| Fisiologia dell’ormone della crescita |
> Secrezione pulsante di GH da parte dell’ipofisi anteriore
Normalmente, le cellule somatotrope sono sotto il duplice controllo esercitato dai peptidi ipotalamici, inclusa la stimolazione da parte dell’ormone di rilascio dell’ormone della crescita (GHRH) e l’inibizione da parte della somatostatina. La grelina, secreta prevalentemente dal fondo gastrico ed espressa anche nell’ipotalamo, fornisce un ulteriore stimolo, poco compreso, della secrezione di GH.
Negli individui sani, il GH viene secreto episodicamente, soprattutto durante il sonno a onde lente o durante l’attività fisica. Il GH esercita molteplici effetti sul metabolismo e promuove la crescita dei tessuti, direttamente o indirettamente; Le azioni indirette del GH sono mediate dal GH indotto dalla stimolazione del fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1), secreto, tra gli altri, dagli epatociti e dalle cellule muscolari e ossee, che agiscono in modo endocrino o paracrino. Negli individui sani, la secrezione di GH è sotto il controllo a feedback negativo dell’IGF-1 circolante, principalmente di origine epatica.
A differenza del GH circolante, i livelli sierici di IGF-1 sono stabili nell’arco di 24 ore e servono come misura dell’azione del GH. Questo ormone esercita la sua azione legata al suo recettore affine (GHR), membro della superfamiglia dei recettori delle citochine.
GHR esiste in forma dimerica prima del legame con il ligando. Dopo il legame del GH, il GHR subisce cambiamenti conformazionali che consentono l’attivazione della Janus chinasi 2 (JAK2), portando alla fosforilazione e all’attivazione di diversi trasduttori di segnale e attivatori di trascrizione (STAT), incluso STAT 1, che mediano la segnalazione intracellulare del GH. Sono state riconosciute ulteriori vie di segnalazione del GH.
L’IGF-1, secreto in risposta all’azione del GH, media i suoi effetti legandosi al recettore IGF-1 situato sulla membrana cellulare delle cellule bersaglio. Dopo il legame con il ligando, viene attivata la tirosina chinasi intrinseca del recettore IGF-1, portando alla fosforilazione di diversi substrati e all’attivazione negativa delle vie della fosfatidilinositolo 3-chinasi e della proteina chinasi attivata dal mitogeno Ras.
| Patogenesi dell’acromegalia |
Nella maggior parte dei casi, l’acromegalia si verifica come conseguenza dell’esposizione cronica all’eccesso di GH, secreto in modo non regolato da un adenoma ipofisario somatotrofico. Si tratta di tumori tipicamente benigni e possono essere classificati istologicamente come cellule staminali densamente granulate, scarsamente granulate, miste acidofile e somatolattotrofiche e adenomi mammosomatotrofici.
Gli adenomi somatotrofi sono generalmente sporadici. Tuttavia, l’acromegalia familiare o sindromica si verifica in una piccola minoranza di pazienti. Si tratta di adenomi ipofisari familiari isolati, neoplasia endocrina multipla 1 e acrogigantismo legato all’X, sindrome del paraganglioma-feocromocitoma ereditario, complesso di Carney e neurofibromatosi 1.
Il GH esogeno, somministrato in eccesso, presenta il fenotipo dei pazienti affetti da acromegalia. Molto raramente, la secrezione di GHRH da un tumore neuroendocrino ectopico o da un gangliocitoma sellare può guidare un eccesso di GH dai somatotrofi ipofisari. È stata segnalata anche la secrezione ectopica di GH da tumori delle cellule insulari o linfomi.
Gli adenomi ipofisari somatotrofici generalmente secernono GH in modo autonomo, portando ad un eccesso di GH e IGF-1. Sono stati però riscontrati anche adenomi somatotrofi silenti, non associati ad una sindrome da eccesso ormonale. Nei pazienti la cui malattia inizia prima della fusione epifisaria, la crescita lineare è maggiore, portando al gigantismo. Al contrario, i pazienti i cui tumori si verificano dopo la maturazione dell’epifisi sviluppano acromegalia, caratterizzata da caratteristiche facciali tipiche (fronte sporgente, guance e naso prominenti, labbra ispessite, prognatismo, denti ampiamente distanziati e macroglossia), ingrossamento acrale e organomegalia.
D’altro canto, l’eccesso cronico di GH si associa a molteplici manifestazioni: cardiovascolari (ipertensione, ipertrofia ventricolare, scompenso cardiaco, aritmie), polmonari (apnee ostruttive notturne), neoplastiche (polipi e tumori del colon, tumori differenziati della tiroide), endocrine e metaboliche ( insulino-resistenza e diabete mellito, oligomenorrea) e muscolo-scheletrici (deformità vertebrali, osteoartropatie, sindrome del tunnel carpale).Circa il 70% degli adenomi somatotrofi sono macroadenomi, definiti (> cm di diametro maggiore).Macroadenomi ipofisari Possono esercitare un effetto massa sulla normale ghiandola pituitaria o strutture circostanti, con conseguente ipopituitarismo, mal di testa o disturbi della vista.
| Diagnosi di acromegalia |
Nei pazienti giovani con crescita lineare eccessiva durante l’infanzia o l’adolescenza, si deve escludere un eccesso di GH. Gli adulti che presentano ingrossamento acrale o caratteristiche facciali suggestive dovrebbero essere indagati per acromegalia, così come quelli che presentano una costellazione di sintomi, segni o condizioni associati all’acromegalia (mal di testa frequenti, sudorazione eccessiva, ipertensione, apnea notturna, oligomenorrea, artralgia , sindrome del tunnel carpale e diabete mellito di tipo 2).
Per prendere in considerazione la diagnosi è necessario un alto indice di sospetto, soprattutto se la malattia è nelle sue fasi iniziali. È comune che l’intervallo tra la comparsa dei sintomi e la diagnosi sia di diversi anni. Un intervallo più lungo tra l’esordio della malattia e la diagnosi è stato associato a una mortalità complessiva più elevata e a un numero maggiore di comorbidità, confermando l’importanza della diagnosi precoce.
Per rilevare l’acromegalia nei pazienti con tratti sottili, è utile analizzare le caratteristiche facciali attuali e precedenti. È allo studio l’utilizzo del Machine Learning , che potrà consentire l’identificazione precoce dell’acromegalia, sulla base dell’analisi di fotografie facciali, con una sensibilità del 96%, una specificità del 96%, un valore predittivo positivo del 96% e un valore predittivo negativo valore del 95%.
L’IGF-1 sierico, misurato mediante dosaggio immunologico o cromatografia liquida/spettrometria di massa tandem, non mostra variazioni diurne significative ed è il test diagnostico di scelta quando si sospetta un eccesso di GH.
In generale, quando il test viene effettuato in condizioni di affidabilità risulta accurato; si consiglia tuttavia di ripeterlo, in particolare quando il risultato è borderline o non si adatta al quadro clinico. Tenendo conto che in età adulta i livelli sierici di IGF-1 diminuiscono con l’avanzare dell’età, è essenziale stabilire attentamente gli intervalli di riferimento per i pazienti delle diverse fasce di età.
I livelli sierici di IGF-1 aumentano tipicamente durante l’adolescenza e la gravidanza, il che potrebbe confondere l’interpretazione del test in questi gruppi. D’altra parte, i livelli sierici di IGF-1 possono essere attenuati nei pazienti con acromegalia che presentano resistenza all’azione del GH, compresi quelli con malattia epatica o renale avanzata, ipotiroidismo grave, malnutrizione, anoressia e diabete mellito scarsamente controllato o, nelle donne ricevere estrogeni per via orale. Gli estrogeni inducono un soppressore della segnalazione delle citochine (negli epatociti, riducendo la segnalazione mediata dal GH e la secrezione di IGF-1.
Per la diagnosi di acromegalia, non è consigliabile misurare i livelli sierici di GH in campioni casuali mediante test immunologico, poiché è stato associato a risultati biochimici di trattamenti chirurgici o medici. I livelli sierici di GH, misurati ogni 30 minuti per 2 ore dopo la somministrazione di 75 g di glucosio orale, possono essere utili per stabilire la diagnosi di acromegalia.
Nella maggior parte degli individui sani, i livelli di GH diminuiscono fino al nadir inferiore a 0,4 µg/L dopo la somministrazione di glucosio (utilizzando test immunologici sensibili). Al contrario, i pazienti con acromegalia non riescono a sopprimere i livelli sierici di GH dopo la somministrazione orale di glucosio. Tuttavia, il punto limite per la diagnosi ottimale di questo test è stato oggetto di dibattito. Per l’uso clinico di routine nella diagnosi dell’acromegalia, è stato suggerito un valore soglia diagnostico leggermente più alto (1 µg/L) per i livelli nadir di GH, tenendo conto della precisione più limitata di alcuni test immunologici del GH oggi in uso.
Una volta confermata la diagnosi di acromegalia sulla base dei risultati dei test endocrini e se si sospetta un adenoma ipofisario (la causa più comune di acromegalia), è necessario eseguire una risonanza magnetica per immagini (MRI). Se ci sono controindicazioni alla risonanza magnetica, può essere eseguita una TC del cervello (con particolare attenzione alla sella turcica). In uno studio, il 3,2% dei pazienti (6 su 190) con acromegalia non aveva alcun tumore ipofisario evidente alla risonanza magnetica standard. Tra i rari pazienti con acromegalia senza tumore evidente alla risonanza magnetica dell’ipofisi, i livelli sierici di GHRH e le immagini in sezione trasversale del torace e dell’addome possono essere utili per rilevare una fonte ectopica.
| Gestione dell’acromegalia |
> Panoramica
I pazienti con acromegalia incontrollata hanno una sopravvivenza inferiore, che è stata attribuita a un rischio più elevato di malattie cardiovascolari, cerebrovascolari, respiratorie e neoplastiche. I pazienti la cui malattia è controllata, compresi quelli con IGF-1 sierico normale e GH sierico basso (livello di GH casuale <2,5 µg/L nei vecchi test immunologici policlonali o livello di GH <1,0 µg/L nei nuovi test immunologici monoclonali), presentano mortalità tassi indistinguibili dai tassi della popolazione generale.
In generale, gli obiettivi terapeutici nei pazienti affetti da acromegalia comprendono la normalizzazione della secrezione di GH o (almeno) l’azione del GH indicata da un livello normale di IGF-1 nonché la risoluzione degli effetti di massa indotti dal tumore, dei sintomi correlati all’acromegalia e dei disturbi associati comorbilità, il tutto con l’obiettivo di mitigare l’eccesso di mortalità preservando la normale funzione ipofisaria.
Le opzioni di gestione per i pazienti affetti da acromegalia comprendono la chirurgia ipofisaria, il trattamento medico e la radioterapia. La chirurgia ipofisaria è la pietra angolare del trattamento per la maggior parte dei pazienti. In generale, la terapia medica e la radioterapia rappresentano rispettivamente opzioni di seconda e terza linea e sono tipicamente raccomandate per i pazienti che non sono in remissione dopo l’intervento. Inoltre, la terapia medica preoperatoria può avere un ruolo nella gestione dei pazienti con apnea notturna o insufficienza cardiaca, per ridurre il rischio perioperatorio.
Alcuni studi hanno riportato che la terapia medica preoperatoria con ligandi del recettore della somatostatina (SLR) può migliorare i tassi di remissione chirurgica. Tuttavia, preoccupazioni metodologiche e bassi tassi di remissione nei pazienti sottoposti a intervento chirurgico senza trattamento medico preoperatorio hanno sollevato dubbi sulla generalizzabilità di alcuni di questi studi. Alcuni pazienti possono essere candidati ad essere trattati in cure primarie con LRS, come quelli con tumori che non comprimono l’apparato ottico e la cui estensione ai seni cavernosi o al clivus rende impossibile la cura chirurgica, e anche quelli che rifiutano o rifiutano l’intervento chirurgico è controindicato.
Il Deep Learning e altre tecnologie di intelligenza artificiale possono essere utili per prevedere con precisione la risposta alla terapia. Oltre al trattamento mirato al tumore e al controllo dell’eccesso di GH, particolare attenzione dovrebbe essere prestata all’identificazione e alla gestione delle comorbidità associate all’acromegalia, che possono portare a un deterioramento della qualità della vita (anche nei pazienti in remissione) e a un’eccessiva mortalità.
Per rilevare tali comorbidità, sono state raccomandate diverse valutazioni, come misurazioni della pressione arteriosa, elettrocardiografia, ecocardiografia, test dell’apnea notturna (studio del sonno), valutazione della glicemia e della funzione ipofisaria anteriore, densità minerale ossea e morfometria. vertebrale (tramite raggi X), colonscopia di screening e valutazione della qualità della vita.
> Chirurgia dell’ipofisi
L’intervento chirurgico all’ipofisi viene solitamente eseguito per via transfenoidale, nella maggior parte dei casi utilizzando un endoscopio, sebbene alcuni chirurghi utilizzino ancora un microscopio operatorio. L’uso dell’endoscopio può essere associato a un tasso più elevato di resezione totale lorda, ma non differisce nella remissione endocrina.
La chirurgia ipofisaria richiede una notevole esperienza per ottenere risultati ottimali rispetto alla remissione endocrina e alla resezione del tumore, riducendo al minimo le complicanze perioperatorie, tra cui epistassi, perdita di liquido cerebrospinale, emorragia del letto tumorale, meningite, ictus, diabete insipido, iponatriemia e ipopituitarismo anteriore. I tassi di mortalità perioperatoria sono <1% in mani esperte.
Quando la chirurgia transfenoidale viene eseguita da chirurghi esperti, la remissione può essere ottenuta fino al 90% dei pazienti con acromegalia causata da tumori <1 cm di diametro massimo (microadenomi). Al contrario, i pazienti con tumori più grandi (macrodenomi) raggiungono la remissione endocrina nel 50-60% dei pazienti operati per via transfenoidale.
Oltre all’esperienza chirurgica, alle dimensioni e all’invasività del tumore, il livello sierico di GH predice anche la probabilità di remissione postoperatoria. I livelli di GH nell’immediato periodo postoperatorio sono un importante predittore della remissione a lungo termine. I pazienti con adenomi ipofisari che si estendono ai seni cavernosi o al clivus o alla dura madre hanno una probabilità significativamente inferiore di ottenere una remissione endocrina dopo la chirurgia transfenoidale e generalmente richiedono un trattamento aggiuntivo. Tuttavia, la resezione subtotale del tumore (riduzione) migliora la risposta del tumore al trattamento con LRS.
La chirurgia transfenoidale è solitamente efficace nel decomprimere il chiasma ottico, migliorando così la visione nella maggior parte dei pazienti con compromissione visiva dovuta all’effetto massa esercitato da un adenoma ipofisario. Diversi sintomi e comorbilità associati all’acromegalia migliorano anche nei pazienti che sono in remissione biochimica postoperatoria, così come l’organomegalia regredisce. Tuttavia, alcune comorbilità possono persistere (ipertensione) o addirittura progredire (osteoartropatia) nonostante il raggiungimento del controllo biochimico dell’eccesso di GH e richiedere un trattamento aggiuntivo.
> Cure mediche
Le attuali opzioni per il trattamento medico dei pazienti affetti da acromegalia includono LRS, cabergolina e pegvisomant. La Food and Drug Administration (FDA) ha approvato diversi LRS e pegvisomant per il trattamento dei pazienti affetti da acromegalia. La cabergolina è stata utilizzata off-label in questa popolazione di pazienti.
Gli LRS di prima generazione (octreotide acetato, octreotide a rilascio prolungato [LAR], lanreotide depot, octreotide orale) e un LRS di seconda generazione (pasireotide LAR) attivano sottoinsiemi distinti di recettori della somatostatina, inibendo la secrezione di GH. promuovendo l’apoptosi ed esercitando effetti antiproliferativi. Questi agenti coinvolgono le proteine Gi per inibire l’adenilato ciclasi e il calcio mentre attivano i canali del potassio, causando l’iperpolarizzazione della membrana cellulare. Questi eventi culminano in una diminuzione della secrezione di GH.
Inoltre, gli LRS attivano le proteine G della tossina della pertosse indipendentemente dalle proteine G, portando all’attivazione della fosfolipasi C e alla generazione di inositolo 1,4 y5-trifosfato. Allo stesso modo, le tirosina fosfatasi SHP-1 e SHP-2 vengono attivate in risposta all’attivazione di un sottoinsieme di diversi recettori della somatostatina, così come la tirosina chinasi Src. Infine, queste vie esercitano una regolazione positiva delle vie antiproliferative e proapoptotiche con conseguenti effetti antitumorali. Per esercitare i loro effetti salutari sull’acromegalia, gli LRS di prima generazione coinvolgono principalmente SSTR-2 (recettore-2 della somatostatina) e secondariamente SSTR-5.
In una meta-analisi di 90 studi, la somministrazione di LRS di prima generazione ha normalizzato l’IGF-1 e controllato il GH rispettivamente nel 54% e nel 55% di 3.787 pazienti con acromegalia. Non è stata riscontrata alcuna differenza in termini di efficacia tra octreotide LAR e lanreotide depot. Studi LRS di prima generazione in pazienti non selezionati hanno riportato un’efficacia leggermente inferiore rispetto al controllo biochimico (raggiunto in circa il 30%-40% dei pazienti). Quasi il 60% dei pazienti con acromegalia controllati con LRS parenterale di prima generazione mantengono il controllo biochimico dopo essere passati all’octreotide orale. Un’altra meta-analisi di 41 studi con LRS di prima generazione ha riportato che il 53% di 1.685 pazienti ha mostrato un certo grado di retrazione del tumore con la terapia LRS. Diversi sintomi e comorbilità associati all’acromegalia migliorano in risposta alla terapia LRS, tra cui mal di testa, gonfiore dei tessuti molli, funzione ventricolare e apnea notturna.
Diversi fattori sono stati riportati come possibili predittori della risposta biochimica alla terapia LRS di prima generazione, tra cui età e sesso del paziente, livelli basali di GH e IGF-1, anomalie genetiche, caratteristiche istopatologiche e di imaging del tumore.
In uno studio su 88 pazienti trattati con lanreotide depot, con una dose massima per 48 settimane, età avanzata e sesso femminile, è stata trovata un’associazione con il controllo biochimico dell’eccesso di GH (livello di IGF-1 normale e GH <2,5 µg/ l). Nello stesso studio, livelli sierici di IGF-1 al basale più bassi erano associati a una maggiore probabilità di ottenere il controllo biochimico. È stato anche riportato che livelli sierici più bassi di GH al basale sono predittivi della normalizzazione dell’IGF-1 in risposta alla terapia con LRS, ma non in tutti gli studi.
Una minoranza di pazienti con acromegalia presenta anomalie genetiche della linea germinale, che possono influenzare la risposta alla terapia LRS di prima generazione. I pazienti con mutazioni che inattivano la proteina modulante l’attività del recettore degli idrocarburi arilici (AIP) che sviluppano acromegalia mostrano livelli di GH più bassi e una diminuzione di IGF-1 dopo la somministrazione di LRS, ma riduzione del tumore. Esistono anche mutazioni che causano resistenza alla terapia LRS. I pazienti con amplificazione del gene GPR101 sviluppano acrogigantismo a esordio precoce. È improbabile che questi pazienti normalizzino l’IGF-1 in risposta alla terapia LRS. I pazienti con sindrome di McCune-Albright possono anche mostrare una scarsa risposta biochimica alla terapia LRS.
Mutazioni somatiche (tumorali) nella GNAS (proteina legata al nucleotide della guanina (gsp)) sono presenti nel 40% degli adenomi somatotrofi e possono predire una risposta favorevole del GH alla terapia con LRS in alcuni ma non in tutti gli studi. In una meta-analisi, la presenza della mutazione gsp è stata associata a una maggiore diminuzione dei livelli di GH durante il test acuto dell’octreotide (predicendo la risposta al trattamento con LRS a lungo termine).
Gli adenomi densamente granulati rappresentano dal 30% al 50% dei tumori somatotrofi e mostrano immunoreattività della cheratina perinucleare. Questi tumori si osservano solitamente nei pazienti più anziani e sono tipicamente ipointensi nelle sequenze MRI pesate in T2. I pazienti con questo tipo di adenomi hanno maggiori probabilità di rispondere al trattamento con LRS di prima generazione. In uno studio su 40 pazienti trattati con octreotide LAR per 28 mesi, quelli con tumori densamente granulati avevano una probabilità significativamente maggiore di normalizzare i livelli sierici di IGF-1 e GH in risposta a LRS rispetto a quelli con tumori scarsamente granulati.
Sono state identificate altre caratteristiche istopatologiche e marcatori tumorali molecolari, proposti come possibili predittori di risposta alla LRS. Ki-67 è una proteina nucleare espressa nelle cellule che non sono nella fase di riposo. Un indice Ki-67 più basso (Ki-67 <2,3%) può predire una risposta maggiore alla LRS di prima generazione. Inoltre, una maggiore espressione di SSTR-2 è stata associata ad una maggiore probabilità di raggiungere il controllo biochimico nei pazienti con acromegalia in risposta alla terapia LRS. Un rapporto più elevato tra l’espressione di SSTR-2 e SSTR-5 è stato associato a una migliore risposta biochimica alla terapia LRS di prima generazione.
Tra i pazienti senza mutazioni germinali dell’AIP, una maggiore espressione di AIP nelle cellule tumorali somatotrope è stata associata a una maggiore probabilità di ottenere il controllo biochimico nella terapia LRS di prima generazione. È stato suggerito che l’espressione di SSTR-2, l’espressione di AIP e l’indice Ki-67 possano predire in modo indipendente la risposta biochimica alla terapia LRS. Una minore espressione di β-arrestina, una proteina che regola negativamente la segnalazione mediata da SSTR-2, è stata associata a un tasso di risposta più elevato alla terapia LRS.
Inoltre, una maggiore espressione di E-caderina, una proteina di adesione cellulare, è stata associata a una maggiore probabilità di ottenere risultati di controllo biochimico con la terapia LRS. Allo stesso modo, una maggiore espressione di ZAC1, un fattore di trascrizione zinc finger che sembra essere uno dei mediatori di segnalazione intracellulare dell’azione dell’octreotide, è stata associata ad una maggiore risposta biochimica alla terapia LRS di prima generazione. . L’aumento dell’espressione della proteina inibitrice della chinasi Raf, che media la segnalazione mediata da SSTR, è stata associata a una migliore risposta alla terapia LRS nell’acromegalia.
Le caratteristiche dell’imaging sulla RM possono anche predire la risposta agli LRS di prima generazione. Gli adenomi ipointensi T2 costituiscono il 40% degli adenomi somatotrofi e sono generalmente densamente granulati. I tumori ipointensi T2 hanno maggiori probabilità di avere una buona risposta biochimica alla terapia LRS. In uno studio recente, l’intensità del picco dei pixel (texture dell’immagine) ha predetto la normalizzazione dell’IGF-1 sierico nella terapia LRS di prima generazione.
Pasireotide LAR è un LRS di seconda generazione con SSTR a specificità estesa (che coinvolgono SSTR-1, 2, 3 e 5). Probabilmente è più efficace dell’LRS di prima generazione nel controllare la secrezione di GH.
Circa il 20% dei pazienti con acromegalia che non sono controllati con LRS di prima generazione possono ottenere il controllo biochimico con pasireotide LAR. È discutibile se l’espressione di SSTR-5 o SSTR-2 preveda la risposta alla terapia con pasireotide LAR. D’altra parte, l’intensità del segnale T2 sulla MRI può predire la risposta al pasireotide LAR. Tutti gli LRS condividono un potenziale simile di effetti avversi gastrointestinali (diarrea, dolore addominale, colelitiasi), alopecia e bradicardia sinusale. Tuttavia, è più probabile che il pasireotide LAR induca iperglicemia o diabete mellito rispetto alla prima generazione, forse come conseguenza dell’attivazione di SSTR-5 con conseguente diminuzione della secrezione di insulina e incretina.
La cabergolina è un agonista D2 selettivo dei recettori della dopamina approvato dalla FDA per il trattamento di pazienti con iperprolattinemia. È usato off-label nei pazienti con acromegalia. Una meta-analisi di 9 studi ha riportato che la cabergolina ha normalizzato l’IGF-1 e controllato il GH, rispettivamente nel 34% e 48% (su 149 pazienti). Livelli sierici di IGF-1 al basale più bassi e la radioterapia della sella anteriore hanno predetto una buona risposta biochimica alla terapia con cabergolina. Nella stessa meta-analisi (5 studi) di dati su pazienti non adeguatamente controllati con LRS, la terapia aggiuntiva con cabergolina ha portato alla normalizzazione dell’IGF-1 nel 52% dei 77 pazienti. Livelli sierici di IGF-1 al basale più bassi predicevano una maggiore probabilità di risposta biochimica alla cabergolina. Gli effetti avversi associati comprendono nausea, vomito, vertigini ortostatiche, mal di testa, congestione nasale, costipazione e vasospasmo digitale.
Nei pazienti con malattia di Parkinson, il trattamento con cabergolina ad alte dosi (da 3 a 7 mg/die) è stato associato a malattia valvolare cardiaca, probabilmente a causa dell’attivazione dei recettori della 5-idrossitriptamina sottotipo 2B. Nell’acromegalia vengono solitamente utilizzate dosi più elevate di quelle utilizzate nei pazienti iperprolattinemici ma inferiori a quelle utilizzate nei pazienti con malattia di Parkinson. Il rischio di malattia cardiaca valvolare nei pazienti con iperprolattinemia sembra essere basso. Tuttavia, il rischio di malattia valvolare nei pazienti con acromegalia trattati con cabergolina rimane poco chiaro. È consigliabile eseguire un’ecocardiografia periodica nei pazienti che ricevono >2 mg/settimana di cabergolina. Tuttavia, il rapporto costo-efficacia di questa strategia non è stato stabilito.
Sono stati segnalati disturbi del controllo degli impulsi in pazienti iperprolattinemici in terapia con cabergolina, presumibilmente come conseguenza dell’attivazione del recettore D2 nella via mesolimbica della dopamina.
Pegvisomant è un analogo del GH che trasporta diverse sostituzioni di aminoacidi e funziona come un antagonista del GHR. Diverse frazioni di polietilenglicole multirilevatore sono state legate covalentemente a pegvisomant per prolungarne l’emivita nella circolazione sistemica. Pegvisomant si lega al GHR con elevata affinità ma non attiva la segnalazione positiva attraverso la via JAK/STAT. È efficace nell’inibire l’azione del GH e normalizza l’IGF-1 nell’89%-97% dei pazienti con acromegalia. Negli studi post-marketing, la terapia con pegvisomant ha portato alla normalizzazione dell’IGF-1 fino al 75% dei pazienti. È possibile che la titolazione della dose o l’aderenza inappropriata alla terapia possano aver comportato una ridotta efficacia di pegvisomant in contesti reali.
È stato osservato un migliore controllo glicemico nei pazienti passati dalla terapia LRS a pegvisomant, a causa dell’inibizione dell’azione del GH e della mancata soppressione della secrezione di insulina o di incretina. I pazienti con un indice di massa corporea o un IGF-1 sierico inferiore al basale sembrano avere maggiori probabilità di normalizzare l’IGF-1 con la monoterapia con pegvisomant. I pazienti con diabete mellito potrebbero avere meno probabilità di ottenere la normalizzazione dell’IGF-1 con pegvisomant, il che potrebbe riflettere gli effetti dell’insulina sull’espressione di GHR negli epatociti.
Pegvisomant è stato somministrato come terapia aggiuntiva a pazienti che rispondono parzialmente alla LRS e rappresenta un’opzione terapeutica efficace in questa popolazione. I pazienti con indice di massa corporea o livelli sierici di IGF-1 inferiori al basale possono richiedere dosi più basse di pegvisomant per normalizzare l’IGF-1 sierico, in terapia di combinazione. Gli effetti avversi associati al pegvisomant comprendono transaminite, rash e reazioni nel sito di iniezione. La transaminite è reversibile con la riduzione della dose o la sospensione del farmaco, ma non è stata segnalata insufficienza epatica.
È stato segnalato anche un aumento delle dimensioni degli adenomi somatotropi nei pazienti trattati con pegvisomant (3,2% di 936 pazienti). In alcuni casi, questo aumento potrebbe essere stato una conseguenza della sospensione del trattamento con LRS o semplicemente dovuto alla storia naturale di adenomi ipofisari più aggressivi. Si consiglia di monitorare periodicamente le immagini.
Altri trattamenti in ricerca e sviluppo sono: paltusotina (un LRS non peptidico attivo per via orale), somatoprim (un LRS che coinvolge SSTR-2, 4 e 5), CAM2029 (formulazione a cristalli liquidi di deposito di octreotide) e un oligonucleotide antisenso diretto al mRNA che codifica per il GHR.
> Radioterapia
In generale, la radioterapia è consigliata a coloro che non sono in remissione postoperatoria e non mostrano una buona risposta o tolleranza al trattamento medico. Permette inoltre di controllare la crescita del tumore nei pazienti con adenomi ipofisari che non rispondono adeguatamente alla chirurgia e alle cure mediche. Può essere somministrato in forma frazionata convenzionale o come radiazione stereotassica. Quest’ultima può essere somministrata in un’unica seduta (“radiochirurgia”) in pazienti con tumori più piccoli, distanti dall’apparato ottico.
Il controllo biochimico può essere raggiunto nel 60% dei pazienti affetti da acromegalia dopo diversi anni, quindi è necessario applicare un trattamento medico provvisorio fino alla comparsa degli effetti salutari. In una recente analisi retrospettiva di 352 pazienti del registro tedesco dell’acromegalia, è stata anticipata la remissione endocrina nei pazienti sottoposti a radioterapia stereotassica. Tuttavia, la percentuale di pazienti che hanno raggiunto la remissione endocrina a 10 anni dalla radioterapia non era diversa da quella ottenuta con la radioterapia frazionata.
Oltre il 90% dei pazienti con acromegalia che ricevono la radioterapia raggiungono il controllo del tumore. Gli effetti avversi associati alle radiazioni includono: ipopituitarismo anteriore (dal 40% al 50% dei pazienti a 5 anni), ottica cranica o altre neuropatie (dall’1% al 2%). Altri effetti meno comuni sono: necrosi del lobo temporale, ictus e tumori secondari.
Lo sviluppo di insufficienza ormonale dell’ipofisi anteriore può essere meno comune dopo la somministrazione di radiochirurgia stereotassica rispetto alle tecniche frazionate. Tuttavia, sono necessari dati a lungo termine per determinare se questi rari effetti avversi a lungo termine possano verificarsi anche dopo la radioterapia stereotassica perché le nuove tecniche di radioterapia riducono al minimo l’esposizione delle strutture cerebrali sane alle radiazioni.
