La regolazione redox della m6A metiltransferasi METTL3 nelle cellule β controlla la risposta immunitaria innata nel diabete di tipo 1. Riepilogo Il diabete di tipo 1 (T1D) è caratterizzato dalla distruzione delle cellule β del pancreas. Diverse osservazioni hanno rinnovato l’interesse per i sensori e gli editor di RNA delle cellule β . Qui, riportiamo che la N6-metiladenosina (m6A) è un meccanismo protettivo adattivo delle cellule β che controlla l’ampiezza e la durata della risposta immunitaria innata antivirale all’insorgenza del T1D. I livelli di m6A metiltransferasi 3 (METTL3) aumentano notevolmente nelle cellule β all’esordio del diabete di tipo 1, ma diminuiscono rapidamente con la progressione della malattia. Il sequenziamento di m6A ha rivelato l’ipermetilazione m6A di diversi mediatori immunitari innati chiave tra cui OAS1, OAS2, OAS3 e ADAR1 nelle isole umane e nelle cellule EndoC-βH1 all’inizio del diabete di tipo 1. Il silenziamento di METTL3 ha migliorato i livelli 2′ di -5′-oligoadenilato sintetasi aumentando la stabilità del suo mRNA. Coerentemente, la terapia genica in vivo per prolungare la sovraespressione di Mettl3 specificamente nelle cellule β ha ritardato la progressione del diabete nel modello murino diabetico non obeso del diabete di tipo 1. Meccanicamente, l’accumulo di specie reattive dell’ossigeno ha bloccato la sovraregolazione di METTL3 in risposta alle citochine, mentre i livelli fisiologici di ossido nitrico hanno migliorato i livelli e l’attività di METTL3. Inoltre, riportiamo che le cisteine in posizione C276 e C326 nei domini zinc finger della proteina METTL3 sono sensibili alla S-nitrosilazione e sono importanti per la regolazione mediata da METTL3 della stabilità dell’mRNA dell’oligoadenilato sintasi nelle cellule. β umano. Nel loro insieme, riportiamo che m6A regola la risposta immunitaria innata a livello delle cellule β durante l’insorgenza del T1D negli esseri umani. |
Commenti
Il targeting terapeutico del percorso meccanicistico ha il potenziale di rallentare la progressione della malattia nei topi e nell’uomo
Circa otto milioni di persone vivono con il diabete di tipo 1 (T1D) in tutto il mondo, una malattia autoimmune cronica in cui il corpo attacca e distrugge le proprie cellule β produttrici di insulina nel pancreas, portando a una mancanza di insulina. e incapacità di regolare lo zucchero nel sangue. Non si sa perché l’organismo improvvisamente percepisca le proprie cellule β come nemiche; Alcune evidenze suggeriscono che fattori ambientali come le infezioni virali possono innescare l’insorgenza del diabete di tipo 1, altri suggeriscono che anche la genetica può svolgere un ruolo.
La ricerca innovativa condotta dai ricercatori del Joslin Diabetes Center getta nuova luce sui cambiamenti specifici che le cellule β subiscono all’inizio del diabete di tipo 1. I loro risultati, pubblicati su Nature Cell Biology , offrono nuove strade per interventi mirati per la malattia autoimmune cronica. .
"Nel campo del diabete di tipo 1, la ricerca si è concentrata in gran parte sulla comprensione della componente immunitaria , ma il nostro studio sostiene che le cellule β svolgono un ruolo importante ", ha affermato Rohit N. Kulkarni, MD, Ph.D. , Margaret A. Congleton Presidente e co-direttore della sezione di biologia isolotto e rigenerativa presso il Joslin Diabetes Center. “I nostri risultati suggeriscono che la cellula β potrebbe avviare eventi chiave che poi promuovono il fallimento del meccanismo autoimmune. “È un approccio che cambia il paradigma”.
In una serie di esperimenti utilizzando cellule β prelevate da un modello murino di diabete di tipo 1, nonché da esseri umani con diabete di tipo 1 accertato, Kulkarni e colleghi hanno svelato la complessa cascata di passaggi biochimici chiamata via di segnalazione che controlla la risposta immunitaria innata. nell’insorgenza del diabete di tipo 1. Il team ha identificato un percorso che influenza le caratteristiche immunitarie delle cellule β, agendo come interruttori di controllo che le identificano come amiche o nemiche del corpo. Questi interruttori di controllo possono essere pensati come piccole etichette. Un tag specifico su cui si sono concentrati i ricercatori, chiamato N6-metiladenosina (m6A), svolge un ruolo vitale nella risposta delle cellule β durante l’insorgenza del diabete di tipo 1. Regolando questi interruttori di controllo, i ricercatori sono stati in grado di influenzare i livelli di una proteina cruciale lungo questo percorso, portando a un notevole ritardo nella progressione della malattia in un modello murino di diabete di tipo 1.
Dario F. De Jesus MSc, Ph.D., autore senior dello studio e ricercatore associato nel laboratorio Kulkarni, ha identificato l’enzima chiave METTL3 come cruciale per la regolazione delle difese antivirali delle cellule β. Nelle fasi successive del diabete di tipo 1, quando i livelli di METTL3 erano bassi, ciò indicava che livelli di METTL3 più elevati proteggono le cellule β dalla disfunzione. Migliorando la produzione di METTL3 nel modello murino, il team è riuscito a ritardare la progressione della malattia.
"Questa scoperta suggerisce che gli interventi per aumentare i livelli di METTL3 sono una potenziale strategia per proteggere le cellule β e rallentare la progressione del diabete di tipo 1", ha sottolineato De Jesus, che è anche docente di medicina presso la Harvard Medical School. .
Insieme, queste varie linee di evidenza offrono un quadro più chiaro degli eventi immunologici che circondano l’emergenza ancora misteriosa del diabete di tipo 1, compreso un nuovo meccanismo che potrebbe essere sfruttato per la protezione delle cellule β. Hanno inoltre dimostrato che l’enzima METTL3 ha il potenziale per promuovere la sopravvivenza e la funzione delle cellule β durante la progressione della malattia.
"È interessante notare che questo percorso ha composti disponibili in commercio che sono stati utilizzati nel contesto di altre malattie", ha affermato Kulkarni, che è anche professore di medicina alla Harvard Medical School. “Sebbene si tratti di un obiettivo diverso, è stato dimostrato che si tratta di un approccio che funziona. Tra i nostri prossimi passi, ci concentreremo sull’identificazione di molecole e percorsi specifici che possono essere sfruttati per migliorare la protezione delle cellule beta”.
I coautori includevano Natalie K. Brown, Ling Xiao, Jiang Hu, Garrett Fogarty, Sevim Kahraman e Giorgio Basile del Joslin Diabetes Center; Zijie Zhang, Jiangbo Wei e Chuan He dell’Università di Chicago; Xiaolu Li, Wei-Jun Qian e Matthew J. Gaffrey del Pacific Northwest National Laboratory; Tariq M. Rana dell’Università della California, San Diego; Clayton Mathews e Mark A. Atkinson del College of Medicine dell’Università della Florida; Alvin C. Powers del Centro medico dell’Università di Vanderbilt; Audrey V. Madre dell’Università della California, San Francisco; Sirano Dhe-Paganon della Harvard Medical School; e Decio L. Eizirik della Libera Università di Bruxelles.
Questo lavoro è supportato dal National Institutes of Health (concessioni R01 DK67536, UC4 DK116278, RM1 HG008935 e R01 DK122160). Parti del lavoro di spettrometria di massa sono state eseguite presso l’Environmental Molecular Sciences Laboratory, Pacific Northwest National Laboratory, una struttura scientifica nazionale sponsorizzata dal Dipartimento dell’Energia con contratto DE AC05-76RL0 1830. RNK riconosce con gratitudine il supporto. di Margaret A. Congleton Presidente dotato e CH è un ricercatore presso l’Howard Hughes Medical Institute. DFDJ riconosce il sostegno della Mary K Iacocca Junior Postdoctoral Fellowship, American Diabetes Association (concessione n. 7-21-PDF-140 e NIH K99 DK135927).
