Arrière-plan
Les événements thrombotiques sont associés à un fardeau important de morbidité et de mortalité dans la population générale, avec un risque encore plus élevé chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 (DT2). L’activation accrue des plaquettes et l’altération des propriétés du caillot de fibrine sont des processus pathologiques centraux dans le développement de la thrombose dans le DT2, augmentant ainsi le risque d’événements cardiovasculaires et contribuant aux résultats cliniques indésirables après une ischémie vasculaire.
Les médicaments antiplaquettaires destinés au traitement et à la prévention de l’athérothrombose se sont largement concentrés sur deux voies d’activation plaquettaire : la génération de thromboxane A2, qui est bloquée par l’aspirine, un inhibiteur irréversible de la cyclooxygénase, et l’amplification de l’activation plaquettaire. induite par l’adénosine diphosphate (ADP) via le récepteur P2Y12, qui est inhibé de manière irréversible par les thiénopyridines telles que le clopidogrel et le prasugrel.
En association avec l’AAS (acide acétylsalicylique), les thiénopyridines réduisent le risque d’événements thrombotiques après un syndrome coronarien aigu (SCA), mais les effets protecteurs peuvent varier selon l’agent utilisé et la population étudiée.
Suite à une ischémie coronarienne nécessitant une intervention percutanée, le prasugrel a démontré des propriétés de protection vasculaire améliorées par rapport au clopidogrel chez les patients atteints de DT2 sans risque accru de saignement, contrairement aux individus sans DT2.
Dans l’étude clopidogrel vs AAS chez les patients à risque d’événements ischémiques (CAPRIE), le clopidogrel, utilisé en traitement antiplaquettaire unique (SAPT), a montré une meilleure protection contre l’ischémie vasculaire par rapport à l’AAS en monothérapie chez les patients atteints de DT2, un effet encore plus prononcé chez les patients atteints de DT2. sujets traités par insuline. Contrairement au clopidogrel, le prasugrel sous forme de SAPT n’a pas été bien étudié et les données sur les patients atteints de DT2 sont rares.
Les acides microribonucléiques (miARN) apparaissent comme un complément à notre compréhension et à notre évaluation de la fonction plaquettaire. D’un point de vue translationnel, la détection d’une variété de miARN a été associée à des résultats cliniques, par exemple les cardiopathies ischémiques. L’objectif de cette étude était de caractériser et de comparer de manière exhaustive les effets des trois médicaments sur la fonction plaquettaire, les caractéristiques du réseau de fibrine, l’inflammation et l’expression des miARN dans une cohorte de patients atteints de DT2.
Matériels et méthodes
Cinquante-six patients atteints de DT2 ont été randomisés pour recevoir une monothérapie antiplaquettaire : AAS 75 mg, clopidogrel 75 mg ou prasugrel 10 mg (tous une fois par jour) pendant trois périodes d’une étude croisée.
L’agrégation plaquettaire a été déterminée par agrégat de transmission de la lumière et expression de la P-sélectine par cytométrie en flux. Des marqueurs de la dynamique du caillot de fibrine, de l’inflammation et de la coagulation ont été mesurés. Les niveaux plasmatiques de 14 miARN ont été évalués par des réactions en chaîne par polymérase quantitatives.
Résultats
Sur les 310 patients approchés, 64 ont été inscrits et 56 ont terminé l’étude. Parmi les 3 traitements, il y avait des différences significatives dans les réponses d’agrégation maximale (MA) à tous les agonistes et concentrations testées. L’agrégation plaquettaire induite par l’ADP, aux 5 concentrations testées, était significativement plus élevée lors du traitement par AAS par rapport au clopidogrel et au clopidogrel par rapport au prasugrel (toutes p < 0,001).
En revanche, les réponses à l’agrégation plaquettaire à 1 mmol/L d’acide arachidonique (AA) étaient significativement plus faibles lors du traitement par AAS (6,6 x 19,0 %) par rapport au clopidogrel et au prasugrel. La différence entre le clopidogrel et le prasugrel était également significative.
La réponse à 2 g/ml de collagène était significativement réduite lors du traitement par AAS (62,1 x 19,4 %) par rapport au clopidogrel, tandis que les individus traités par prasugrel présentaient une réponse similaire à l’aspirine.
La réponse à 16 g/ml de collagène était similaire lors du traitement par AAS par rapport au clopidogrel, mais était plus faible lors du traitement par prasugrel. Par rapport au prasugrel, les réponses aux doses de collagène de 2 et 16 g/ml étaient plus prononcées lors de la réception du clopidogrel. Les réponses finales à l’agrégation ont suivi un schéma similaire.
Une réactivité plaquettaire résiduelle élevée (RPRA), qui a été associée à un risque ischémique accru, peut être définie sur la base d’une réponse de liaison maximale à 20 mol/L d’ADP > 59 %, lorsqu’elle est évaluée par agrégométrie plaquettaire. Pendant qu’ils recevaient de l’AAS, tous les participants souffraient de RPRA. La proportion était réduite par rapport à l’AAS lors de la réception du clopidogrel et lors de la réception du prasugrel par rapport au clopidogrel.
La mesure de l’expression de la p-sélectine plaquettaire stimulée par l’ADP a révélé des différences significatives entre les 3 traitements à toutes les concentrations d’ADP utilisées (par exemple, 30 mol/L : aspirine 45,1 à 21,4 % vs clopidogrel 27,1 à 19,0 % versus prasugrel 14,1 à 14,9 % , p < 0,001).
Le délai d’attente était significativement différent lorsque l’on comparait le traitement par AAS, clopidogrel et prasugrel. Il n’y avait aucune différence entre l’AAS et le clopidogrel (p 0,24), ni entre l’AAS et le prasugrel (p 0,30), mais le délai d’attente était significativement plus long entre le clopidogrel et le prasugrel (p - 0,012).
Aucune différence significative en termes de fibrinogène, de nombre de leucocytes circulants, de protéine C-réactive ou de complément C3 n’a été observée entre les traitements (tous p > 0,05).
Des différences significatives ont été observées entre les traitements en termes de niveaux circulants de miR-21, miR-24, miR-191, miR-197 et miR-223.
Les comparaisons post-paire ont révélé une expression significativement plus faible des miARN, lors de la réception du prasugrel par rapport à l’ASA, de miR-24, miR-191, miR-197 et miR-223, mais pas de miR-21.
Il n’y avait aucune différence significative dans les niveaux de miARN entre l’aspirine et le clopidogrel ou entre le clopidogrel et le prasugrel.
L’expression de la p-sélectine plaquettaire stimulée par l’ADP était corrélée aux niveaux circulants de miR-21, miR-24, miR-191 et miR-223, mais pas de miR-197.
En revanche, il existait une corrélation négative entre l’agrégation plaquettaire induite par l’AA et les niveaux de miR-24, miR-191, miR-197 et miR-223, mais pas de miR-21. Aucune corrélation significative n’a été observée entre l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP ou le collagène et les niveaux de miARN en circulation.
Parmi les paramètres du caillot de fibrine étudiés, il existait une corrélation positive significative entre la turbidité finale du caillot et le miR-21, mais aucun autre paramètre, ni avec d’autres miARN. Il n’y avait pas de différences significatives entre les groupes.
Bien que les niveaux de miR-126 aient été associés à la fonction plaquettaire et endothéliale dans la population générale, dans le DT2, ils peuvent être associés à des quantités détectables plus faibles. L’expression de la sélectine P en réponse à la stimulation de l’ADP a montré une corrélation positive avec miR-126.
L’analyse des sous-groupes par présence (n = 32) ou absence (n = 24) d’antécédents de maladie athéromateuse macrovasculaire (antécédents de maladie coronarienne, d’ischémie cérébrovasculaire ou de maladie artérielle périphérique) au moment de l’inscription n’a révélé aucune différence significative entre les sous-groupes en ce qui concerne les marqueurs plaquettaires. agrégation pendant chacune des trois périodes de traitement.
Les taux de miR-197 étaient significativement plus faibles chez les personnes atteintes d’une maladie cardiovasculaire que chez celles qui n’en souffraient pas lorsqu’elles recevaient de l’AAS et du prasugrel, mais pas du clopidogrel.
Discussion
Les patients atteints de DT2 présentent des défis particuliers en matière de protection athérothrombotique. Il n’existe actuellement aucune stratégie claire de traitement antiplaquettaire pour la prévention primaire chez les patients atteints de DT2.
Par exemple, même si certaines données suggèrent qu’un traitement par l’AAS ciblé par une évaluation des risques cardiovasculaires et hémorragiques pourrait être bénéfique, les lignes directrices restent contradictoires quant à la mesure dans laquelle le traitement à l’aspirine devrait être recommandé dans cette situation.
Les inhibiteurs P2Y12 (le clopidogrel, le prasugrel et le ticagrélor sont couramment disponibles) sont des agents antiplaquettaires alternatifs à l’AAS qui pourraient surmonter l’effet réduit de l’AAS en raison du renouvellement plaquettaire élevé et également prévenir l’érosion gastrique.
Le clopidogrel en monothérapie n’offre que des avantages cliniques modestes par rapport à l’AAS dans le cadre de la prévention secondaire, mais ceux-ci peuvent être amplifiés chez les personnes atteintes de DT2. De plus, le ticagrélor et le prasugrel sont plus puissants et plus cohérents que le clopidogrel.
Lorsqu’ils sont administrés en association avec l’AAS, le ticagrélor et le prasugrel offrent un bénéfice clinique net après un SCA. En outre, il existe des preuves selon lesquelles une puissante inhibition de P2Y12 pourrait offrir des avantages chez les patients atteints de DT2 et de complications telles que la maladie artérielle des membres inférieurs, dans laquelle le ticagrélor améliore le flux microvasculaire, par exemple.
Dans cette étude, le prasugrel a eu l’effet le plus marqué sur l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP, tout comme l’AAS sur l’agrégation induite par l’AA.
Le prasugrel a également entraîné une inhibition plus importante et plus constante de l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP par rapport au clopidogrel, conformément aux études précédentes. Il y a eu une réduction importante de la proportion de patients atteints de RPRA sous clopidogrel par rapport à l’AAS, et la même réduction sous prasugrel par rapport à l’un ou l’autre des comparateurs.
L’expression de la sélectine P après stimulation de l’ADP a suivi un schéma similaire aux réponses d’agrégation. L’agrégation plaquettaire induite par le collagène, qui représente peut-être la meilleure évaluation globale des effets sur la macroagrégation plaquettaire, a été plus fortement inhibée par le prasugrel que par l’aspirine et le clopidogrel, ce qui suggère que le prasugrel agit comme le plus puissant des médicaments antiplaquettaires. trois lorsqu’ils sont utilisés en monothérapie chez des patients atteints de DT2.
Pour la première fois, un panel de miARN a été étudié chez des patients diabétiques recevant trois agents antiplaquettaires différents, montrant que le prasugrel réduisait les niveaux détectables de miR-24, miR-191, miR-197 et miR-223 par rapport à l’aspirine.
Les actions et associations connues des miARN sont larges, mais les niveaux circulants de miR-21, miR-24, miR-197 et miR-223 sont plus fortement associés aux plaquettes et aux microparticules plaquettaires, ainsi qu’au miR-126. Cette étude confirme l’association entre les taux plasmatiques de ces miARN et la fonction plaquettaire chez les personnes atteintes de DT2.
Les auteurs ont observé des quantités plasmatiques plus faibles de miR-197 chez les patients atteints de DT2 atteints d’une maladie cardiovasculaire connue par rapport à ceux qui n’en étaient pas atteints, ce qui concorde avec les résultats précédents d’une cohorte de population générale suggérant qu’une baisse de miR-197 pourrait être associée à un risque accru d’infarctus du myocarde. .
Contrairement aux résultats précédents dans la population générale, nous n’avons constaté aucune preuve d’une association entre des taux élevés de miR-126 et la présence d’une maladie cardiovasculaire.
Cependant, en particulier, des études ont suggéré que le DT2 est associé à des quantités plus faibles de miR-126 et donc à sa signification pronostique, car un marqueur vasculaire est potentiellement perdu en présence de diabète, ce qui peut encore expliquer l’échec de la démonstration de l’effet du traitement.
Conclusion En résumé , ces données suggèrent que le prasugrel en monothérapie est supérieur à l’aspirine ou au clopidogrel pour inhiber la fonction plaquettaire dans le diabète. Ces résultats pourraient potentiellement être mis en œuvre dans des options de traitement personnalisées pour les patients atteints de DT2 et de maladies cardiovasculaires. En outre, les résultats des miARN indiquent que l’évaluation de la réponse au traitement antiplaquettaire ne nécessite pas nécessairement des échantillons de sang frais et que les mesures des miARN peuvent être testées en tant que biomarqueurs à partir d’échantillons de plasma acellulaire stockés. Les mesures des miARN peuvent fournir une plate-forme pour identifier les patients présentant un risque accru de cardiopathie ischémique liée à leur fonction plaquettaire. Sur la base de ces données et en reconnaissant que l’activation plaquettaire est le processus central dans le développement de l’athérothrombose, un essai évaluant les effets sur les résultats cliniques du prasugrel en monothérapie peut être justifié pour la prévention primaire ou secondaire des cardiopathies ischémiques. chez les patients atteints de DT2. En outre, un examen plus approfondi du rôle des miARN dans la prévision de l’évolution vasculaire chez les personnes atteintes de diabète pourrait constituer un outil permettant de mesurer l’efficacité clinique des agents antiplaquettaires. |
