Die Redoxregulation der m6A-Methyltransferase METTL3 in β-Zellen steuert die angeborene Immunantwort bei Typ-1-Diabetes. Zusammenfassung Typ-1-Diabetes (T1D) ist durch die Zerstörung der β-Zellen der Bauchspeicheldrüse gekennzeichnet. Mehrere Beobachtungen haben das Interesse an β-Zell-RNA-Sensoren und -Editoren erneuert . Hier berichten wir, dass N6-Methyladenosin (m6A) ein adaptiver β-Zell-Schutzmechanismus ist , der die Amplitude und Dauer der antiviralen angeborenen Immunantwort zu Beginn von T1D steuert. Die Konzentrationen der m6A-Methyltransferase 3 (METTL3) steigen in β-Zellen zu Beginn des Typ-1-Diabetes dramatisch an, nehmen jedoch mit fortschreitender Krankheit rasch ab. Die m6A-Sequenzierung ergab eine m6A-Hypermethylierung mehrerer wichtiger angeborener Immunmediatoren, darunter OAS1, OAS2, OAS3 und ADAR1 in menschlichen Inseln und EndoC-βH1-Zellen zu Beginn des Typ-1-Diabetes. Die Stummschaltung von METTL3 steigerte die 2′-5′-Oligoadenylat-Synthetase durch Erhöhung der Stabilität seiner mRNA. Konsistent verzögerte eine In-vivo -Gentherapie zur Verlängerung der Mettl3-Überexpression speziell in β-Zellen das Fortschreiten des Diabetes im nicht adipösen diabetischen Mausmodell für Typ-1-Diabetes. Mechanistisch gesehen blockierte die Ansammlung reaktiver Sauerstoffspezies die Hochregulierung von METTL3 als Reaktion auf Zytokine, während physiologische Stickoxidspiegel die METTL3-Spiegel und -Aktivität steigerten. Darüber hinaus berichten wir, dass Cysteine an Position C276 und C326 in den Zinkfingerdomänen des METTL3-Proteins empfindlich auf S-Nitrosylierung reagieren und für die METTL3-vermittelte Regulierung der Oligoadenylatsynthase-mRNA-Stabilität in Zellen wichtig sind. menschliches β. Zusammenfassend berichten wir, dass m6A die angeborene Immunantwort auf β-Zell-Ebene während des Ausbruchs von T1D beim Menschen reguliert. |
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Die therapeutische Ausrichtung auf den mechanistischen Weg hat das Potenzial, das Fortschreiten der Krankheit bei Mäusen und Menschen zu verlangsamen
Weltweit leben etwa acht Millionen Menschen mit Typ-1-Diabetes (T1D), einer chronischen Autoimmunerkrankung , bei der der Körper seine eigenen insulinproduzierenden β-Zellen in der Bauchspeicheldrüse angreift und zerstört, was zu einem Insulinmangel führt. und Unfähigkeit, den Blutzucker zu regulieren. Es ist nicht bekannt, warum der Körper seine eigenen β-Zellen plötzlich als Feinde wahrnimmt; Einige Hinweise deuten darauf hin, dass Umweltfaktoren wie Virusinfektionen die Entstehung von Typ-1-Diabetes auslösen können, andere legen nahe, dass auch die Genetik eine Rolle spielen könnte.
Bahnbrechende Forschungen von Forschern des Joslin Diabetes Center werfen neues Licht auf die spezifischen Veränderungen, die β-Zellen zu Beginn von Typ-1-Diabetes durchlaufen. Ihre in Nature Cell Biology veröffentlichten Ergebnisse bieten neue Wege für gezielte Interventionen bei der chronischen Autoimmunerkrankung. .
„Auf dem Gebiet des Typ-1-Diabetes hat sich die Forschung größtenteils auf das Verständnis der Immunkomponente konzentriert , aber unsere Studie argumentiert, dass die β-Zelle eine wichtige Rolle spielt “, sagte Rohit N. Kulkarni, MD, Ph.D. , Margaret A. Congleton Präsidentin und Co-Direktorin der Abteilung für Insel- und Regenerative Biologie am Joslin Diabetes Center. „Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die β-Zelle wichtige Ereignisse auslösen könnte, die dann zum Scheitern des Autoimmunmechanismus führen. „Es ist ein paradigmenwechselnder Ansatz.“
In einer Reihe von Experimenten mit β-Zellen, die einem Mausmodell für Typ-1-Diabetes sowie von Menschen mit nachgewiesenem Typ-1-Diabetes entnommen wurden, entschlüsselten Kulkarni und Kollegen die komplexe Kaskade biochemischer Schritte, den sogenannten Signalweg , der die angeborene Immunantwort steuert. bei beginnendem Typ-1-Diabetes. Das Team identifizierte einen Signalweg, der die Immuneigenschaften von β-Zellen beeinflusst und als Kontrollschalter fungiert, die sie als Freunde oder Feinde des Körpers identifizieren. Man kann sich diese Steuerschalter als winzige Etiketten vorstellen. Ein spezifischer Tag, auf den sich die Forscher konzentrierten, genannt N6-Methyladenosin (m6A), spielt eine entscheidende Rolle bei der β-Zell-Reaktion während des Ausbruchs von Typ-1-Diabetes. Durch die Anpassung dieser Steuerschalter konnten die Forscher die Konzentration eines entscheidenden Proteins entlang dieses Signalwegs beeinflussen, was in einem Mausmodell für Typ-1-Diabetes zu einer deutlichen Verzögerung des Krankheitsverlaufs führte.
Dario F. De Jesus MSc, Ph.D., leitender Autor der Studie und wissenschaftlicher Mitarbeiter im Kulkarni-Labor, identifizierte das Schlüsselenzym METTL3 als entscheidend für die Regulierung der antiviralen Abwehrkräfte der β-Zellen. In den späteren Stadien des Typ-1-Diabetes, wenn die METTL3-Spiegel niedrig waren, deutete dies darauf hin, dass höhere METTL3-Spiegel die β-Zellen vor Funktionsstörungen schützen. Durch die Steigerung der METTL3-Produktion im Mausmodell konnte das Team das Fortschreiten der Krankheit erfolgreich verzögern.
„Diese Entdeckung legt nahe, dass Interventionen zur Erhöhung des METTL3-Spiegels eine potenzielle Strategie zum Schutz von β-Zellen und zur Verlangsamung des Fortschreitens von Typ-1-Diabetes sind“, betonte De Jesus, der auch Medizindozent an der Harvard Medical School ist. .
Zusammengenommen bieten diese verschiedenen Beweislinien ein klareres Bild der immunologischen Ereignisse im Zusammenhang mit der immer noch rätselhaften Entstehung von Typ-1-Diabetes, einschließlich eines neuartigen Mechanismus, der zum Schutz der β-Zellen genutzt werden könnte. Sie zeigten auch, dass das METTL3-Enzym das Potenzial hat, das Überleben und die Funktion von β-Zellen während des Krankheitsverlaufs zu fördern.
„Es ist bemerkenswert, dass es auf diesem Weg kommerziell verfügbare Verbindungen gibt, die im Zusammenhang mit anderen Krankheiten eingesetzt wurden“, sagte Kulkarni, der auch Professor für Medizin an der Harvard Medical School ist. „Obwohl dies ein anderes Ziel ist, hat es sich als ein Ansatz erwiesen, der funktioniert. In unseren nächsten Schritten werden wir uns auf die Identifizierung spezifischer Moleküle und Signalwege konzentrieren, die zur Verbesserung des β-Zell-Schutzes genutzt werden können.“
Zu den Co-Autoren gehörten Natalie K. Brown, Ling Xiao, Jiang Hu, Garrett Fogarty, Sevim Kahraman und Giorgio Basile vom Joslin Diabetes Center; Zijie Zhang, Jiangbo Wei und Chuan He von der University of Chicago; Xiaolu Li, Wei-Jun Qian und Matthew J. Gaffrey vom Pacific Northwest National Laboratory; Tariq M. Rana von der University of California, San Diego; Clayton Mathews und Mark A. Atkinson vom University of Florida College of Medicine; Alvin C. Powers vom Vanderbilt University Medical Center; Audrey V. Mutter der University of California, San Francisco; Sirano Dhe-Paganon von der Harvard Medical School; und Decio L. Eizirik von der Freien Universität Brüssel.
Diese Arbeit wird von den National Institutes of Health unterstützt (Zuschüsse R01 DK67536, UC4 DK116278, RM1 HG008935 und R01 DK122160). Teile der Massenspektrometrie-Arbeiten wurden im Environmental Molecular Sciences Laboratory des Pacific Northwest National Laboratory durchgeführt, einer nationalen wissenschaftlichen Nutzereinrichtung, die vom Energieministerium unter dem Vertrag DE AC05-76RL0 1830 gefördert wird. RNK dankt für die Unterstützung. von Margaret A. Congleton Stiftungspräsidentin und CH ist Forscherin am Howard Hughes Medical Institute. Das DFDJ dankt dem Mary K Iacocca Junior Postdoctoral Fellowship der American Diabetes Association (Fördernummer 7-21-PDF-140 und NIH K99 DK135927) für seine Unterstützung.
