La régulation redox de la m6A méthyltransférase METTL3 dans les cellules β contrôle la réponse immunitaire innée dans le diabète de type 1. Résumé Le diabète de type 1 (DT1) se caractérise par la destruction des cellules β pancréatiques. Plusieurs observations ont renouvelé l’intérêt pour les capteurs et éditeurs d’ARN de cellules β . Nous rapportons ici que la N6-méthyladénosine (m6A) est un mécanisme de protection adaptatif des cellules β qui contrôle l’amplitude et la durée de la réponse immunitaire innée antivirale au début du DT1. Les niveaux de m6A méthyltransférase 3 (METTL3) augmentent considérablement dans les cellules β au début du diabète de type 1, mais diminuent rapidement avec la progression de la maladie. Le séquençage m6A a révélé une hyperméthylation m6A de plusieurs médiateurs immunitaires innés clés, notamment OAS1, OAS2, OAS3 et ADAR1 dans les îlots humains et les cellules EndoC-βH1 au début du diabète de type 1. Le silençage de METTL3 a amélioré les niveaux de 2 ’-5’-oligoadénylate synthétase en augmentant la stabilité de son ARNm. De manière cohérente, la thérapie génique in vivo visant à prolonger la surexpression de Mettl3 spécifiquement dans les cellules β a retardé la progression du diabète dans le modèle murin diabétique non obèse du diabète de type 1 . Mécaniquement, l’accumulation d’espèces réactives de l’oxygène a bloqué la régulation positive de METTL3 en réponse aux cytokines, tandis que les niveaux physiologiques d’oxyde nitrique ont amélioré les niveaux et l’activité de METTL3. De plus, nous rapportons que les cystéines en position C276 et C326 dans les domaines des doigts de zinc de la protéine METTL3 sont sensibles à la S-nitrosylation et sont importantes pour la régulation médiée par METTL3 de la stabilité de l’ARNm de l’oligoadénylate synthase dans les cellules. β humain. Pris ensemble, nous rapportons que m6A régule la réponse immunitaire innée au niveau des cellules β lors de l’apparition du DT1 chez l’homme. |
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Le ciblage thérapeutique de la voie mécaniste a le potentiel de ralentir la progression de la maladie chez la souris et l’homme
Environ huit millions de personnes vivent avec le diabète de type 1 (DT1) dans le monde, une maladie auto-immune chronique dans laquelle l’organisme attaque et détruit ses propres cellules β productrices d’insuline dans le pancréas, entraînant ainsi un manque d’insuline. et incapacité à réguler la glycémie. On ne sait pas pourquoi le corps perçoit soudainement ses propres cellules β comme des ennemies ; Certaines sources de données suggèrent que des facteurs environnementaux tels que les infections virales peuvent déclencher l’apparition du diabète de type 1, d’autres suggèrent que la génétique peut également jouer un rôle.
Des recherches révolutionnaires menées par les chercheurs du Joslin Diabetes Center jettent un nouvel éclairage sur les changements spécifiques que subissent les cellules β au début du diabète de type 1. Leurs découvertes, publiées dans Nature Cell Biology , offrent de nouvelles pistes pour des interventions ciblées contre la maladie auto-immune chronique. .
"Dans le domaine du diabète de type 1, la recherche s’est largement concentrée sur la compréhension de la composante immunitaire , mais notre étude soutient que la cellule β joue un rôle important ", a déclaré Rohit N. Kulkarni, MD, Ph.D. , Margaret A. Congleton, présidente et codirectrice de la section des îlots et de la biologie régénérative du Joslin Diabetes Center. « Nos résultats suggèrent que la cellule β pourrait déclencher des événements clés qui favoriseraient ensuite l’échec du mécanisme auto-immun. "C’est une approche qui change de paradigme."
Dans une série d’expériences utilisant des cellules β prélevées sur un modèle murin de diabète de type 1, ainsi que sur des humains atteints de diabète de type 1 établi, Kulkarni et ses collègues ont découvert la cascade complexe d’étapes biochimiques appelée voie de signalisation qui contrôle la réponse immunitaire innée. au début du diabète de type 1. L’équipe a identifié une voie qui influence les caractéristiques immunitaires des cellules β, agissant comme des interrupteurs de commande qui les identifient comme amies ou ennemies du corps. Ces interrupteurs de commande peuvent être considérés comme de minuscules étiquettes. Une étiquette spécifique sur laquelle les chercheurs se sont concentrés, appelée N6-méthyladénosine (m6A), joue un rôle essentiel dans la réponse des cellules β lors de l’apparition du diabète de type 1. En ajustant ces interrupteurs de commande, les chercheurs ont pu influencer les niveaux d’une protéine cruciale le long de cette voie, conduisant à un retard notable dans la progression de la maladie dans un modèle murin de diabète de type 1.
Dario F. De Jesus MSc, Ph.D., auteur principal de l’étude et associé de recherche au laboratoire Kulkarni, a identifié l’enzyme clé METTL3 comme cruciale pour réguler les défenses antivirales des cellules β. Aux stades ultérieurs du diabète de type 1, lorsque les taux de METTL3 étaient faibles, cela indique que des taux plus élevés de METTL3 protègent les cellules β du dysfonctionnement. En améliorant la production de METTL3 dans le modèle murin, l’équipe a réussi à retarder la progression de la maladie.
"Cette découverte suggère que les interventions visant à augmenter les niveaux de METTL3 constituent une stratégie potentielle pour protéger les cellules β et ralentir la progression du diabète de type 1", a souligné De Jesus, également professeur de médecine à la Harvard Medical School. .
Ensemble, ces différentes sources de données offrent une image plus claire des événements immunologiques entourant l’émergence encore mystérieuse du diabète de type 1, y compris un nouveau mécanisme qui pourrait être exploité pour la protection des cellules β. Ils ont également démontré que l’enzyme METTL3 a le potentiel de favoriser la survie et le fonctionnement des cellules β au cours de la progression de la maladie.
"Il est remarquable que cette voie comporte des composés disponibles dans le commerce qui ont été utilisés dans le contexte d’autres maladies", a déclaré Kulkarni, également professeur de médecine à la Harvard Medical School. « Même s’il s’agit d’un objectif différent, il s’est avéré que c’était une approche qui fonctionnait. Parmi nos prochaines étapes, nous nous concentrerons sur l’identification de molécules et de voies spécifiques qui peuvent être exploitées pour améliorer la protection des cellules β.
Les co-auteurs comprenaient Natalie K. Brown, Ling Xiao, Jiang Hu, Garrett Fogarty, Sevim Kahraman et Giorgio Basile du Joslin Diabetes Center ; Zijie Zhang, Jiangbo Wei et Chuan He de l’Université de Chicago ; Xiaolu Li, Wei-Jun Qian et Matthew J. Gaffrey du Pacific Northwest National Laboratory ; Tariq M. Rana de l’Université de Californie à San Diego ; Clayton Mathews et Mark A. Atkinson du Collège de médecine de l’Université de Floride ; Alvin C. Pouvoirs du centre médical de l’université Vanderbilt ; Audrey V. Mère de l’Université de Californie, San Francisco ; Sirano Dhe-Paganon de la faculté de médecine de Harvard ; et Decio L. Eizirik de l’Université libre de Bruxelles.
Ce travail est soutenu par les National Institutes of Health (subventions R01 DK67536, UC4 DK116278, RM1 HG008935 et R01 DK122160). Des parties des travaux de spectrométrie de masse ont été réalisées au Laboratoire des sciences moléculaires environnementales du Pacific Northwest National Laboratory, une installation nationale d’utilisateurs scientifiques parrainée par le ministère de l’Énergie sous le contrat DE AC05-76RL0 1830. RNK remercie chaleureusement son soutien. par Margaret A. Congleton Endowed President et CH est chercheur au Howard Hughes Medical Institute. DFDJ reconnaît le soutien de la bourse postdoctorale junior Mary K Iacocca, American Diabetes Association (subvention n° 7-21-PDF-140 et NIH K99 DK135927).
