| 1. INTRODUZIONE |
I farmaci anticonvulsivanti (ACM) sono la pietra angolare del trattamento per i pazienti affetti da epilessia. L’arsenale di farmaci tra cui scegliere aiuta a personalizzare il trattamento dell’epilessia e anche di altre circostanze, come i disturbi psichiatrici e la gestione del dolore.
Le sfide con tutti questi farmaci sono numerose e richiedono una comprensione dettagliata delle proprietà farmacodinamiche e farmacocinetiche dei farmaci. Il monitoraggio terapeutico dei farmaci (MTM) può essere utilizzato per determinare e regolare la variabilità farmacocinetica e le interazioni farmacologiche, facilitando così il dosaggio ottimale in ogni singolo paziente. Tuttavia, prove di livello A indicano che la MTM non fornisce alcun beneficio nel trattamento dei pazienti con epilessia in generale, e una revisione Cochrane non ha trovato prove chiare a sostegno del suo uso di routine. Pertanto, è importante sapere come utilizzare correttamente MTM in situazioni clinicamente rilevanti.
Lo scopo della presente revisione era quello di sviluppare un documento educativo che affrontasse tre obiettivi del curriculum della International League Against Epilepsy (ILAE), basato sulla letteratura e sull’esperienza clinica per dimostrare: conoscenza della farmacocinetica e della farmacodinamica; conoscenza del corretto monitoraggio dei livelli sierici di MAC; e la conoscenza delle interazioni farmacologiche.
| 2. CORPO PRINCIPALE |
> 2.1 Farmacologia di base: farmacodinamica e farmacocinetica
2.1.1 Spettro di attività
In generale, lo spettro di attività dei MAC varia; La maggior parte dei farmaci ha inizialmente un’indicazione approvata come farmaco complementare nelle crisi focali e, a seconda dell’esperienza clinica, le indicazioni possono essere ampliate, come per la lamotrigina e il levetiracetam. Le benzodiazepine e l’acido valproico sono generalmente indicati nelle epilessie generalizzate.
> 2.2 Farmacodinamica: Meccanismi d’azione dei MAC
La maggior parte dei farmaci attualmente utilizzati per trattare l’epilessia ne prevengono i sintomi (convulsioni) e non la malattia di base. Da qui l’uso del termine “farmaci anticonvulsivanti” per descriverli.
2.2.1 Inibizione dei canali ionici voltaggio-dipendenti
Il principale meccanismo d’azione di fenitoina, carbamazepina, oxcarbazepina, eslicarbazepina acetato, lamotrigina e lacosamide è il blocco dei canali del sodio voltaggio-dipendenti , che impedisce l’attivazione neuronale ripetitiva.
Il blocco dei canali del sodio contribuisce anche all’attività di felbamato, rufinamide, topiramato, zonisamide e cenobamato. L’etosuccimide riduce il flusso degli ioni calcio attraverso i canali del calcio di tipo T, inibendo il ritmo talamico nelle scariche a punta e onda delle crisi di assenza. Anche gabapentin e pregabalin esercitano i loro effetti legandosi ai canali del calcio voltaggio-dipendenti.
2.2.2 Effetti sui target GABAergici
Le benzodiazepine (clobazam, clonazepam, diazepam e midazolam) e i barbiturici (fenobarbital e il suo profarmaco pidone) sono modulatori allosterici dei recettori GABA A. Il suo legame al recettore aumenta l’afflusso di cloruro in risposta al GABA e alla polarizzazione della membrana. Fenobarbital e imientodone ad alte dosi possono anche agire come agonisti del recettore GABA A, limitandone l’uso (a causa del rischio di overdose/morte).
La modulazione allosterica è anche un meccanismo d’azione di stiripentolo, felbamato, topiramato, ganaxolone e cenobamato. Vigabatrin e tiagabina aumentano l’accumulo di GABA nel cervello inibendo irreversibilmente la sua degradazione da parte della GABA transaminasi o bloccandone la ricaptazione rispettivamente nei neuroni presinaptici e nella glia.
2.2.3 Effetti sui target glutammatergici
Due tipi di recettori del glutammato svolgono un ruolo nella generazione e propagazione delle crisi: i recettori dell’acido alfa-ammino-3-idrossi-5-metil-4-isossazolo-propionico (AMPA) sono inibiti selettivamente e in modo non competitivo dal perampanel e il blocco dell’N I recettori di tipo -metil-D-aspartato (NMDA) contribuiscono all’attività farmacologica di felbamato e topiramato. Levetiracetam e brivaracetam si legano alla proteina 2A della vescicola sinaptica localizzata presinapticamente (SV2A), modulando la fusione delle vescicole con la membrana delle terminazioni nervose e il successivo rilascio di neurotrasmettitori nella sinapsi.
2.2.4 Altri meccanismi
Il cenobamato ha un duplice meccanismo d’azione, agendo come un inibitore dei canali del sodio e un debole modulatore allosterico dei recettori GABA A. Topiramato e zonisamide, oltre ai meccanismi d’azione sopra menzionati, sono deboli inibitori dell’anidrasi carbonica nel sistema nervoso centrale.
L’acido valproico stimola l’attività GABAergica, bloccando i canali del sodio e ha un debole effetto inibitorio sulle correnti del calcio di tipo T. La fenfluramina recentemente approvata nella sindrome di Dravet e Lennox Gastaut stimola indirettamente i recettori serotoninergici 5-HT 2C e 5-HT 1D e interagisce con i recettori sigma-1.
Il cannabidiolo esercita la sua attività terapeutica antagonizzando il recettore 55 accoppiato alle proteine G (GPR55), desensibilizzando i canali vanilloidi 1 del potenziale recettore transitorio (TRPV1), diminuendo l’eccitazione mediata dal calcio e migliorando la segnalazione mediata dall’adenosina. Everolimus differisce dagli altri MAC in quanto prende di mira la patologia di base inibendo il bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR), una proteina chinasi centrale che regola la crescita cellulare.
> 2.3 Principi di farmacocinetica
In generale, l’assorbimento è ampio e la biodisponibilità è elevata per la maggior parte dei MAC. Le eccezioni sono il gabapentin, che mostra un assorbimento dose-dipendente, e il cannabidiolo, con un ampio metabolismo di primo passaggio e un assorbimento limitato che viene aumentato dai cibi grassi.
Pertanto, per entrambi esiste una variabilità imprevedibile nella loro biodisponibilità. La maggior parte dei MAC sono liposolubili, possono facilmente attraversare la barriera emato-encefalica (BBB) e sono ampiamente distribuiti nel corpo. Tuttavia, l’acido valproico, il gabapentin e il pregabalin sono ionizzati nel siero e la loro distribuzione nel cervello è in gran parte mediata dall’assorbimento attraverso la BEE.
Il grado di legame proteico varia. I MAC con legame proteico >90% sono fenitoina, acido valproico, cannabidiolo, clobazam, clonazepam, perampanel, stiripentolo e tiagabina. Un’alterazione di questo legame e una variazione della quota di farmaco attivo libero possono verificarsi in caso di ipoalbuminemia, malattia epatica o renale cronica, gravidanza e spostamento da parte di altri farmaci o sostanze endogene (ad es. uremia).
La maggior parte dei MAC subisce un ampio metabolismo, principalmente attraverso l’ossidazione da parte degli enzimi del citocromo P450 (CYP) (reazioni di fase I) o la glucuronidazione da parte dell’UGT (reazioni di fase II). Le eccezioni includono levetiracetam e rufinamide, che subiscono idrolisi, e gabapentin, pregabalin e vigabatrin, che vengono escreti immodificati attraverso i reni. I polimorfismi nei geni CYP2C9/19 possono influenzare le concentrazioni sieriche di fenitoina, cannabidiolo e N-desmetilclobazam. L’alterazione della funzionalità renale è un importante determinante della clearance dei farmaci che vengono eliminati attraverso questa via, come levetiracetam, gabapentin e pregabalin.
> 2.4 Variabilità farmacocinetica
La maggior parte dei MAC presenta una pronunciata variabilità farmacocinetica. Questa variabilità è molto maggiore tra i pazienti che all’interno di ciascun paziente e, per la maggior parte dei MAC, esiste una correlazione lineare e prevedibile tra la dose e la concentrazione sierica in ogni singolo paziente. La variabilità farmacocinetica è un importante determinante delle differenze nella risposta ai MAC ed è determinata da fattori genetici, età, stato fisiologico, patologie, fattori ambientali e interazioni con altri farmaci, essendo difficili da prevedere individualmente.
Basandosi sul presupposto che l’effetto clinico è correlato meglio alle concentrazioni del farmaco che alla dose, la MTM può essere utilizzata per adattare il trattamento al paziente. Nella MTM, la quantificazione dei livelli del farmaco nel sangue o nel siero è combinata con le informazioni sulle proprietà farmaceutiche, le caratteristiche del paziente e una valutazione clinica degli effetti e degli effetti avversi per personalizzare il trattamento.
> 2.5 Interazioni farmacologiche che coinvolgono MAC
Il 20%-25% dei pazienti con epilessia e >75% dei pazienti con epilessia resistente ai farmaci vengono trattati con due o più CAM. È anche comune che i MAC vengano prescritti insieme ad altri farmaci, soprattutto negli anziani. I pazienti possono anche utilizzare farmaci da banco e integratori alimentari che non sempre vengono segnalati. Con un numero maggiore di farmaci concomitanti, aumenta il rischio di effetti avversi dovuti alle interazioni farmacologiche (DFI), essendo una causa prevenibile di morbilità e mortalità.
Molti IFF clinicamente importanti che coinvolgono MAC sono farmacocinetici (un farmaco altera le concentrazioni di un altro), risultando dall’induzione o dall’inibizione del metabolismo del farmaco. Questo perché molti MAC sono substrati, induttori e/o inibitori degli enzimi che metabolizzano i farmaci. L’entità dell’interazione dipende dalla frazione di dose che viene eliminata dalla via interessata. L’eliminazione di molti MAC dipende in gran parte da un enzima metabolizzante predominante. Pertanto, sono inclini agli IFF come “vittime” dell’interazione. Le interazioni di spostamento nel sito di legame delle proteine sono rilevanti in alcune combinazioni, portando ad un equilibrio alterato tra la frazione legata e quella libera (attiva) del farmaco.
2.5.1 Interazioni farmacologiche tra MAC
Carbamazepina, fenitoina, fenobarbital e imientodone sono potenti induttori degli isoenzimi CYP, UGT e di numerosi trasportatori di farmaci. Di conseguenza, possono ridurre l’efficacia di CAM co-somministrati come lamotrigina (substrato dell’UGT), perampanel ed everolimus (substrati del CYP3A4/5). Anche topiramato, oxcarbazepina, eslicarbazepina, cenobamato, felbamato e rufinamide riducono le concentrazioni sieriche di alcuni MAC concomitanti.
Tuttavia, sono generalmente induttori da deboli a moderati. Alcuni farmaci inibiscono gli enzimi che metabolizzano i farmaci. Ad esempio, l’acido valproico può ridurre la clearance della lamotrigina, portando ad un aumento del rischio di avvelenamento e reazioni di ipersensibilità. La combinazione di cannabidiolo e clobazam aumenta l’esposizione ai principali metaboliti di entrambi i composti, in particolare N-desmetilclobazam.
Le interazioni basate sull’inibizione enzimatica hanno tempi relativamente rapidi, con nuove concentrazioni allo stato stazionario raggiunte entro ore o giorni. Al contrario, l’effetto massimo dell’induzione enzimatica può essere osservato giorni o settimane dopo l’inizio della co-medicazione a causa del tempo necessario per sintetizzare più enzimi metabolizzanti. È necessaria cautela anche quando si interrompe l’induttore, poiché le concentrazioni sieriche dei farmaci interessati possono tornare ai valori basali anche settimane dopo il passaggio.
Gli IFF farmacodinamici tra MAC comportano effetti additivi, sinergismo o antagonismo dell’azione del farmaco, senza alterazioni delle concentrazioni sieriche. Questi IFF possono essere utili o pericolosi. Ad esempio, la combinazione di lamotrigina e acido valproico può migliorare i risultati terapeutici, ma può anche aumentare gli effetti avversi.
2.5.2 Interazioni tra MAC e altre classi di farmaci
L’acido valproico, il felbamato e il cenobamato possono ridurre la clearance di altri farmaci oltre ai MAC, inclusi psicotropi, bloccanti dei canali del calcio e anticoagulanti, causando tossicità. Il cannabidiolo sta emergendo come inibitore di molteplici enzimi metabolizzanti, che possono inibire l’eliminazione di molti farmaci. I farmaci che richiedono un aggiustamento quando prescritti con MAC induttori enzimatici includono anticoagulanti, bloccanti dei canali del calcio e statine, immunosoppressori e agenti chemioterapici, antibiotici e farmaci anti-HIV, psicotropi, antidiabetici e contraccettivi orali (OC).
Gli inibitori della pompa protonica possono aumentare la concentrazione dei substrati del CYP2C19 come N-desmetil-clobazam, gli antibiotici carbapenemici possono ridurre la concentrazione sierica di acido valproico e il cisplatino può diminuire la concentrazione di fenitoina.
I metodi contraccettivi preferiti nelle donne trattate con MAC induttori enzimatici sono i dispositivi intrauterini (IUD) contenenti rame, il medrossiprogesterone acetato con deposito o i dispositivi a rilascio di levonorgestrel. I contraccettivi orali combinati possono ridurre le concentrazioni di lamotrigina di circa il 50% o più, provocando convulsioni in alcune donne. Ciò avviene mediante induzione della glucuronidazione della lamotrigina da parte dell’etinilestradiolo.
Come gruppo, gli anticoagulanti orali diretti (DOAC) sono particolarmente soggetti a interazioni farmacocinetiche con i MAC attraverso l’induzione o l’inibizione di enzimi e trasportatori. Tutti i DOAC sono substrati della glicoproteina P (P-gp), la cui induzione ne ridurrebbe le concentrazioni plasmatiche.
Tuttavia, i DOAC differiscono nelle loro vie metaboliche. Il CYP3A4 metabolizza rivaroxaban e, in misura minore, apixaban. Edoxaban e dabigatran dipendono dal metabolismo mediato dal CYP450. La co-somministrazione di DOAC e MAC induttori enzimatici può ridurre le concentrazioni sieriche di DOAC e predisporre il paziente al fallimento terapeutico.
Inoltre, le interazioni farmacodinamiche DOAC-MAC possono comportare effetti del MAC sulla coagulazione; ad esempio a causa di trombocitopenia o emorragia indotta da acido valproico con l’uso concomitante di fenitoina, acido valproico o levetiracetam. Il significato clinico delle interazioni dei DOAC con i MAC che inducono il CYP3A4/P-gp da lieve a moderato come oxcarbazepina e cenobamato o con i MAC che inibiscono gli enzimi (cannabidiolo, felbamato) non è noto.
Quando la terapia con MAC deve essere iniziata in un paziente trattato con un DOAC (o viceversa), sono cruciali una revisione interdisciplinare e il monitoraggio delle concentrazioni sieriche di DOAC. Alcuni effetti avversi dei CAM e di altri farmaci utilizzati nei disturbi cardiovascolari possono essere additivi a causa dell’interazione farmacodinamica. Ad esempio, la combinazione di carbamazepina o oxcarbazepina con diuretici è associata ad un aumento del rischio di iponatriemia.
La preoccupazione per l’IFF è aumentata con l’autorizzazione d’emergenza della combinazione anti-Covid-19 nirmatrelvir/ritonavir. Entrambi i composti sono substrati del CYP3A4 e ritonavir è un inibitore potente e irreversibile del CYP3A4, un inibitore da debole a moderato di diversi altri isoenzimi CYP e un induttore dell’UGT. Di conseguenza, si raccomanda di non associare everolimus a questo preparato. I pazienti trattati con MAC che sono substrati del CYP3A4 o della lamotrigina devono essere monitorati per l’efficacia del farmaco e le reazioni avverse.
2.5.3 Altre interazioni (cibo, fattori ambientali)
Il miglior esempio di interazione cibo-CAM è la maggiore esposizione al cannabidiolo se assunto con un pasto ricco di grassi. L’uso dell’antidepressivo erba di San Giovanni (induttore dell’enzima metabolizzante) può portare a livelli subterapeutici di diversi MAC, in particolare quelli che sono substrati del CYP3A4, ma a dosi elevate. Il consumo di alcol non è raccomandato nei pazienti con epilessia, a causa della soppressione additiva del sistema nervoso centrale o dei cambiamenti dell’umore.
> 2.6 Principi e uso clinico della MTM
2.6.1 Concetti e utilizzo di MTM
Un concetto chiave per una corretta implementazione della MTM comprende un’adeguata valutazione clinica e una logica per la misurazione della concentrazione sierica. Esistono diversi motivi per cui l’MTM è diventato uno strumento comunemente utilizzato per ottimizzare il trattamento dell’epilessia: variabilità farmacocinetica e interazioni farmacologiche imprevedibili, nonché aderenza e altre sfide terapeutiche, in cui l’MTM contribuisce a fornire garanzia della qualità del trattamento.
2.6.2 Definizioni
L’ILAE ha pubblicato linee guida per la MTM nel 1993, che sono state aggiornate nel 2018 e nel 2020. L’“intervallo di riferimento” è definito come “un intervallo di concentrazioni del farmaco, che specifica un limite di concentrazione inferiore al di sotto del quale è relativamente improbabile che si verifichi”. produce una risposta terapeutica e un limite superiore al di sopra del quale è relativamente probabile che si verifichi la tossicità.
I pazienti possono ottenere un beneficio terapeutico a concentrazioni al di fuori di questi intervalli e pertanto dovrebbero essere utilizzate “concentrazioni terapeutiche individuali”, definite come “l’intervallo di concentrazioni del farmaco associato alla migliore risposta possibile in una determinata persona”. . Pertanto, l’uso clinico di MTM si basa su misurazioni nel tempo nel paziente e la concentrazione terapeutica individuale può quindi essere stabilita e seguita quando vari fattori correlati al paziente e al farmaco variano nel tempo.
2.6.3 Cosa e quando misurare
In generale, vengono misurate le concentrazioni totali del farmaco. Tuttavia, la parte farmacologicamente attiva di un farmaco è la parte “libera, non legata”. Pertanto, il siero/plasma è una matrice rilevante per la MTM. Se si sospetta un legame proteico alterato di alcuni MAC, è possibile eseguire la misurazione delle concentrazioni libere e non legate e interpretare i risultati nel contesto clinico.
L’MTM deve essere utilizzato con misurazioni della concentrazione sierica in un momento temporale standard: digiuno farmacologico prima dell’assunzione della dose mattutina in condizioni di stato stazionario. Per le misurazioni successive e per stabilire la concentrazione di riferimento individuale, le prime misurazioni potrebbero essere utilizzate come base per il confronto all’interno di quel paziente e rispetto all’intervallo di riferimento per il farmaco in uso. Se si sospettano effetti avversi legati alla concentrazione, dopo alcune ore si può prelevare un campione di siero intorno alla Cmax per valutare se può essere raccomandato il passaggio a una formulazione a rilascio prolungato o la divisione della dose giornaliera.
2.6.4 Gruppi speciali di pazienti
Durante il passaggio dall’infanzia alla vecchiaia si verificano cambiamenti fisiologici e possono svilupparsi patologie che influenzano la farmacocinetica dei vari MAC.
I bambini si sviluppano rapidamente ed è necessaria un’attenta considerazione della fisiologia, della funzione e della maturazione degli organi, delle caratteristiche farmacocinetiche e della capacità complessiva di eliminazione del farmaco.
In gravidanza, l’assorbimento può essere influenzato da cambiamenti fisiologici o vomito, il volume di distribuzione può cambiare a causa dell’aumento delle riserve di acqua e grasso corporeo e le concentrazioni libere e non legate di farmaci altamente legati alle proteine possono aumentare. Inoltre, l’attività degli enzimi che metabolizzano i farmaci risulta alterata e il flusso ematico renale e la velocità di filtrazione glomerulare aumentano, influenzando la clearance renale.
I cambiamenti farmacocinetici per i CAM includono una diminuzione delle concentrazioni sieriche di lamotrigina, levetiracetam, fenitoina, fenobarbital, licarbazepina, topiramato e carbamazepina totale e VPA, ma i dati sono limitati o mancanti per altri CAM. Questi cambiamenti variano considerevolmente tra i pazienti e sono influenzati anche da fattori ambientali e individuali. Pertanto, si raccomanda un monitoraggio mensile regolare per evitare crisi epilettiche rivoluzionarie e garantire un’esposizione costante al MAC, riducendo i rischi nella prole.
Negli anziani, la clearance è generalmente inferiore, a causa di una ridotta funzionalità renale e/o di un’attività metabolizzante meno efficiente, ma anche fattori quali fragilità, stato nutrizionale e comorbidità svolgono un ruolo importante.
Per un migliore monitoraggio dei pazienti vulnerabili, la MTM a lungo termine è stata introdotta come strumento per studiare la variabilità farmacocinetica intra e inter-paziente per lunghi periodi.
2.6.5 Metodologie analitiche e recente sviluppo del MTM
Le misurazioni del MAC vengono eseguite utilizzando metodi sviluppati in laboratorio o kit commerciali per scopi di ricerca e/o analisi cliniche. La maggior parte utilizza metodi cromatografici o test immunologici su siero/plasma o fluidi biologici alternativi come la saliva. I test immunologici sono generalmente facili da eseguire, specifici e disponibili per la maggior parte dei MAC, sebbene siano limitati alla determinazione di un singolo farmaco.
La cromatografia liquida combinata con la spettrometria di massa tandem (LC–MS/MS) è la metodologia più utilizzata grazie alla sua elevata sensibilità e specificità. Consente l’utilizzo di tecniche alternative, come l’analisi di macchie di sangue essiccato e il microcampionamento di assorbimento volumetrico. Come regola generale, qualsiasi laboratorio che fornisce servizi MTM dovrebbe essere coinvolto in programmi di valutazione della qualità interni ed esterni per garantire la coerenza dei risultati tra i laboratori.
2.6.6 Corretta implementazione della MTM
La MTM dovrebbe essere utilizzata sulla base di un’indicazione clinica e pertanto non è raccomandato il suo uso indiscriminato o di routine senza indicazione in gruppi non selezionati di pazienti. L’impatto sui pazienti refrattari con varie sfide terapeutiche o in situazioni come la gravidanza è molto più utile.
Non esiste una chiara correlazione tra gli effetti clinici e le concentrazioni sieriche di tutti i MAC, e pertanto il “range terapeutico” non viene utilizzato per definire entro quale range il paziente deve rimanere durante la terapia di mantenimento. Il termine “intervallo terapeutico individuale” è quindi più appropriato, in quanto chiarisce dove il singolo paziente ottiene il miglior risultato terapeutico.
| 3. PROSPETTIVE FUTURE |
Nel trattamento personalizzato dell’epilessia, l’uso della MTM insieme a test complementari può facilitare le decisioni terapeutiche. Ciò costituisce una parte importante delle direzioni future. I pannelli genetici sono sempre più utilizzati per valutare le eziologie genetiche dell’epilessia e consentire opzioni terapeutiche appropriate, come alcuni trattamenti di precisione.
Inoltre, possono essere indicati test farmacogenetici per aggiustare meglio la dose rispetto al basale in quei pazienti che hanno diverse capacità di metabolizzare i farmaci o per evitare l’esposizione a farmaci come la carbamazepina in pazienti con polimorfismo HLA-B*1502, che aumenta il rischio di effetti avversi gravi . I marcatori biochimici possono essere utilizzati anche per monitorare la terapia CAM, i suoi effetti avversi ed evitare l’epatotossicità osservata con l’acido valproico o il cannabidiolo.
| 4. CONCLUSIONI |
La conoscenza e la comprensione della farmacologia di base e clinica costituiscono la base per un trattamento CAM razionale e sicuro. Le sfide farmacologiche includono una pronunciata variabilità farmacocinetica e numerose interazioni sia tra MAC che tra MAC e altre classi di farmaci. Queste sono indicazioni cliniche per l’approccio terapeutico individualizzato nell’epilessia utilizzando la MTM.
Per fornire il miglior controllo e monitoraggio possibile dei pazienti affetti da epilessia, è essenziale che la ricerca e la routine vadano di pari passo per facilitare un trattamento CAM più sicuro ed efficace nei gruppi di pazienti vulnerabili. Le direzioni future puntano all’implementazione combinata della MTM con test aggiuntivi come pannelli genetici per una corretta diagnosi, test farmacogenetici quando appropriati e l’uso di marcatori biochimici che contribuiranno al trattamento personalizzato.
