L’association entre l’incidence du syndrome de la vessie douloureuse (SVD) et du syndrome du côlon irritable (SCI) est enregistrée chez un pourcentage significatif de patients (40 % à 60 %).
En ce sens, il a été postulé que la communication croisée entre les organes viscéraux, vessie-gros intestin (côlon), serait due à un mécanisme de sensibilisation périphérique , à l’arrivée d’afférences sensorielles au même endroit dans le ganglion de la racine dorsale. . , la moelle épinière ou la zone de traitement du cerveau, ou à l’augmentation de la perméabilité de leurs épithéliums respectifs aux molécules de signalisation.
En conséquence, les deux affections cliniques sont plus fréquentes chez les femmes et, selon diverses études, pourraient être contrôlées par le linaclotide. Ce médicament est un peptide de 14 acides aminés, agoniste de la guanylate clicklase C (récepteur transmembranaire situé à la surface luminale de la cellule épithéliale), qui augmente la sécrétion de cGMP (guanosine monophosphate cyclique) dans la sous-muqueuse intestinale, en induisant l’activation du enzyme, en raison de sa structure similaire à celle des hormones uroguanyline et guanyline.
De cette manière, le linaclotide, grâce à l’action du GMPc, inhibe la sensibilisation périphérique au niveau des nocicepteurs du côlon. En ce sens, la capacité analgésique du médicament a été démontrée dans un modèle animal de communication croisée entre organes viscéraux, d’hyperactivité des afférents vésicaux induite par la colite, dans lequel le linaclotide inhibe l’activité des fibres sensorielles provenant de la vessie dans la racine dorsale. ganglion.
| Il est à noter que, dans la pratique médicale, le linaclotide est prescrit dans le contrôle de la constipation chronique idiopathique et du SII à prédominance de constipation (IBS-C). |
L’activité pharmacologique observée dans les modèles animaux consiste en une augmentation du transit intestinal et de la sécrétion de liquide, provoquée par l’activation de la cascade de signalisation de la protéine kinase II (régulateur de conductance transmembranaire de la fibrose kystique) dépendante du GMPc et du CFTR, qui est médiée par le GMPc.
Le SCI et la SVD sont des affections cliniques dans lesquelles le patient manifeste de la douleur ; Dans le premier cas, ils ressentent des douleurs abdominales chroniques associées à des habitudes intestinales altérées (diarrhée, constipation ou les deux) et, dans le cas de la SVD, une douleur est perçue lors du remplissage de la vessie en combinaison avec un besoin immédiat et répété d’uriner.
L’objectif du présent travail était de déterminer l’action du linaclotide dans un modèle murin d’hyperalgésie du côlon et de la vessie, induite par l’application de sulfate de protamine (SP) dans cette dernière.
| Méthodes |
Dans le présent travail, des rats Sprague-Dawley (n = 68 femelles ovariectomisées, 220 g à 250 g) ont été utilisés, auxquels le linaclotide a été administré par voie orale à une dose quotidienne de 3 ug/kg (préparé dans une solution saline) ou une solution saline (médicament groupe témoin), pendant une période d’une semaine. Au jour 6, l’urine a été retirée de la vessie afin d’appliquer une perfusion de SP (400 ul de solution [1 mg de médicament/ml]) par voie transurétrale.
Cette solution a été maintenue dans l’organe pendant une période de 10 minutes, après quoi sa vidange a été induite par une pression sur le bas-ventre et trois lavages ont été effectués avec une solution saline administrée par le cathéter transurétral. De même, un groupe témoin a été séparé de la procédure au cours de laquelle ledit cathéter a été appliqué sans effectuer la perfusion de SP.
Au lendemain de ce traitement, les animaux des différents groupes ont été sacrifiés et la vessie et le côlon ont été prélevés, dans le but d’étudier la perméabilité de leurs tissus, en déterminant la conductance et la résistance électrique transépithéliale (RET). ) dans le test électrophysiologique.
Dans cet essai, les tissus du côlon et de la vessie ont été placés respectivement dans des chambres d’Ussing et de perfusion modifiées pour des biopsies, en présence d’une solution de Krebs oxygénée, à 37°C. En revanche, chez les animaux appartenant aux différents groupes d’analyse, la sensibilité de la vessie et du côlon a été évaluée.
La sensibilité de la vessie a été étudiée en appliquant une pression graduée (forces de 0,16 g à 15 g) exercée par les filaments de Von Frey dans la zone supérieure de la région pubienne, de sorte qu’il a été déterminé que les animaux répondaient au stimulus en léchant, en sautant. , ou une rétraction abdominale aiguë a été observée.
La sensibilité du côlon a été déterminée par le nombre de contractions abdominales, qui constituaient la réponse comportementale viscéromotrice induite par la distension isobare colorectale, provoquée par des pressions graduées de 0 à 60 mmHg (la pression était exercée au moyen d’un ballon de 5 cm placé dans le côlon). ).
Les animaux soumis à cette expérience ont été sacrifiés et les régions thoraco-lombaire (T10-L1) et lombo-sacrée (L6-S1) de la moelle épinière ont été prélevées pour évaluation immunohistochimique de l’expression de pERK, après fixation, cryoprotection et découpe du tissu en coupes de 10 µm. . L’anticorps utilisé était l’anti-phospho-p44/42 MAPK (Erk1/2) (Thr202/Tyr204) à une concentration de 1:400. La détection chromogène a été réalisée à l’aide du kit chromogène Betazoid DAB .
Des tests ANOVA unidirectionnels, Bonferroni et Tukey ont été utilisés dans l’analyse statistique. Une valeur de p < 0,05 a été considérée comme statistiquement significative.
| Résultats |
Le linaclotide a neutralisé l’augmentation de la sensibilité du côlon et de la vessie
D’après les observations, le linaclotide, administré à des doses cliniquement pertinentes, s’est avéré efficace pour réduire la sensibilité accrue de la vessie et du côlon provoquée par la perfusion de SP dans la vessie, à des niveaux équivalents à ceux observés chez les animaux. qui n’a pas reçu ladite perfusion.
De cette façon, le médicament a diminué de manière significative le nombre de contractions abdominales enregistrées en réponse à la pression exercée par un ballon placé dans le côlon, par rapport à ce qui a été observé chez les animaux ayant reçu une solution saline (F [6, 72] = 12,24). .
En accord, la rétraction abdominale a atteint les niveaux observés chez les animaux n’ayant pas reçu de SP, en réponse aux forces exercées (1 g à 15 g) (cette rétraction s’est produite lors de l’application de forces > 4 g et une rétraction plus faible a été enregistrée, face à avec des stimuli de plus grande intensité (8 et 15 g).
Il convient de noter que la distension colorectale a induit l’expression de pERK dans les neurones de la région thoraco-lombaire de la moelle épinière et que le linaclotide a diminué le nombre de neurones positifs pour ladite protéine phosphorylée (le médicament n’a pas affecté le marquage de pERK dans la région lombo-sacrée). De plus, bien que le linaclotide ait été efficace pour contrecarrer la sensibilité accrue du côlon et de la vessie, son action thérapeutique n’a été observée que pour contrôler la perméabilité du côlon.
En ce sens, l’augmentation significative de la perméabilité colique provoquée par l’administration de SP dans la vessie, vérifiée par l’augmentation de la conductance (F [2, 39] = 22,1) et la réduction du RET (F [2, 39] = 22,1 ) 39] = 25,83), a été inhibée par le linaclotide ; cela s’est manifesté par une diminution de la conductance et une augmentation du RET (F [2, 39] = 8,002 et 0,506, respectivement).
Cependant, le linaclotide n’a pas réussi à réduire la perméabilité de la vessie, dans laquelle des valeurs de conductance et de RET ont été enregistrées qui ne présentaient pas de signification statistique, par rapport à ce qui a été observé chez les animaux consommant une solution saline.
| Discussion |
Le linaclotide, grâce à l’activation de la guanylate cyclase C, module les échanges croisés entre la vessie et le côlon
Le linaclotide a neutralisé la sensibilité accrue du côlon et de la vessie, provoquée par une perfusion de SP dans cette dernière, démontrant ainsi la capacité analgésique du linaclotide dans le contexte de la communication croisée entre les deux organes.
Cependant, ce médicament s’est avéré efficace pour réduire l’augmentation de la perméabilité muqueuse uniquement dans le côlon, ce qui permettrait une diminution de la sensibilité viscérale et donc du nombre de neurones pERK-positifs dans la région thoraco-lombaire du côlon. moelle épinière, qui a été observée chez les animaux traités au linaclotide.
Il est important de mentionner que, selon des observations antérieures, la présence de caractéristiques cliniques communes entre SVD et IBS est due à l’existence d’une intercommunication entre les organes des différents systèmes, qui est à l’origine d’altérations de leur perméabilité et de l’ampleur de la réponse. aux stimuli (sensibilisation périphérique des nocicepteurs), à l’augmentation de l’activité des neurones dans les régions correspondantes de la moelle épinière et, dans certains cas, aux processus de sensibilisation centrale.
| Conclusion |
Le linaclotide, grâce à l’activation de la guanylate cyclase C, module la communication croisée entre la vessie et le côlon, une observation qui nous permet de postuler que la capacité thérapeutique du médicament ne se limite pas au contrôle du SCI-C mais a un potentiel effet sur la SVD, qui devrait être évalué dans des essais cliniques supplémentaires.
SIIC- Société Ibéro-Américaine d’Information Scientifique
