administrée en excès, présente le phénotype des patients atteints d’acromégalie. Très rarement, la sécrétion de GHRH provenant d’une tumeur neuroendocrine ectopique ou d’un gangliocytome sellaire peut entraîner un excès de GH provenant des somatotrophes hypophysaires. Une sécrétion ectopique de GH provenant de tumeurs des cellules des îlots ou de lymphomes a également été rapportée.
Les adénomes somatotrophes hypophysaires sécrètent généralement de la GH de manière autonome, conduisant à un excès de GH et d’IGF-1. Cependant, des adénomes somatotrophes silencieux, non associés à un syndrome d’excès hormonal, ont également été retrouvés. Chez les patients dont la maladie débute avant la fusion épiphysaire, la croissance linéaire est plus importante, conduisant au gigantisme. En revanche, les patients dont les tumeurs surviennent après la maturation épiphysaire développent une acromégalie, caractérisée par des traits faciaux typiques (bosse frontale, joues et nez proéminents, lèvres épaissies, prognathisme, dents très espacées et macroglossie), une hypertrophie des acrales et une organomégalie.
En revanche, un excès chronique de GH est associé à de multiples manifestations : cardiovasculaires (hypertension, hypertrophie ventriculaire, insuffisance cardiaque, arythmies), pulmonaires (apnées obstructives du sommeil, néoplasiques (polypes et cancers du côlon, cancer différencié de la thyroïde), endocriniennes et métaboliques ( résistance à l’insuline et diabète sucré, oligoménorrhée) et musculo-squelettiques (malformations vertébrales, arthropathie, syndrome du canal carpien). Environ 70 % des adénomes somatotrophes sont des macroadénomes, définis (> cm de plus grand diamètre). hypophyse normale ou des structures environnantes, entraînant un hypopituitarisme, des maux de tête ou une déficience visuelle.
| Diagnostic de l’acromégalie |
Chez les jeunes patients présentant une croissance linéaire excessive au cours de l’enfance ou de l’adolescence, un excès de GH doit être exclu. Les adultes qui présentent une hypertrophie des acrales ou des traits faciaux évocateurs doivent faire l’objet d’une recherche d’acromégalie, ainsi que ceux qui présentent une constellation de symptômes, de signes ou d’affections associés à l’acromégalie (maux de tête fréquents, transpiration excessive, hypertension, apnée du sommeil, oligoménorrhée, arthralgie). , syndrome du canal carpien et diabète sucré de type 2).
Un indice de suspicion élevé est nécessaire pour envisager le diagnostic, en particulier si la maladie en est à ses débuts. Il est courant que l’intervalle entre l’apparition des symptômes et le diagnostic soit de plusieurs années. Un intervalle plus long entre l’apparition de la maladie et le diagnostic a été associé à une mortalité globale plus élevée et à un plus grand nombre de comorbidités, confirmant l’importance d’une détection précoce.
Pour détecter l’acromégalie chez les patients présentant des traits subtils, il est utile d’analyser les traits du visage actuels et antérieurs. L’utilisation du Machine Learning est à l’étude, qui pourrait permettre l’identification précoce de l’acromégalie, sur la base de l’analyse de photographies faciales, avec une sensibilité de 96%, une spécificité de 96%, une valeur prédictive positive de 96% et une valeur prédictive négative. valeur de 95%.
L’IGF-1 sérique, mesuré par immunoessai ou par chromatographie liquide/spectrométrie de masse en tandem, ne montre pas de variation diurne significative et constitue le test diagnostique de choix lorsqu’un excès de GH est suspecté.
En général, lorsque le test est effectué dans des conditions de fiabilité, il est précis ; cependant, il est recommandé de le répéter, en particulier lorsque le résultat est limite ou ne correspond pas au tableau clinique. Étant donné qu’à l’âge adulte, les taux sériques d’IGF-1 diminuent avec l’âge, il est essentiel que des intervalles de référence soient soigneusement établis pour les patients de différents groupes d’âge.
Les taux sériques d’IGF-1 augmentent généralement pendant l’adolescence ainsi que pendant la grossesse, ce qui pourrait perturber l’interprétation des tests dans ces groupes. En revanche, les taux sériques d’IGF-1 peuvent être atténués chez les patients atteints d’acromégalie qui présentent une résistance à l’action de la GH, y compris ceux présentant une maladie hépatique ou rénale avancée, une hypothyroïdie sévère, une malnutrition, une anorexie et un diabète sucré mal contrôlé ou, chez les femmes. recevoir des œstrogènes par voie orale. L’œstrogène induit un suppresseur de la signalisation des cytokines (dans les hépatocytes, réduisant ainsi la signalisation médiée par la GH et la sécrétion d’IGF-1.
Pour le diagnostic de l’acromégalie, il n’est pas recommandé de mesurer les taux sériques de GH dans des échantillons aléatoires par immunoessai, car cela a été associé aux résultats biochimiques de traitements chirurgicaux ou médicaux. Les taux sériques de GH, mesurés toutes les 30 minutes pendant 2 heures après l’administration de 75 g de glucose par voie orale, peuvent être utiles pour établir le diagnostic d’acromégalie.
Chez la plupart des individus en bonne santé, les taux de GH diminuent jusqu’à un nadir inférieur à 0,4 µg/L après l’administration de glucose (à l’aide de tests immunologiques sensibles). En revanche, les patients atteints d’acromégalie ne parviennent pas à supprimer les taux sériques de GH après l’administration orale de glucose. Cependant, le seuil de diagnostic optimal de ce test a fait l’objet de débats. Pour une utilisation clinique de routine dans le diagnostic de l’acromégalie, un seuil de diagnostic légèrement plus élevé (1 µg/L) pour les taux nadir de GH a été suggéré, en tenant compte de la précision plus limitée de certains tests immunologiques de GH utilisés aujourd’hui.
Une fois le diagnostic d’acromégalie confirmé sur la base des résultats des tests endocriniens, et si un adénome hypophysaire (la cause la plus fréquente d’acromégalie) est suspecté, une imagerie par résonance magnétique (IRM) doit être obtenue. S’il existe des contre-indications à l’IRM, un scanner cérébral peut être réalisé (en accordant une attention particulière à la selle turcique). Dans une étude, 3,2 % des patients (6 sur 190) atteints d’acromégalie ne présentaient aucune tumeur hypophysaire évidente à l’IRM standard. Parmi les rares patients présentant une acromégalie sans tumeur évidente à l’IRM hypophysaire, les taux sériques de GHRH et les images transversales du thorax et de l’abdomen peuvent être utiles pour détecter une source ectopique.
| Prise en charge de l’acromégalie |
> Aperçu
Les patients présentant une acromégalie non contrôlée ont une survie plus faible, ce qui a été attribué à un risque plus élevé de maladies cardiovasculaires, cérébrovasculaires, respiratoires et néoplasiques. Les patients dont la maladie est contrôlée, y compris ceux ayant un IGF-1 sérique normal et un faible taux de GH sérique (taux aléatoires de GH < 2,5 µg/L dans les anciens tests immunologiques polyclonaux ou taux de GH < 1,0 µg/L dans les nouveaux tests immunologiques monoclonaux), présentent un taux de mortalité taux impossibles à distinguer des taux de la population générale.
D’une manière générale, les objectifs thérapeutiques chez les patients atteints d’acromégalie comprennent la normalisation de la sécrétion de GH ou (au moins) de l’action de la GH indiquée par un taux normal d’IGF-1 ainsi que la résolution des effets de masse induits par la tumeur, des symptômes liés à l’acromégalie et des effets associés. comorbidités, le tout dans le but d’atténuer la surmortalité tout en préservant une fonction hypophysaire normale.
Les options de prise en charge des patients atteints d’acromégalie comprennent la chirurgie hypophysaire, le traitement médical et la radiothérapie. La chirurgie hypophysaire constitue la pierre angulaire du traitement pour la plupart des patients. En général, le traitement médical et la radiothérapie représentent respectivement des options de deuxième et de troisième intention et sont généralement recommandées pour les patients qui ne sont pas en rémission postopératoire. De plus, le traitement médical préopératoire peut jouer un rôle dans la prise en charge des patients souffrant d’apnée du sommeil ou d’insuffisance cardiaque, afin de réduire le risque périopératoire.
Certaines études ont rapporté qu’un traitement médical préopératoire avec des ligands des récepteurs de la somatostatine (SLR) pouvait améliorer les taux de rémission chirurgicale. Cependant, des problèmes méthodologiques et de faibles taux de rémission chez les patients subissant une intervention chirurgicale sans traitement médical préopératoire ont soulevé des inquiétudes quant à la généralisabilité de certaines de ces études. Certains patients peuvent être candidats à être traités en soins primaires par LRS, comme ceux présentant des tumeurs qui ne compriment pas l’appareil optique et dont l’extension dans les sinus caverneux ou le clivus rend impossible la guérison chirurgicale, ou encore ceux qui refusent ou la chirurgie est contre-indiquée.
Le Deep Learning et d’autres technologies d’intelligence artificielle peuvent être utiles pour prédire avec précision la réponse à la thérapie. Outre le traitement ciblé sur la tumeur et le contrôle de l’excès de GH, une attention particulière doit être portée à l’identification et à la prise en charge des comorbidités associées à l’acromégalie, qui peuvent conduire à une détérioration de la qualité de vie (même chez les patients en rémission) et à une surmortalité.
Pour détecter de telles comorbidités, plusieurs évaluations ont été recommandées, telles que les mesures de la tension artérielle, l’électrocardiographie, l’échocardiographie, le test de l’apnée du sommeil (étude du sommeil), l’évaluation de la glycémie et de la fonction antéhypophysaire, la densité minérale osseuse et la morphométrie. vertébrale (par radiographie), coloscopie de dépistage et évaluation de la qualité de vie.
> Chirurgie hypophysaire
La chirurgie hypophysaire est généralement réalisée par voie transsphénoïdale, dans la plupart des cas à l’aide d’un endoscope, bien que certains chirurgiens utilisent encore un microscope opératoire. L’utilisation de l’endoscope peut être associée à un taux plus élevé de résection totale globale mais ne diffère pas en termes de rémission endocrinienne.
La chirurgie hypophysaire nécessite une expérience substantielle pour obtenir des résultats optimaux en matière de rémission endocrinienne et de résection tumorale, tout en minimisant les complications périopératoires, notamment l’épistaxis, la fuite de liquide céphalo-rachidien, l’hémorragie du lit tumoral, la méningite, l’accident vasculaire cérébral, le diabète insipide, l’hyponatrémie et l’hypopituitarisme antérieur. Les taux de mortalité périopératoire sont <1 % entre des mains expertes.
Lorsque la chirurgie transsphénoïdale est réalisée par des chirurgiens expérimentés, une rémission peut être obtenue chez jusqu’à 90 % des patients présentant une acromégalie causée par des tumeurs < 1 cm de diamètre maximum (microadénomes). Au contraire, les patients présentant des tumeurs plus volumineuses (macrodénomes) obtiennent une rémission endocrinienne chez 50 à 60 % des patients opérés par voie transsphénoïdale.
En plus de l’expérience chirurgicale, de la taille de la tumeur et de son caractère invasif, le taux sérique de GH prédit également la probabilité de rémission postopératoire. Les niveaux de GH dans la période postopératoire immédiate sont un prédicteur important de rémission à long terme. Les patients présentant des adénomes hypophysaires s’étendant jusqu’aux sinus caverneux, au clivus ou à la dure-mère sont significativement moins susceptibles d’obtenir une rémission endocrinienne après une chirurgie transsphénoïdale et nécessitent généralement un traitement supplémentaire. Cependant, la résection (réduction) subtotale de la tumeur améliore la réponse tumorale au traitement par LRS.
La chirurgie transsphénoïdale est généralement efficace pour décomprimer le chiasma optique, améliorant ainsi la vision chez la majorité des patients présentant une déficience visuelle due à l’effet de masse exercé par un adénome hypophysaire. Plusieurs symptômes et comorbidités associés à l’acromégalie s’améliorent également chez les patients en rémission biochimique postopératoire, ainsi que les régressions de l’organomégalie. Cependant, certaines comorbidités peuvent persister (hypertension) voire progresser (arthrose) malgré le contrôle biochimique de l’excès de GH et nécessiter un traitement complémentaire.
> Traitement médical
Les options actuelles pour le traitement médical des patients atteints d’acromégalie comprennent le LRS, la cabergoline et le pegvisomant. La Food and Drug Administration (FDA) a approuvé plusieurs LRS et pegvisomant pour le traitement des patients atteints d’acromégalie. La cabergoline a été utilisée hors AMM chez cette population de patients.
Les LRS de première génération (acétate d’octréotide, octréotide à libération prolongée [LAR], lanréotide dépôt, octréotide oral) et un LRS de deuxième génération (pasiréotide LAR) activent des sous-ensembles distincts de récepteurs de la somatostatine, inhibant la sécrétion de GH. tout en favorisant l’apoptose et en exerçant des effets antiprolifératifs. Ces agents engagent les protéines Gi pour inhiber l’adénylate cyclase et le calcium tout en activant les canaux potassiques, provoquant une hyperpolarisation de la membrane cellulaire. Ces événements aboutissent à une diminution de la sécrétion de GH.
De plus, le LRS active les protéines G de la toxine coquelucheuse indépendamment des protéines G, conduisant à l’activation de la phospholipase C et à la génération d’inositol 1,4 y5-trisphosphate. De même, les tyrosine phosphatases SHP-1 et SHP-2 sont activées en réponse à l’activation d’un sous-ensemble de différents récepteurs de la somatostatine, tout comme la tyrosine kinase Src. Enfin, ces voies exercent une régulation positive des voies antiprolifératives et pro-apoptotiques entraînant des effets antitumoraux. Pour exercer leurs effets bénéfiques sur l’acromégalie, les LRS de première génération font appel principalement au SSTR-2 (récepteur-2 de la somatostatine) et secondairement au SSTR-5.
Dans une méta-analyse de 90 études, l’administration de LRS de première génération a normalisé l’IGF-1 et contrôlé la GH chez 54 % et 55 % des 3 787 patients atteints d’acromégalie, respectivement. Aucune différence d’efficacité n’a été observée entre l’octréotide LAR et le lanréotide dépôt. Les études LRS de première génération chez des patients non sélectionnés ont rapporté une efficacité légèrement inférieure en ce qui concerne le contrôle biochimique (obtenu chez environ 30 à 40 % des patients). Près de 60 % des patients atteints d’acromégalie contrôlés par le LRS parentéral de première génération maintiennent le contrôle biochimique après être passés à l’octréotide oral. Une autre méta-analyse de 41 études avec le LRS de première génération a rapporté que 53 % des 1 685 patients présentaient un certain degré de rétraction tumorale avec le traitement par LRS. Plusieurs symptômes et comorbidités associés à l’acromégalie s’améliorent en réponse au traitement par LRS, notamment les maux de tête, le gonflement des tissus mous, la fonction ventriculaire et l’apnée du sommeil.
Plusieurs facteurs ont été rapportés comme prédicteurs possibles de la réponse biochimique au traitement LRS de première génération, notamment l’âge et le sexe du patient, les taux de base de GH et d’IGF-1, les anomalies génétiques, les caractéristiques histopathologiques et d’imagerie de la tumeur.
Dans une étude portant sur 88 patients traités par lanréotide retard, avec une dose maximale pendant 48 semaines, un âge plus avancé et un sexe féminin, une association a été trouvée avec le contrôle biochimique de l’excès de GH (taux normal d’IGF-1 et GH <2, 5 µg/ l). Dans la même étude, des taux sériques d’IGF-1 de base plus faibles étaient associés à une plus grande probabilité d’obtenir un contrôle biochimique. Il a également été rapporté que des taux sériques plus faibles de GH au départ étaient prédictifs de la normalisation de l’IGF-1 en réponse au traitement par LRS, mais pas dans toutes les études.
Une minorité de patients atteints d’acromégalie présentent des anomalies génétiques germinales, qui peuvent influencer la réponse au traitement LRS de première génération. Les patients présentant des mutations qui inactivent la protéine modulatrice de l’activité du récepteur des hydrocarbures aryliques (AIP) qui développent une acromégalie présentent des taux de GH plus faibles et une diminution de l’IGF-1 après l’administration du LRS, mais une réduction de la tumeur. Il existe également des mutations qui provoquent une résistance au traitement par LRS. Les patients présentant une amplification du gène GPR101 développent un acrogigantisme précoce. Il est peu probable que ces patients normalisent l’IGF-1 en réponse au traitement par LRS. Les patients atteints du syndrome de McCune-Albright peuvent également présenter une faible réponse biochimique au traitement par LRS.
Des mutations somatiques (tumorales) du GNAS (protéine liée aux nucléotides guanine (gsp)) sont présentes dans 40 % des adénomes somatotrophes et peuvent prédire une réponse favorable de la GH au traitement par LRS dans certaines études, mais pas dans toutes. Dans une méta-analyse, la présence de la mutation gsp était associée à une diminution plus importante des taux de GH lors des tests aigus d’octréotide (prédisant la réponse au traitement à long terme par LRS).
Les adénomes densément granulés représentent 30 à 50 % des tumeurs somatotrophes et présentent une immunoréactivité périnucléaire à la kératine. Ces tumeurs sont généralement observées chez les patients âgés et sont généralement hypointenses sur les séquences IRM pondérées en T2. Les patients atteints de ce type d’adénomes sont plus susceptibles de répondre au traitement par LRS de première génération. Dans une étude portant sur 40 patients traités par octréotide LAR pendant 28 mois, ceux atteints de tumeurs densément granulées étaient significativement plus susceptibles de normaliser les taux sériques d’IGF-1 et de GH en réponse au LRS par rapport à ceux atteints de tumeurs peu granulées.
D’autres caractéristiques histopathologiques et marqueurs moléculaires de tumeurs ont été identifiés, proposés comme prédicteurs possibles de la réponse au LRS. Le Ki-67 est une protéine nucléaire exprimée dans les cellules qui ne sont pas en phase de repos. Un indice Ki-67 plus faible (Ki-67 <2,3%) peut prédire une plus grande réponse au LRS de première génération. De plus, une expression plus élevée de SSTR-2 a été associée à une plus grande probabilité d’obtenir un contrôle biochimique chez les patients atteints d’acromégalie en réponse au traitement par LRS. Un rapport plus élevé entre l’expression de SSTR-2 et SSTR-5 a été associé à une meilleure réponse biochimique au traitement LRS de première génération.
Parmi les patients sans mutations germinales de l’AIP, une expression plus élevée de l’AIP dans les cellules tumorales somatotrophes a été associée à une plus grande probabilité d’obtenir un contrôle biochimique dans le traitement LRS de première génération. Il a été suggéré que l’expression de SSTR-2, l’expression de l’AIP et l’indice Ki-67 peuvent prédire indépendamment la réponse biochimique au traitement par LRS. Une expression plus faible de la β-arrestine, une protéine qui régule négativement la signalisation médiée par SSTR-2, a été associée à un taux de réponse plus élevé au traitement par LRS.
De plus, une expression plus élevée de la E-cadhérine, une protéine d’adhésion cellulaire, a été associée à une probabilité plus élevée d’obtenir des résultats de contrôle biochimique avec la thérapie LRS. De même, une expression accrue de ZAC1, un facteur de transcription à doigt de zinc qui semble être l’un des médiateurs de signalisation intracellulaire de l’action de l’octréotide, a été associée à une réponse biochimique accrue au traitement LRS de première génération. . L’expression accrue de la protéine inhibitrice de la Raf kinase, qui médie la signalisation médiée par SSTR, a été associée à une meilleure réponse au traitement par LRS dans l’acromégalie.
Les caractéristiques d’imagerie en IRM peuvent également prédire la réponse aux LRS de première génération. Les adénomes hypointenses T2 représentent 40 % des adénomes somatotrophes et sont généralement densément granulés. Les tumeurs hypointenses T2 sont plus susceptibles d’avoir une bonne réponse biochimique au traitement par LRS. Dans une étude récente, l’intensité maximale des pixels (texture de l’image) prédisait la normalisation de l’IGF-1 sérique dans le traitement LRS de première génération.
Pasiréotide LAR est un LRS de deuxième génération avec des SSTR à spécificité étendue (engageant les SSTR-1, 2, 3 et 5). Il est probablement plus efficace que le LRS de première génération pour contrôler la sécrétion de GH.
Environ 20 % des patients atteints d’acromégalie qui ne sont pas contrôlés par le LRS de première génération peuvent obtenir un contrôle biochimique avec le pasiréotide LAR. La question de savoir si l’expression de SSTR-5 ou de SSTR-2 prédit la réponse au traitement par pasiréotide LAR est discutable. En revanche, l’intensité du signal T2 à l’IRM peut prédire la réponse au pasiréotide LAR. Tous les LRS partagent un potentiel similaire d’effets indésirables gastro-intestinaux (diarrhée, douleurs abdominales, lithiase biliaire), d’alopécie et de bradycardie sinusale. Cependant, le pasiréotide LAR est plus susceptible d’induire une hyperglycémie ou un diabète sucré que la première génération, peut-être en raison de l’activation du SSTR-5 entraînant une diminution de la sécrétion d’insuline et d’incrétine.
La cabergoline est un agoniste D2 sélectif des récepteurs dopaminergiques approuvé par la FDA pour le traitement des patients atteints d’hyperprolactinémie. Il est utilisé hors AMM chez les patients atteints d’acromégalie. Une méta-analyse de 9 études a rapporté que la cabergoline normalisait l’IGF-1 et contrôlait la GH, respectivement 34 % et 48 % (sur 149 patients). Des taux sériques d’IGF-1 de base plus faibles et une radiothérapie de la selle antérieure prédisaient une bonne réponse biochimique au traitement par la cabergoline. Dans la même méta-analyse (5 études) de données sur des patients insuffisamment contrôlés par le LRS, un traitement supplémentaire par la cabergoline a entraîné une normalisation de l’IGF-1 chez 52 % des 77 patients. Des taux sériques d’IGF-1 de base plus faibles prédisaient une plus grande probabilité de réponse biochimique à la cabergoline. Les effets indésirables associés comprennent des nausées, des vomissements, des étourdissements orthostatiques, des maux de tête, une congestion nasale, une constipation et un vasospasme numérique.
Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, le traitement par cabergoline à des doses élevées (3 à 7 mg/jour) a été associé à une valvulopathie cardiaque, probablement en raison de l’activation des récepteurs de la 5-hydroxytryptamine du sous-type 2B. En cas d’acromégalie, des doses supérieures à celles utilisées chez les patients hyperprolactinémiques mais inférieures à celles utilisées chez les patients atteints de la maladie de Parkinson sont généralement utilisées. Le risque de valvulopathie chez les patients présentant une hyperprolactinémie semble faible. Cependant, le risque de maladie valvulaire chez les patients atteints d’acromégalie recevant de la cabergoline reste incertain. Il est conseillé d’effectuer une échocardiographie périodique chez les patients recevant > 2 mg/semaine de cabergoline. Cependant, la rentabilité de cette stratégie n’a pas été établie.
Des troubles du contrôle des impulsions ont été rapportés chez des patients hyperprolactinémiques recevant un traitement par cabergoline, probablement en raison de l’activation du récepteur D2 dans la voie mésolimbique de la dopamine.
Le Pegvisomant est un analogue de la GH qui comporte plusieurs substitutions d’acides aminés et fonctionne comme un antagoniste de la GHR. Plusieurs fractions multidétecteurs de polyéthylène glycol ont été liées de manière covalente au pegvisomant pour prolonger sa demi-vie dans la circulation systémique. Le pegvisomant se lie au GHR avec une haute affinité mais n’active pas la signalisation positive via la voie JAK/STAT. Il inhibe efficacement l’action de la GH et normalise l’IGF-1 chez 89 à 97 % des patients atteints d’acromégalie. Dans les études post-commercialisation, le traitement par pegvisomant a conduit à une normalisation de l’IGF-1 chez jusqu’à 75 % des patients. Il est possible qu’une titration de dose inappropriée ou une observance thérapeutique inappropriée aient entraîné une efficacité réduite du pegvisomant dans des contextes réels.
Un meilleur contrôle glycémique a été observé chez les patients qui sont passés du traitement par LRS au pegvisomant, en raison de l’inhibition de l’action de la GH et de l’absence de suppression de la sécrétion d’insuline ou d’incrétine. Les patients présentant un indice de masse corporelle ou un IGF-1 sérique inférieur au départ semblent plus susceptibles de normaliser l’IGF-1 avec le pegvisomant en monothérapie. Les patients atteints de diabète sucré peuvent être moins susceptibles d’obtenir une normalisation de l’IGF-1 avec le pegvisomant, ce qui peut refléter les effets de l’insuline sur l’expression du GHR dans les hépatocytes.
Le pegvisomant a été administré comme traitement d’appoint aux patients qui répondent partiellement au LRS et constitue une option thérapeutique efficace dans cette population. Les patients présentant un indice de masse corporelle ou des taux sériques d’IGF-1 inférieurs au départ peuvent avoir besoin de doses plus faibles de pegvisomant pour normaliser l’IGF-1 sérique, en association. Les effets indésirables associés au pegvisomant comprennent la transaminite, les éruptions cutanées et les réactions au site d’injection. La transaminite est réversible avec une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement, mais aucune insuffisance hépatique n’a été rapportée.
Une augmentation de la taille des adénomes somatotrophes a également été rapportée chez les patients traités par pegvisomant (3,2 % des 936 patients). Dans certains cas, cette augmentation peut être due à l’arrêt du traitement par LRS ou simplement à l’histoire naturelle d’adénomes hypophysaires plus agressifs. Il est conseillé de surveiller périodiquement les images.
D’autres traitements en recherche et développement sont : la paltusotine (un LRS non peptidique actif par voie orale), le somatoprim (un LRS impliquant SSTR-2, 4 et 5), le CAM2029 (formulation à cristaux liquides de dépôt d’octréotide) et un oligonucléotide antisens dirigé vers le ARNm qui code pour le GHR.
> Radiothérapie
En général, la radiothérapie est recommandée pour ceux qui ne sont pas en rémission postopératoire et qui ne présentent pas une bonne réponse ou tolérance au traitement médical. Il permet également de contrôler la croissance tumorale chez les patients atteints d’adénomes hypophysaires qui ne répondent pas de manière adéquate à la chirurgie et au traitement médical. Il peut être administré sous forme fractionnée conventionnelle ou sous forme de rayonnement stéréotaxique. Cette dernière peut être administrée en une seule séance (« radiochirurgie ») chez des patients présentant des tumeurs plus petites, éloignées de l’appareil optique.
Le contrôle biochimique peut être obtenu après plusieurs années chez jusqu’à 60 % des patients atteints d’acromégalie, il est donc nécessaire d’appliquer un traitement médical provisoire jusqu’à l’apparition des effets sains. Dans une analyse rétrospective récente de 352 patients du registre allemand de l’acromégalie, une rémission endocrinienne était attendue chez les patients ayant reçu une radiothérapie stéréotaxique. Cependant, la proportion de patients obtenant une rémission endocrinienne 10 ans après la radiothérapie n’était pas différente de celle obtenue par radiothérapie fractionnée.
Plus de 90 % des patients atteints d’acromégalie qui reçoivent une radiothérapie parviennent à contrôler leur tumeur. Les effets indésirables associés à la radiothérapie comprennent : l’hypopituitarisme antérieur (40 à 50 % des patients à 5 ans), les neuropathies optiques crâniennes ou autres (1 à 2 %). D’autres effets moins fréquents sont : la nécrose du lobe temporal, les accidents vasculaires cérébraux et les tumeurs secondaires.
Le développement d’une insuffisance hormonale anthypophysaire peut être moins fréquent après l’administration de radiochirurgie stéréotaxique qu’avec les techniques fractionnées. Cependant, des données à long terme sont nécessaires pour déterminer si ces rares effets indésirables à long terme peuvent également survenir après une radiothérapie stéréotaxique, car les nouvelles techniques de radiothérapie minimisent l’exposition des structures cérébrales saines aux radiations.
