| 1. EINLEITUNG |
Antikonvulsiva (ACMs) sind der Grundstein der Behandlung von Patienten mit Epilepsie. Das Arsenal an Medikamenten zur Auswahl hilft dabei, die Behandlung bei Epilepsie und auch bei anderen Erkrankungen, etwa bei psychiatrischen Störungen und der Schmerzbehandlung, individuell anzupassen.
Die Herausforderungen bei all diesen Medikamenten sind zahlreich und erfordern ein detailliertes Verständnis der pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften der Medikamente. Mithilfe des therapeutischen Arzneimittelmonitorings (MTM) können pharmakokinetische Variabilität und Arzneimittelwechselwirkungen ermittelt und angepasst werden, um so die optimale Dosierung bei jedem einzelnen Patienten zu ermöglichen. Evidenz der Stufe A weist jedoch darauf hin, dass MTM bei der Behandlung von Patienten mit Epilepsie im Allgemeinen keinen Nutzen bringt, und eine Cochrane-Überprüfung ergab keine eindeutigen Beweise für die routinemäßige Anwendung. Daher ist es wichtig zu wissen, wie man MTM in klinisch relevanten Situationen richtig einsetzt.
Der Zweck der vorliegenden Überprüfung bestand darin, ein Lehrdokument zu entwickeln, das sich mit drei Zielen des Lehrplans der Internationalen Liga gegen Epilepsie (ILAE) befasst und auf der Grundlage von Literatur und klinischer Erfahrung Folgendes demonstriert: Kenntnisse der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik; Kenntnisse über die ordnungsgemäße Überwachung der MAC-Spiegel im Serum; und Wissen über Arzneimittelwechselwirkungen.
| 2. HAUPTKÖRPER |
> 2.1 Grundlegende Pharmakologie: Pharmakodynamik und Pharmakokinetik
2.1.1 Aktivitätsspektrum
Generell variiert das Wirkungsspektrum von MACs; Die meisten Medikamente haben zunächst eine zugelassene Indikation als Komplementärmedikation bei fokalen Anfällen, je nach klinischer Erfahrung können die Indikationen erweitert werden, beispielsweise für Lamotrigin und Levetiracetam. Benzodiazepine und Valproinsäure sind im Allgemeinen bei generalisierten Epilepsien indiziert.
> 2.2 Pharmakodynamik: Wirkmechanismen von MACs
Die meisten Medikamente, die derzeit zur Behandlung von Epilepsie eingesetzt werden, verhindern die Symptome (Anfälle) und nicht die Grunderkrankung. Daher wird für ihre Beschreibung der Begriff „Medikamente gegen Krampfanfälle“ verwendet.
2.2.1 Hemmung spannungsgesteuerter Ionenkanäle
Der Hauptwirkungsmechanismus von Phenytoin, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Eslicarbazepinacetat, Lamotrigin und Lacosamid ist die Blockade spannungsgesteuerter Natriumkanäle , die eine wiederholte neuronale Aktivierung verhindert.
Die Blockade von Natriumkanälen trägt auch zur Aktivität von Felbamat, Rufinamid, Topiramat, Zonisamid und Cenobamat bei. Ethosuximid reduziert den Fluss von Kalziumionen durch Kalziumkanäle vom T-Typ und hemmt den Thalamusrhythmus in den Spike-and-Wave-Entladungen von Absence-Anfällen. Gabapentin und Pregabalin entfalten ihre Wirkung auch durch die Bindung an spannungsgesteuerte Kalziumkanäle.
2.2.2 Auswirkungen auf GABAerge Ziele
Benzodiazepine (Clobazam, Clonazepam, Diazepam und Midazolam) und Barbiturate (Phenobarbital und sein Prodrug Pidon) sind allosterische Modulatoren von GABA A -Rezeptoren. Seine Bindung an den Rezeptor verstärkt den Chlorideinstrom als Reaktion auf GABA und Membranpolarisation. Phenobarbital und Imientodon können in hohen Dosen auch als GABA-A-Rezeptor-Agonisten wirken, was ihre Verwendung einschränkt (aufgrund des Risikos einer Überdosierung/des Todes).
Die allosterische Modulation ist auch ein Wirkungsmechanismus von Stiripentol, Felbamat, Topiramat, Ganaxolon und Cenobamat. Vigabatrin und Tiagabin erhöhen die Akkumulation von GABA im Gehirn, indem sie dessen Abbau durch die GABA-Transaminase irreversibel hemmen bzw. dessen Wiederaufnahme in präsynaptischen Neuronen bzw. Gliazellen blockieren.
2.2.3 Auswirkungen auf glutamaterge Ziele
Zwei Arten von Glutamatrezeptoren spielen bei der Entstehung und Ausbreitung von Anfällen eine Rolle: Alpha-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol-propionsäure (AMPA)-Rezeptoren werden durch Perampanel selektiv und nichtkompetitiv gehemmt und die Blockade von N -Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptoren tragen zur pharmakologischen Aktivität von Felbamat und Topiramat bei. Levetiracetam und Brivaracetam binden an das präsynaptisch lokalisierte synaptische Vesikelprotein 2A (SV2A) und modulieren so die Fusion von Vesikeln mit der Membran von Nervenendigungen und die anschließende Freisetzung von Neurotransmittern in die Synapse.
2.2.4 Andere Mechanismen
Cenobamat hat einen doppelten Wirkmechanismus: Es wirkt als Inhibitor von Natriumkanälen und als schwacher allosterischer Modulator von GABA A -Rezeptoren. Topiramat und Zonisamid sind zusätzlich zu den oben genannten Wirkmechanismen schwache Inhibitoren der Carboanhydrase im ZNS.
Valproinsäure stimuliert die GABAerge Aktivität, blockiert Natriumkanäle und hat eine schwache hemmende Wirkung auf T-Typ-Kalziumströme. Fenfluramin, das kürzlich zur Behandlung des Dravet- und Lennox-Gastaut-Syndroms zugelassen wurde, stimuliert indirekt die serotonergen 5-HT 2C-Rezeptoren und 5-HT 1D und interagiert mit Sigma-1-Rezeptoren.
Cannabidiol übt seine therapeutische Wirkung aus, indem es den G-Protein-gekoppelten Rezeptor 55 (GPR55) antagonisiert, transiente Rezeptorpotential-Vanilloid-1-Kanäle (TRPV1) desensibilisiert, die Kalzium-vermittelte Erregung verringert und die Adenosin-vermittelte Signalübertragung verbessert. Everolimus unterscheidet sich von anderen MACs dadurch, dass es auf die zugrunde liegende Krankheitspathologie abzielt, indem es das Säugetierziel Rapamycin (mTOR), eine zentrale Proteinkinase zur Regulierung des Zellwachstums, hemmt.
> 2.3 Prinzipien der Pharmakokinetik
Im Allgemeinen ist die Absorption bei den meisten MACs umfassend und die Bioverfügbarkeit hoch. Ausnahmen bilden Gabapentin, das eine dosisabhängige Absorption zeigt, und Cannabidiol mit umfangreichem First-Pass-Metabolismus und begrenzter Absorption, die durch fetthaltige Lebensmittel verstärkt wird.
Daher gibt es bei beiden eine unvorhersehbare Variabilität in ihrer Bioverfügbarkeit. Die meisten MACs sind fettlöslich, können die Blut-Hirn-Schranke (BBB) leicht überwinden und sind im Körper weit verbreitet. Allerdings sind Valproinsäure, Gabapentin und Pregabalin im Serum ionisiert und ihre Verteilung im Gehirn wird weitgehend durch Absorption über die BHS vermittelt.
Der Grad der Proteinbindung variiert. MACs mit >90 % Proteinbindung sind Phenytoin, Valproinsäure, Cannabidiol, Clobazam, Clonazepam, Perampanel, Stiripentol und Tiagabin. Eine Veränderung dieser Bindung und eine Veränderung des Anteils an freiem Wirkstoff kann bei Hypoalbuminämie, chronischer Leber- oder Nierenerkrankung, Schwangerschaft und Verdrängung durch andere Medikamente oder körpereigene Substanzen (z. B. Urämie) auftreten.
Die meisten MACs unterliegen einem umfassenden Stoffwechsel, hauptsächlich durch Oxidation durch Cytochrom P450 (CYP)-Enzyme (Phase-I-Reaktionen) oder Glucuronidierung durch UGT (Phase-II-Reaktionen). Ausnahmen sind Levetiracetam und Rufinamid, die einer Hydrolyse unterliegen, sowie Gabapentin, Pregabalin und Vigabatrin, die unverändert über die Nieren ausgeschieden werden. Polymorphismen in den CYP2C9/19-Genen können die Serumkonzentrationen von Phenytoin, Cannabidiol und N-Desmethylclobazam beeinflussen. Eine Veränderung der Nierenfunktion ist ein wichtiger Faktor für die Clearance von Arzneimitteln, die auf diesem Weg ausgeschieden werden, wie z. B. Levetiracetam, Gabapentin und Pregabalin.
> 2.4 Pharmakokinetische Variabilität
Die meisten MACs weisen eine ausgeprägte pharmakokinetische Variabilität auf. Diese Variabilität ist zwischen Patienten viel größer als innerhalb einzelner Patienten, und für die meisten MACs besteht eine lineare und vorhersehbare Korrelation zwischen Dosis und Serumkonzentration bei jedem einzelnen Patienten. Die pharmakokinetische Variabilität ist ein wichtiger Faktor für Unterschiede in der Reaktion auf MACs und wird durch genetische Faktoren, Alter, physiologischen Zustand, Pathologien, Umweltfaktoren und Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln bestimmt und lässt sich individuell schwer vorhersagen.
Basierend auf der Annahme, dass die klinische Wirkung besser mit der Medikamentenkonzentration als mit der Dosis korreliert, kann MTM verwendet werden, um die Behandlung individuell auf den Patienten abzustimmen. Bei der MTM wird die Quantifizierung der Arzneimittelspiegel im Blut oder Serum mit Informationen zu pharmazeutischen Eigenschaften, Patientenmerkmalen und einer klinischen Bewertung von Wirkungen und Nebenwirkungen kombiniert, um die Behandlung zu individualisieren.
> 2.5 Arzneimittelwechselwirkungen mit MAC
20–25 % der Patienten mit Epilepsie und >75 % der Patienten mit arzneimittelresistenter Epilepsie werden mit zwei oder mehr CAMs behandelt. Es kommt auch häufig vor, dass MACs zusammen mit anderen Medikamenten verschrieben werden, vor allem bei älteren Menschen. Patienten verwenden möglicherweise auch rezeptfreie Medikamente und Nahrungsergänzungsmittel, über die nicht immer berichtet wird. Mit einer größeren Anzahl gleichzeitiger Medikamente steigt das Risiko von Nebenwirkungen aufgrund von Arzneimittelinteraktionen (DFI), die eine vermeidbare Ursache für Morbidität und Mortalität darstellen.
Viele klinisch wichtige IFFs, an denen MAC beteiligt ist, sind pharmakokinetisch (ein Medikament verändert die Konzentrationen eines anderen) und resultieren aus der Induktion oder Hemmung des Medikamentenstoffwechsels. Dies liegt daran, dass viele MACs Substrate, Induktoren und/oder Inhibitoren von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen sind. Das Ausmaß der Wechselwirkung hängt vom Anteil der Dosis ab, der durch den betroffenen Signalweg eliminiert wird. Die Eliminierung vieler MACs hängt weitgehend von einem vorherrschenden metabolisierenden Enzym ab. Daher sind sie anfällig für IFFs als „Opfer“ der Interaktion. In einigen Kombinationen sind Verdrängungswechselwirkungen an der Proteinbindungsstelle relevant, die zu einem veränderten Gleichgewicht zwischen der gebundenen und der freien (aktiven) Fraktion des Arzneimittels führen.
2.5.1 Arzneimittelwechselwirkungen zwischen MAC
Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Imientodon sind starke Induktoren der Isoenzyme CYP, UGT und mehrerer Arzneimitteltransporter. Folglich können sie die Wirksamkeit gleichzeitig verabreichter CAMs wie Lamotrigin (UGT-Substrat), Perampanel und Everolimus (CYP3A4/5-Substrate) verringern. Topiramat, Oxcarbazepin, Eslicarbazepin, Cenobamat, Felbamat und Rufinamid reduzieren auch die Serumkonzentrationen einiger gleichzeitig auftretender MACs.
Sie sind jedoch im Allgemeinen schwache bis mäßige Induktoren. Einige Medikamente hemmen Arzneimittel-metabolisierende Enzyme. Beispielsweise kann Valproinsäure die Clearance von Lamotrigin verringern, was zu einem erhöhten Risiko für Vergiftungen und Überempfindlichkeitsreaktionen führt. Die Kombination von Cannabidiol und Clobazam erhöht die Exposition gegenüber den Hauptmetaboliten beider Verbindungen, insbesondere N-Desmethylclobazam.
Auf Enzymhemmung basierende Wechselwirkungen verlaufen relativ schnell, wobei neue Steady-State-Konzentrationen innerhalb von Stunden oder Tagen erreicht werden. Im Gegensatz dazu kann die maximale Wirkung der Enzyminduktion Tage oder Wochen nach Beginn der Komedikation beobachtet werden, da die Synthese weiterer metabolisierender Enzyme Zeit benötigt. Auch beim Absetzen des Induktors ist Vorsicht geboten, da die Serumkonzentrationen der betroffenen Arzneimittel auch Wochen nach der Umstellung wieder auf den Ausgangswert zurückkehren können.
Pharmakodynamische IFFs zwischen MAC beinhalten additive Effekte, Synergismus oder Antagonismus der Arzneimittelwirkung, ohne dass sich die Serumkonzentrationen ändern. Diese IFFs können nützlich oder gefährlich sein. Beispielsweise kann die Kombination von Lamotrigin und Valproinsäure die Therapieergebnisse verbessern, aber auch die Nebenwirkungen verstärken.
2.5.2 Wechselwirkungen zwischen MAC und anderen Arzneimittelklassen
Valproinsäure, Felbamat und Cenobamat können neben MACs auch die Clearance anderer Arzneimittel verringern, darunter Psychopharmaka, Kalziumkanalblocker und Antikoagulanzien, was zu Toxizität führt. Cannabidiol erweist sich als Inhibitor mehrerer metabolisierender Enzyme, die die Ausscheidung vieler Medikamente hemmen können. Zu den Arzneimitteln, die angepasst werden müssen, wenn sie zusammen mit enzyminduzierenden MACs verschrieben werden, gehören Antikoagulanzien, Kalziumkanalblocker und Statine, Immunsuppressiva und Chemotherapeutika, Antibiotika und Anti-HIV-Medikamente, Psychopharmaka, Antidiabetika und orale Kontrazeptiva (OCs).
Protonenpumpenhemmer können die Konzentration von CYP2C19-Substraten wie N-Desmethyl-Clobazam erhöhen, Carbapenem-Antibiotika können die Serumkonzentration von Valproinsäure verringern und Cisplatin kann die Konzentration von Phenytoin verringern.
Die bevorzugten Verhütungsmethoden bei Frauen, die mit enzyminduzierenden MACs behandelt werden, sind kupferhaltige Intrauterinpessare (IUPs), Depot-Medroxyprogesteronacetat oder Levonorgestrel-freisetzende Geräte. Kombinierte orale Arzneimittel können die Lamotrigin-Konzentration um etwa 50 % oder mehr senken, was bei manchen Frauen zu Anfällen führen kann. Dies geschieht durch die Induktion der Glucuronidierung von Lamotrigin durch Ethinylestradiol.
Als Gruppe sind direkte orale Antikoagulanzien (DOACs) besonders anfällig für pharmakokinetische Wechselwirkungen mit MACs durch Induktion oder Hemmung von Enzymen und Transportern. Alle DOACs sind Substrate des P-Glykoproteins (P-gp), dessen Induktion ihre Plasmakonzentrationen verringern würde.
Allerdings unterscheiden sich DOACs in ihren Stoffwechselwegen. CYP3A4 metabolisiert Rivaroxaban und in geringerem Maße Apixaban. Edoxaban und Dabigatran sind auf den CYP450-vermittelten Metabolismus angewiesen. Die gleichzeitige Verabreichung von DOACs und enzyminduzierendem MAC kann die Serumkonzentrationen von DOACs verringern und den Patienten für ein Therapieversagen prädisponieren.
Darüber hinaus können pharmakodynamische Wechselwirkungen zwischen DOAC und MAC zu MAC-Effekten auf die Gerinnung führen. z. B. aufgrund einer durch Valproinsäure verursachten Thrombozytopenie oder Blutung bei gleichzeitiger Anwendung von Phenytoin, Valproinsäure oder Levetiracetam. Die klinische Bedeutung von DOAC-Wechselwirkungen mit milden bis mittelschweren CYP3A4/P-gp-induzierenden MACs wie Oxcarbazepin und Cenobamat oder enzymhemmenden MACs (Cannabidiol, Felbamat) ist unbekannt.
Wenn bei einem Patienten, der mit einem DOAK behandelt wird (oder umgekehrt), eine MAC-Therapie eingeleitet werden soll, ist eine interdisziplinäre Untersuchung und Überwachung der DOAK-Serumkonzentrationen von entscheidender Bedeutung. Einige Nebenwirkungen von CAMs und anderen Medikamenten, die bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen eingesetzt werden, können aufgrund der pharmakodynamischen Wechselwirkung additiv sein. Beispielsweise ist die Kombination von Carbamazepin oder Oxcarbazepin mit Diuretika mit einem erhöhten Risiko einer Hyponatriämie verbunden.
Die Besorgnis über IFF nahm mit der Notfallzulassung der Anti-Covid-19-Kombination Nirmatrelvir/Ritonavir zu. Beide Verbindungen sind Substrate von CYP3A4 und Ritonavir ist ein starker und irreversibler Inhibitor von CYP3A4, ein schwacher bis mäßiger Inhibitor mehrerer anderer CYP-Isoenzyme und ein Induktor von UGT. Daher wird empfohlen, Everolimus nicht mit diesem Präparat zu kombinieren. Patienten, die mit MAC behandelt werden, die CYP3A4- oder Lamotrigin-Substrate sind, sollten auf Arzneimittelwirksamkeit und Nebenwirkungen überwacht werden.
2.5.3 Andere Wechselwirkungen (Ernährung, Umweltfaktoren)
Das beste Beispiel für eine Wechselwirkung zwischen Nahrungsmitteln und CAM ist die erhöhte Exposition gegenüber Cannabidiol, wenn es zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wird. Die Verwendung des Antidepressivums Johanniskraut (Induktor metabolisierender Enzyme) kann bei hohen Dosen zu subtherapeutischen Konzentrationen mehrerer MACs führen, insbesondere derjenigen, die CYP3A4-Substrate sind. Der Konsum von Alkohol wird bei Patienten mit Epilepsie wegen zusätzlicher ZNS-Unterdrückung oder Stimmungsschwankungen nicht empfohlen.
> 2.6 Prinzipien und klinische Anwendung von MTM
2.6.1 Konzepte und Verwendung von MTM
Ein Schlüsselkonzept für die ordnungsgemäße Umsetzung von MTM umfasst eine angemessene klinische Bewertung und eine Begründung für die Messung der Serumkonzentration. Es gibt mehrere Gründe, warum MTM zu einem häufig verwendeten Instrument zur Optimierung der Behandlung von Epilepsie geworden ist: pharmakokinetische Variabilität und unvorhersehbare Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sowie Adhärenz und andere Herausforderungen bei der Behandlung, wobei MTM dazu beiträgt, die Qualität der Behandlung sicherzustellen.
2.6.2 Definitionen
Die ILAE gab 1993 Richtlinien für MTM heraus, die 2018 und 2020 aktualisiert wurden. Der „Referenzbereich“ ist definiert als „ein Bereich von Arzneimittelkonzentrationen, der eine untere Konzentrationsgrenze angibt, unterhalb derer das Auftreten relativ unwahrscheinlich ist.“ erzeugt eine therapeutische Reaktion und eine Obergrenze, oberhalb derer eine Toxizität relativ wahrscheinlich auftritt.
Patienten können bei Konzentrationen außerhalb dieser Bereiche einen therapeutischen Nutzen erzielen. Daher sollten „individuelle therapeutische Konzentrationen“ verwendet werden, definiert als „der Bereich von Arzneimittelkonzentrationen, der mit der bestmöglichen Reaktion bei einer bestimmten Person verbunden ist“. . Daher basiert die klinische Anwendung von MTM auf zeitlichen Messungen am Patienten, und die individuelle therapeutische Konzentration kann dann ermittelt und verfolgt werden, wenn verschiedene patienten- und arzneimittelbezogene Faktoren im Laufe der Zeit variieren.
2.6.3 Was und wann messen
Im Allgemeinen werden Gesamtkonzentrationen von Arzneimitteln gemessen. Der pharmakologisch aktive Teil eines Arzneimittels ist jedoch der „freie, ungebundene“ Anteil. Daher ist Serum/Plasma eine relevante Matrix für MTM. Bei Verdacht auf eine veränderte Proteinbindung bestimmter MACs können Messungen der freien und ungebundenen Konzentrationen durchgeführt und die Ergebnisse im klinischen Kontext interpretiert werden.
Das MTM sollte mit Serumkonzentrationsmessungen zu einem Standardzeitpunkt verwendet werden: pharmakologisches Fasten vor Einnahme der Morgendosis unter Steady-State-Bedingungen. Für nachfolgende Messungen und zur Ermittlung der individuellen Referenzkonzentration könnten die ersten Messungen als Vergleichsbasis innerhalb des Patienten und relativ zum Referenzbereich des verwendeten Medikaments verwendet werden. Bei Verdacht auf konzentrationsbedingte Nebenwirkungen kann nach einigen Stunden um Cmax herum eine Serumprobe entnommen werden, um zu beurteilen, ob ein Wechsel zu einer Retardformulierung oder eine Aufteilung der Tagesdosis empfehlenswert ist.
2.6.4 Spezielle Patientengruppen
Beim Übergang von der Kindheit ins hohe Alter kommt es zu physiologischen Veränderungen und es können sich Pathologien entwickeln, die die Pharmakokinetik verschiedener MACs beeinflussen.
Kinder entwickeln sich schnell und eine sorgfältige Berücksichtigung der Physiologie und Organfunktion und -reifung, der pharmakokinetischen Eigenschaften und der gesamten Fähigkeit zur Arzneimittelelimination ist erforderlich.
In der Schwangerschaft kann die Resorption durch physiologische Veränderungen oder Erbrechen beeinträchtigt werden, das Verteilungsvolumen kann sich aufgrund erhöhter Wasser- und Körperfettreserven ändern und die freien und ungebundenen Konzentrationen stark proteingebundener Medikamente können ansteigen. Darüber hinaus ist die Aktivität von Enzymen, die Arzneimittel metabolisieren, verändert, und der renale Blutfluss und die glomeruläre Filtrationsrate nehmen zu, was sich auf die renale Clearance auswirkt.
Zu den pharmakokinetischen Veränderungen bei CAMs gehören verringerte Serumkonzentrationen von Lamotrigin, Levetiracetam, Phenytoin, Phenobarbital, Licarbazepin, Topiramat sowie Gesamtcarbamazepin und VPA, für andere CAMs sind jedoch begrenzte oder keine Daten vorhanden. Diese Veränderungen variieren erheblich zwischen den Patienten und werden auch durch Umwelt- und individuelle Faktoren beeinflusst. Daher wird eine regelmäßige monatliche Überwachung empfohlen, um Durchbruchanfälle zu vermeiden und eine konstante MAC-Exposition sicherzustellen, wodurch das Risiko für die Nachkommen verringert wird.
Bei älteren Menschen ist die Clearance im Allgemeinen geringer, entweder aufgrund einer verminderten Nierenfunktion und/oder einer weniger effizienten Stoffwechselaktivität, aber auch Faktoren wie Gebrechlichkeit, Ernährungszustand und Komorbiditäten spielen eine wichtige Rolle.
Zur besseren Überwachung gefährdeter Patienten wurde die Langzeit-MTM als Instrument zur Untersuchung der pharmakokinetischen Variabilität innerhalb und zwischen Patienten über lange Zeiträume eingeführt.
2.6.5 Analytische Methoden und jüngste Entwicklung des MTM
MAC-Messungen werden mit im Labor entwickelten Methoden oder kommerziellen Kits für Forschungs- und/oder klinische Analysezwecke durchgeführt. Die meisten verwenden chromatographische Methoden oder Immunoassays in Serum/Plasma oder alternativen biologischen Flüssigkeiten wie Speichel. Immunoassays sind im Allgemeinen einfach durchzuführen, spezifisch und für die meisten MACs verfügbar, obwohl sie auf die Bestimmung eines einzelnen Arzneimittels beschränkt sind.
Aufgrund ihrer hohen Empfindlichkeit und Spezifität ist die Flüssigkeitschromatographie in Kombination mit Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/MS) die am weitesten verbreitete Methode. Ermöglicht die Verwendung alternativer Techniken, wie z. B. die Analyse getrockneter Blutflecken und die volumetrische Absorptionsmikroprobenahme. Generell gilt, dass jedes Labor, das MTM-Dienste anbietet, an internen und externen Qualitätsbewertungsprogrammen beteiligt sein sollte, um die Konsistenz der Ergebnisse zwischen den Laboren sicherzustellen.
2.6.6 Richtige MTM-Implementierung
MTM sollte auf der Grundlage einer klinischen Indikation eingesetzt werden und daher wird seine wahllose oder routinemäßige Anwendung ohne Indikation bei nicht ausgewählten Patientengruppen nicht empfohlen. Die Auswirkungen auf refraktäre Patienten mit verschiedenen therapeutischen Herausforderungen oder in Situationen wie einer Schwangerschaft sind viel nützlicher.
Es gibt keine eindeutige Korrelation zwischen den klinischen Wirkungen und den Serumkonzentrationen aller MACs, und daher wird der „therapeutische Bereich“ nicht verwendet, um zu definieren, innerhalb welchem Bereich der Patient während der Erhaltungstherapie bleiben sollte. Der Begriff „individuelles Therapiespektrum“ ist daher treffender, da er verdeutlicht, wo für den einzelnen Patienten das beste Behandlungsergebnis erzielt wird.
| 3. ZUKUNFTSAUSSICHT |
Bei der personalisierten Behandlung von Epilepsie kann der Einsatz von MTM zusammen mit ergänzenden Tests Behandlungsentscheidungen erleichtern. Dies stellt einen wichtigen Teil der künftigen Ausrichtung dar. Genetische Panels werden zunehmend eingesetzt, um genetische epileptische Ursachen zu bewerten und geeignete Therapieoptionen, wie beispielsweise bestimmte Präzisionsbehandlungen, zu ermöglichen.
Darüber hinaus können pharmakogenetische Tests angezeigt sein, um die Dosis gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten mit unterschiedlichen Fähigkeiten zur Arzneimittelmetabolisierung besser anzupassen oder um die Exposition gegenüber Arzneimitteln wie Carbamazepin bei Patienten mit HLA-B*1502-Polymorphismus zu vermeiden, was das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen erhöht . Biochemische Marker können auch verwendet werden, um die CAM-Therapie und ihre Nebenwirkungen zu überwachen und Hepatotoxizität zu vermeiden, die bei Valproinsäure oder Cannabidiol auftritt.
| 4. SCHLUSSFOLGERUNG |
Kenntnisse und Verständnis der grundlegenden und klinischen Pharmakologie bilden die Grundlage für eine rationale und sichere CAM-Behandlung. Zu den pharmakologischen Herausforderungen gehören eine ausgeprägte pharmakokinetische Variabilität und zahlreiche Wechselwirkungen sowohl zwischen MAC als auch zwischen MAC und anderen Arzneimittelklassen. Dies sind klinische Indikationen für den individualisierten Behandlungsansatz bei Epilepsie mittels MTM.
Um die bestmögliche Kontrolle und Überwachung von Patienten mit Epilepsie zu gewährleisten, ist es wichtig, dass Forschung und Routine Hand in Hand gehen, um eine sicherere und effektivere CAM-Behandlung bei gefährdeten Patientengruppen zu ermöglichen. Zukünftige Richtungen deuten auf die kombinierte Implementierung von MTM mit zusätzlichen Tests wie genetischen Panels für eine ordnungsgemäße Diagnose, gegebenenfalls pharmakogenetischen Tests und der Verwendung biochemischer Marker hin, die zu einer personalisierten Behandlung beitragen werden.
