| 1. INTRODUCTION |
Les médicaments anticonvulsivants (ACM) constituent la pierre angulaire du traitement des patients épileptiques. L’arsenal de médicaments parmi lesquels choisir permet d’adapter le traitement de l’épilepsie mais également dans d’autres circonstances, telles que les troubles psychiatriques et la gestion de la douleur.
Les défis liés à tous ces médicaments sont nombreux et justifient une compréhension détaillée des propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques des médicaments. La surveillance thérapeutique des médicaments (MTM) peut être utilisée pour déterminer et ajuster la variabilité pharmacocinétique et les interactions médicamenteuses, facilitant ainsi un dosage optimal chez chaque patient. Cependant, les preuves de niveau A indiquent que le MTM n’apporte aucun bénéfice dans le traitement des patients épileptiques en général, et une revue Cochrane n’a trouvé aucune preuve claire pour étayer son utilisation systématique. Il est donc important de savoir comment utiliser correctement le MTM dans des situations cliniquement pertinentes.
Le but de la présente revue était d’élaborer un document pédagogique abordant trois objectifs du programme de la Ligue internationale contre l’épilepsie (ILAE), basé sur la littérature et l’expérience clinique pour démontrer : la connaissance de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique ; connaissance de la surveillance appropriée des taux sériques de MAC ; et des connaissances sur les interactions médicamenteuses.
| 2. CORPS PRINCIPAL |
> 2.1 Pharmacologie de base : Pharmacodynamique et pharmacocinétique
2.1.1 Spectre d’activité
En général, le spectre d’activité des MAC varie ; La plupart des médicaments ont d’abord une indication approuvée comme médicament complémentaire dans les crises focales, et en fonction de l’expérience clinique, les indications peuvent être élargies, comme pour la lamotrigine et le lévétiracétam. Les benzodiazépines et l’acide valproïque sont généralement indiqués dans les épilepsies généralisées.
> 2.2 Pharmacodynamie : Mécanismes d’action des MAC
La plupart des médicaments actuellement utilisés pour traiter l’épilepsie préviennent ses symptômes (convulsions) et non la maladie sous-jacente. D’où l’utilisation du terme « médicaments anti-épileptiques » pour les décrire.
2.2.1 Inhibition des canaux ioniques voltage-dépendants
Le principal mécanisme d’action de la phénytoïne, de la carbamazépine, de l’oxcarbazépine, de l’acétate d’eslicarbazépine, de la lamotrigine et du lacosamide est le blocage des canaux sodiques voltage-dépendants , qui empêche l’activation neuronale répétitive.
Le blocage des canaux sodiques contribue également à l’activité du felbamate, du rufinamide, du topiramate, du zonisamide et du cénobamate. L’éthosuximide réduit le flux d’ions calcium à travers les canaux calciques de type T, inhibant ainsi le rythme thalamique dans les décharges de pointes et d’ondes des crises d’absence. La gabapentine et la prégabaline exercent également leurs effets en se liant aux canaux calciques voltage-dépendants.
2.2.2 Effets sur les cibles GABAergiques
Les benzodiazépines (clobazam, clonazépam, diazépam et midazolam) et les barbituriques (phénobarbital et son promédicament pidone) sont des modulateurs allostériques des récepteurs GABA A. Sa liaison au récepteur améliore l’afflux de chlorure en réponse au GABA et à la polarisation membranaire. Le phénobarbital et l’imientodone à fortes doses peuvent également agir comme agonistes des récepteurs GABA A, limitant leur utilisation (en raison du risque de surdosage/de décès).
La modulation allostérique est également un mécanisme d’action du Stiripentol, du felbamate, du topiramate, de la ganaxolone et du cénobamate. Le vigabatrin et la tiagabine augmentent l’accumulation de GABA dans le cerveau en inhibant de manière irréversible sa dégradation par la GABA transaminase ou en bloquant sa recapture dans les neurones présynaptiques et les cellules gliales, respectivement.
2.2.3 Effets sur les cibles glutamatergiques
Deux types de récepteurs du glutamate jouent un rôle dans la génération et la propagation des crises : les récepteurs de l’acide alpha-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazole-propionique (AMPA) sont inhibés de manière sélective et non compétitive par le pérampanel et le blocage du N Les récepteurs de type -méthyl-D-aspartate (NMDA) contribuent à l’activité pharmacologique du felbamate et du topiramate. Le lévétiracétam et le brivaracétam se lient à la protéine 2A (SV2A) des vésicules synaptiques situées présynaptiquement, modulant la fusion des vésicules avec la membrane des terminaisons nerveuses et la libération ultérieure de neurotransmetteurs dans la synapse.
2.2.4 Autres mécanismes
Le cénobamate a un double mécanisme d’action, agissant comme un inhibiteur des canaux sodiques et un faible modulateur allostérique des récepteurs GABA A. Le topiramate et le zonisamide, en plus des mécanismes d’action susmentionnés, sont de faibles inhibiteurs de l’anhydrase carbonique dans le SNC.
L’acide valproïque stimule l’activité GABAergique, bloquant les canaux sodiques et a un faible effet inhibiteur sur les courants calciques de type T. La fenfluramine récemment approuvée dans le syndrome de Dravet et Lennox Gastaut stimule indirectement les récepteurs sérotoninergiques 5-HT 2C et 5-HT 1D et interagit avec les récepteurs sigma-1.
Le cannabidiol exerce son activité thérapeutique en antagonisant le récepteur 55 couplé à la protéine G (GPR55), en désensibilisant les canaux vanilloïdes potentiels 1 du récepteur transitoire (TRPV1), en diminuant l’excitation médiée par le calcium et en améliorant la signalisation médiée par l’adénosine. L’évérolimus diffère des autres MAC en ce qu’il cible la pathologie sous-jacente de la maladie en inhibant la cible mammifère de la rapamycine (mTOR), une protéine kinase régulatrice de la croissance cellulaire centrale.
> 2.3 Principes de pharmacocinétique
En général, l’absorption est étendue et la biodisponibilité est élevée pour la plupart des MAC. Les exceptions sont la gabapentine, qui présente une absorption liée à la dose, et le cannabidiol, avec un métabolisme de premier passage important et une absorption limitée qui est augmentée par les aliments gras.
Par conséquent, pour les deux, il existe une variabilité imprévisible de leur biodisponibilité. La plupart des MAC sont liposolubles, peuvent facilement traverser la barrière hémato-encéphalique (BBB) et sont largement distribués dans le corps. Cependant, l’acide valproïque, la gabapentine et la prégabaline sont ionisés dans le sérum et leur distribution cérébrale est largement médiée par l’absorption à travers la BHE.
Le degré de liaison aux protéines varie. Les MAC avec une liaison protéique > 90 % sont la phénytoïne, l’acide valproïque, le cannabidiol, le clobazam, le clonazépam, le pérampanel, le Stiripentol et la tiagabine. Une altération de cette liaison et un changement dans la proportion de médicament actif libre peuvent survenir en cas d’hypoalbuminémie, de maladie chronique du foie ou des reins, de grossesse et de déplacement par d’autres médicaments ou substances endogènes (par exemple, urémie).
La plupart des MAC subissent un métabolisme important, principalement par oxydation par les enzymes du cytochrome P450 (CYP) (réactions de phase I) ou par glucuronidation par l’UGT (réactions de phase II). Les exceptions incluent le lévétiracétam et le rufinamide, qui subissent une hydrolyse, ainsi que la gabapentine, la prégabaline et le vigabatrine, qui sont excrétés sous forme inchangée par les reins. Les polymorphismes des gènes CYP2C9/19 peuvent affecter les concentrations sériques de phénytoïne, de cannabidiol et de N-desméthylclobazam. L’altération de la fonction rénale est un déterminant important de la clairance des médicaments éliminés par cette voie, tels que le lévétiracétam, la gabapentine et la prégabaline.
> 2.4 Variabilité pharmacocinétique
La plupart des MAC présentent une variabilité pharmacocinétique prononcée. Cette variabilité est beaucoup plus grande entre les patients qu’au sein de chaque patient, et pour la plupart des MAC, il existe une corrélation linéaire et prévisible entre la dose et la concentration sérique chez chaque patient. La variabilité pharmacocinétique est un déterminant important des différences dans la réponse aux MAC et est déterminée par des facteurs génétiques, l’âge, l’état physiologique, les pathologies, les facteurs environnementaux et les interactions avec d’autres médicaments, étant difficiles à prédire individuellement.
Partant de l’hypothèse selon laquelle l’effet clinique est mieux corrélé aux concentrations du médicament qu’à la dose, le MTM peut être utilisé pour adapter le traitement au patient. Dans le MTM, la quantification des taux de médicaments dans le sang ou le sérum est combinée à des informations sur les propriétés pharmaceutiques, les caractéristiques des patients et une évaluation clinique des effets et des effets indésirables pour individualiser le traitement.
> 2.5 Interactions médicamenteuses impliquant le MAC
20 à 25 % des patients épileptiques et > 75 % des patients atteints d’épilepsie pharmacorésistante sont traités avec deux CAM ou plus. Il est également courant que les MAC soient prescrits avec d’autres médicaments, principalement chez les personnes âgées. Les patients peuvent également utiliser des médicaments et des compléments alimentaires en vente libre qui ne sont pas toujours signalés. Avec un plus grand nombre de médicaments concomitants, le risque d’effets indésirables dus aux interactions médicamenteuses (IDD) augmente, constituant une cause évitable de morbidité et de mortalité.
De nombreux FFI cliniquement importants impliquant le MAC sont pharmacocinétiques (un médicament modifie les concentrations d’un autre), résultant de l’induction ou de l’inhibition du métabolisme du médicament. En effet, de nombreux MAC sont des substrats, des inducteurs et/ou des inhibiteurs d’enzymes métabolisant les médicaments. L’ampleur de l’interaction dépend de la fraction de dose éliminée par la voie affectée. L’élimination de nombreux MAC dépend largement d’une enzyme métabolisante prédominante. Par conséquent, ils sont sujets aux FFI en tant que « victimes » de l’interaction. Les interactions de déplacement au niveau du site de liaison aux protéines sont pertinentes dans certaines combinaisons, entraînant une modification de l’équilibre entre la fraction liée et libre (active) du médicament.
2.5.1 Interactions médicamenteuses entre MAC
La carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital et l’imientodone sont de puissants inducteurs des isoenzymes CYP, UGT et de plusieurs transporteurs de médicaments. Par conséquent, ils peuvent réduire l’efficacité des CAM co-administrés tels que la lamotrigine (substrat de l’UGT), le pérampanel et l’évérolimus (substrats du CYP3A4/5). Le topiramate, l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le cénobamate, le felbamate et le rufinamide réduisent également les concentrations sériques de certains MAC concomitants.
Cependant, ils sont généralement des inducteurs faibles à modérés. Certains médicaments inhibent les enzymes métabolisant les médicaments. Par exemple, l’acide valproïque peut réduire la clairance de la lamotrigine, entraînant un risque accru d’intoxication et de réactions d’hypersensibilité. L’association du cannabidiol et du clobazam augmente l’exposition aux principaux métabolites des deux composés, en particulier le N-desméthylclobazam.
Les interactions basées sur l’inhibition enzymatique ont des délais relativement rapides, avec de nouvelles concentrations à l’état d’équilibre atteintes en quelques heures ou jours. En revanche, l’effet maximal de l’induction enzymatique peut être observé des jours ou des semaines après le début de la co-médication en raison du temps nécessaire pour synthétiser davantage d’enzymes métabolisantes. La prudence est également de mise lors de l’arrêt de l’inducteur, car les concentrations sériques des médicaments concernés peuvent revenir à leur valeur initiale même des semaines après le changement.
Les IFF pharmacodynamiques entre MAC impliquent des effets additifs, une synergie ou un antagonisme de l’action du médicament, sans altération des concentrations sériques. Ces FFI peuvent être bénéfiques ou dangereux. Par exemple, l’association de lamotrigine et d’acide valproïque peut améliorer les résultats thérapeutiques, mais peut également augmenter les effets indésirables.
2.5.2 Interactions entre le MAC et d’autres classes de médicaments
L’acide valproïque, le felbamate et le cénobamate peuvent diminuer la clairance d’autres médicaments en plus des MAC, notamment les psychotropes, les inhibiteurs calciques et les anticoagulants, provoquant une toxicité. Le cannabidiol apparaît comme un inhibiteur de plusieurs enzymes métabolisantes, qui peuvent inhiber l’élimination de nombreux médicaments. Les médicaments qui nécessitent un ajustement lorsqu’ils sont prescrits avec des MAC inducteurs enzymatiques comprennent les anticoagulants, les inhibiteurs calciques et les statines, les immunosuppresseurs et les agents de chimiothérapie, les antibiotiques et les médicaments anti-VIH, les psychotropes, les antidiabétiques et les contraceptifs oraux (CO).
Les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent augmenter la concentration de substrats du CYP2C19 tels que le N-desméthyl-clobazam, les antibiotiques carbapénèmes peuvent réduire la concentration sérique d’acide valproïque et le cisplatine peut diminuer la concentration de phénytoïne.
Les méthodes contraceptives préférées chez les femmes traitées avec des MAC inducteurs enzymatiques sont les dispositifs intra-utérins (DIU) contenant du cuivre, l’acétate de médroxyprogestérone à effet retard ou les dispositifs libérant du lévonorgestrel. Les CO combinés peuvent diminuer les concentrations de lamotrigine d’environ 50 % ou plus, entraînant des convulsions chez certaines femmes. Cela se produit par induction de la glucuronidation de la lamotrigine par l’éthinylestradiol.
En tant que groupe, les anticoagulants oraux directs (AOD) sont particulièrement sujets aux interactions pharmacocinétiques avec les MAC par induction ou inhibition d’enzymes et de transporteurs. Tous les AOD sont des substrats de la glycoprotéine P (P-gp), dont l’induction réduirait leurs concentrations plasmatiques.
Cependant, les AOD diffèrent par leurs voies métaboliques. Le CYP3A4 métabolise le rivaroxaban et, dans une moindre mesure, l’apixaban. L’edoxaban et le dabigatran dépendent du métabolisme médié par le CYP450. La co-administration de AOD et de MAC inducteurs enzymatiques peut réduire les concentrations sériques de AOD et prédisposer le patient à un échec thérapeutique.
De plus, les interactions pharmacodynamiques DOAC-MAC peuvent entraîner des effets MAC sur la coagulation ; par exemple, en raison d’une thrombocytopénie ou d’une hémorragie induite par l’acide valproïque lors de l’utilisation concomitante de phénytoïne, d’acide valproïque ou de lévétiracétam. La signification clinique des interactions du DOAC avec les MAC inducteurs légers à modérés du CYP3A4/P-gp tels que l’oxcarbazépine et le cénobamate ou les MAC inhibiteurs enzymatiques (cannabidiol, felbamate) est inconnue.
Lorsqu’un traitement MAC doit être instauré chez un patient traité par un AOD (ou vice versa), un examen interdisciplinaire et une surveillance des concentrations sériques de AOD sont cruciaux. Certains effets indésirables des CAM et d’autres médicaments utilisés dans le traitement des troubles cardiovasculaires peuvent s’ajouter en raison de l’interaction pharmacodynamique. Par exemple, l’association de carbamazépine ou d’oxcarbazépine avec des diurétiques est associée à un risque accru d’hyponatrémie.
L’inquiétude concernant les IFF s’est accrue avec l’autorisation en urgence de l’association anti-Covid-19 nirmatrelvir/ritonavir. Les deux composés sont des substrats du CYP3A4 et le ritonavir est un inhibiteur puissant et irréversible du CYP3A4, un inhibiteur faible à modéré de plusieurs autres isoenzymes du CYP et un inducteur de l’UGT. En conséquence, il est recommandé de ne pas associer l’évérolimus à cette préparation. Les patients traités par MAC qui sont des substrats du CYP3A4 ou de la lamotrigine doivent être surveillés pour déterminer l’efficacité du médicament et les effets indésirables.
2.5.3 Autres interactions (alimentation, facteurs environnementaux)
Le meilleur exemple d’interaction aliment-CAM est l’exposition accrue au cannabidiol lorsqu’il est pris avec un repas riche en graisses. L’utilisation de l’antidépresseur millepertuis (inducteur d’enzymes métabolisantes) peut entraîner des niveaux sous-thérapeutiques de plusieurs MAC, en particulier ceux qui sont des substrats du CYP3A4, mais à des doses élevées. La consommation d’alcool n’est pas recommandée chez les patients épileptiques, en raison d’une suppression additive du SNC ou de changements d’humeur.
> 2.6 Principes et utilisation clinique du MTM
2.6.1 Concepts et utilisation de MTM
Un concept clé pour une mise en œuvre appropriée du MTM comprend une évaluation clinique appropriée et une justification de la mesure de la concentration sérique. Il y a plusieurs raisons pour lesquelles le MTM est devenu un outil couramment utilisé pour optimiser le traitement de l’épilepsie : la variabilité pharmacocinétique et les interactions médicamenteuses imprévisibles, ainsi que l’observance et d’autres défis thérapeutiques, où le MTM contribue à garantir la qualité du traitement.
2.6.2 Définitions
L’ILAE a publié des lignes directrices pour le MTM en 1993, qui ont été mises à jour en 2018 et 2020. La « plage de référence » est définie comme « une plage de concentrations de médicament, qui spécifie une limite de concentration inférieure en dessous de laquelle il est relativement peu probable qu’il se produise ». produit une réponse thérapeutique et une limite supérieure au-dessus de laquelle une toxicité est relativement susceptible de se produire.
Les patients peuvent obtenir un bénéfice thérapeutique à des concentrations en dehors de ces plages et par conséquent, des « concentrations thérapeutiques individuelles » doivent être utilisées, définies comme « la plage de concentrations de médicament associée à la meilleure réponse possible chez une personne donnée ». . Ainsi, l’utilisation clinique du MTM repose sur des mesures au fil du temps chez le patient, et la concentration thérapeutique individuelle peut ensuite être établie et suivie lorsque divers facteurs liés au patient et au médicament varient au fil du temps.
2.6.3 Quoi et quand mesurer
En général, les concentrations totales de médicaments sont mesurées. Cependant, la partie pharmacologiquement active d’un médicament est la proportion « libre et non liée ». Par conséquent, le sérum/plasma est une matrice pertinente pour le MTM. Si une altération de la liaison protéique de certains MAC est suspectée, la mesure des concentrations libres et non liées peut être effectuée et les résultats interprétés dans le contexte clinique.
Le MTM doit être utilisé avec des mesures de concentration sérique à un moment standard : jeûne pharmacologique avant la prise de la dose du matin dans des conditions d’état d’équilibre. Pour les mesures ultérieures et pour établir la concentration de référence individuelle, les premières mesures pourraient être utilisées comme base de comparaison au sein de ce patient et par rapport à la plage de référence du médicament utilisé. Si des effets indésirables liés à la concentration sont suspectés, un échantillon de sérum peut être prélevé après quelques heures autour de la Cmax pour évaluer si le passage à une formulation à libération prolongée ou la division de la dose quotidienne peut être recommandé.
2.6.4 Groupes de patients spéciaux
Au cours de la transition de l’enfance à la vieillesse, des changements physiologiques se produisent et des pathologies peuvent se développer et affecter la pharmacocinétique de divers MAC.
Les enfants se développent rapidement et il est nécessaire d’examiner attentivement la physiologie, la fonction et la maturation des organes, les caractéristiques pharmacocinétiques et la capacité globale d’élimination des médicaments.
Pendant la grossesse, l’absorption peut être affectée par des changements physiologiques ou des vomissements, le volume de distribution peut changer en raison de l’augmentation des réserves d’eau et de graisse corporelle, et les concentrations libres et non liées de médicaments hautement liés aux protéines peuvent augmenter. De plus, l’activité des enzymes métabolisant les médicaments est altérée et le débit sanguin rénal et le débit de filtration glomérulaire augmentent, affectant la clairance rénale.
Les modifications pharmacocinétiques des CAM comprennent une diminution des concentrations sériques de lamotrigine, de lévétiracétam, de phénytoïne, de phénobarbital, de licarbazépine, de topiramate et de carbamazépine totale et de VPA, mais les données sont limitées ou manquantes pour les autres CAM. Ces changements varient considérablement d’un patient à l’autre et sont également influencés par des facteurs environnementaux et individuels. Par conséquent, une surveillance mensuelle régulière est recommandée pour éviter les crises épileptiques et garantir une exposition constante au MAC, réduisant ainsi les risques chez la progéniture.
Chez les personnes âgées, la clairance est généralement plus faible, soit en raison d’une diminution de la fonction rénale et/ou d’une activité métabolisante moins efficace, mais des facteurs tels que la fragilité, l’état nutritionnel et les comorbidités jouent également un rôle important.
Pour un meilleur suivi des patients vulnérables, le MTM à long terme a été introduit comme outil pour étudier la variabilité pharmacocinétique intra- et inter-patients sur de longues périodes.
2.6.5 Méthodologies analytiques et développement récent du MTM
Les mesures MAC sont effectuées à l’aide de méthodes développées en laboratoire ou de kits commerciaux à des fins de recherche et/ou d’analyse clinique. La plupart utilisent des méthodes chromatographiques ou des dosages immunologiques sur sérum/plasma ou d’autres fluides biologiques tels que la salive. Les immunoessais sont généralement faciles à réaliser, spécifiques et disponibles pour la plupart des MAC, bien qu’ils soient limités à la détermination d’un seul médicament.
La chromatographie liquide combinée à la spectrométrie de masse tandem (LC-MS/MS) est la méthodologie la plus largement utilisée en raison de sa sensibilité et de sa spécificité élevées. Permet d’utiliser des techniques alternatives, telles que l’analyse de gouttes de sang séché et le microéchantillonnage par absorption volumétrique. En règle générale, tout laboratoire fournissant des services MTM doit être impliqué dans des programmes d’évaluation de la qualité internes et externes afin de garantir la cohérence des résultats entre les laboratoires.
2.6.6 Mise en œuvre appropriée du MTM
Le MTM doit être utilisé sur la base d’une indication clinique et, par conséquent, son utilisation aveugle ou systématique sans indication dans des groupes de patients non sélectionnés n’est pas recommandée. L’impact sur les patients réfractaires confrontés à divers défis thérapeutiques ou dans des situations telles que la grossesse est bien plus utile.
Il n’existe pas de corrélation claire entre les effets cliniques et les concentrations sériques de toutes les MAC, et par conséquent la « plage thérapeutique » n’est pas utilisée pour définir dans quelle plage le patient doit rester pendant le traitement d’entretien. Le terme « plage thérapeutique individuelle » est donc plus approprié, car il précise où le patient individuel obtient le meilleur résultat thérapeutique.
| 3. PERSPECTIVES D’AVENIR |
Dans le traitement personnalisé de l’épilepsie, l’utilisation du MTM associée à des tests complémentaires peut faciliter les décisions thérapeutiques. Cela constitue une partie importante des orientations futures. Les panels génétiques sont de plus en plus utilisés pour évaluer les étiologies génétiques de l’épilepsie et permettre des options thérapeutiques appropriées, telles que certains traitements de précision.
De plus, des tests pharmacogénétiques peuvent être indiqués pour mieux ajuster la dose par rapport à la valeur initiale chez les patients présentant des capacités de métabolisation des médicaments différentes ou pour éviter l’exposition à des médicaments tels que la carbamazépine chez les patients présentant un polymorphisme HLA-B*1502, ce qui augmente le risque d’effets indésirables graves. . Les marqueurs biochimiques peuvent également être utilisés pour surveiller la thérapie CAM, ses effets indésirables et éviter l’hépatotoxicité observée avec l’acide valproïque ou le cannabidiol.
| 4. CONCLUSIONS |
La connaissance et la compréhension de la pharmacologie fondamentale et clinique constituent la base d’un traitement CAM rationnel et sûr. Les défis pharmacologiques comprennent une variabilité pharmacocinétique prononcée et de nombreuses interactions entre le MAC et entre le MAC et d’autres classes de médicaments. Il s’agit d’indications cliniques pour l’approche thérapeutique individualisée de l’épilepsie utilisant le MTM.
Pour assurer le meilleur contrôle et la meilleure surveillance possible des patients épileptiques, il est essentiel que la recherche et la routine vont de pair pour faciliter un traitement CAM plus sûr et plus efficace dans les groupes de patients vulnérables. Les orientations futures suggèrent la mise en œuvre combinée du MTM avec des tests supplémentaires tels que des panels génétiques pour un diagnostic correct, des tests pharmacogénétiques le cas échéant et l’utilisation de marqueurs biochimiques qui contribueront à un traitement personnalisé.
