Résumé de l’éditeur La biosynthèse des lipides A est essentielle à la formation de la membrane externe de la plupart des bactéries à Gram négatif et a été considérée comme une cible potentielle pour l’antibiothérapie. Zhao et coll. ont maintenant caractérisé un inhibiteur (LPC-233) de l’UDP-3-O-(R-3-hydroxyacyl)-N-acétylglucosamine désacétylase LpxC, capable d’inhiber spécifiquement la synthèse des lipides A. Les tentatives précédentes visant à fabriquer des antibiotiques ciblant la LpxC étaient limitées par une toxicité cardiovasculaire défavorable. En revanche, l’évaluation préclinique du LPC-233 a révélé des profils de sécurité prometteurs in vitro et in vivo , une liaison étroite au LpxC avec une affinité picomolaire, une biodisponibilité orale et une activité bactéricide contre une grande variété d’agents pathogènes à Gram négatif. Ces résultats soutiennent le développement ultérieur de thérapies antibiotiques ciblant la LpxC. —Christiana Fogg |
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Un voyage scientifique de plusieurs décennies à l’Université Duke a permis de trouver une nouvelle stratégie antibiotique pour vaincre les bactéries à Gram négatif telles que Salmonella, Pseudomonas et E. coli, responsables de nombreuses infections des voies urinaires (IVU). La molécule synthétique agit rapidement et est durable lors des tests sur les animaux.
Il agit en interférant avec la capacité d’une bactérie à produire sa couche lipidique externe.
"Si vous perturbez la synthèse de la membrane externe bactérienne, les bactéries ne peuvent pas survivre sans elle", a déclaré le chercheur principal Pei Zhou, professeur de biochimie à la Duke Medical School. "Notre composé est très bon et très puissant."
Le composé, appelé LPC-233, est une petite molécule qui s’est avérée efficace pour détruire la biosynthèse des lipides de la membrane externe chez toutes les bactéries à Gram négatif contre lesquelles elle a été testée. Les co-auteurs de l’Université de Lille en France l’ont testé sur une collection de 285 souches bactériennes, dont certaines étaient très résistantes aux antibiotiques commerciaux, et il s’est avéré efficace. Et ça marche vite. "Le LPC-233 peut réduire la viabilité bactérienne de 100 000 fois en quatre heures", a déclaré Zhou.
Le composé est également suffisamment tenace pour survivre dans les voies urinaires après administration orale, ce qui peut en faire un outil essentiel contre les infections persistantes des voies urinaires (IVU).
Les tests effectués à des concentrations élevées du composé ont montré « des taux extrêmement faibles de mutations de résistance spontanées chez ces bactéries », selon un article décrivant les résultats, paru le 9 août dans Science Translational Medicine .
Dans les études animales , le composé a donné de bons résultats lorsqu’il était administré par voie orale et intraveineuse ou injecté dans l’abdomen. Dans une expérience, des souris ayant reçu ce qui aurait dû être une dose mortelle de bactéries multirésistantes ont été sauvées par le nouveau composé.
La recherche de ce composé a duré des décennies en raison de la spécificité et de la sécurité requises de la molécule synthétique.
Zhou remercie son défunt collègue, Christian Raetz, ancien président de Duke en biochimie, d’avoir lancé la recherche il y a plusieurs décennies. "Il a passé toute sa carrière à travailler sur cette voie", a déclaré Zhou. "Le Dr Raetz a proposé un modèle conceptuel pour cette voie dans les années 1980, et il lui a fallu plus de deux décennies pour identifier tous les acteurs", a déclaré Zhou.
La cible du nouveau médicament est une enzyme appelée LpxC, qui est la deuxième enzyme de la « voie Raetz » et est essentielle à la production de lipides dans la membrane externe des bactéries à Gram négatif.
Raetz a rejoint Duke en tant que président de la biochimie en 1993 après que ses travaux dans ce domaine chez Merck & Co. n’ont pas réussi à produire un candidat clinique retenu. L’antibiotique de Merck a fonctionné, mais uniquement contre E. coli, il n’était donc pas commercialement viable et la société pharmaceutique l’a abandonné. "Il m’a en fait recruté à Duke pour travailler sur cette enzyme, initialement du point de vue de la biologie structurale", a déclaré Zhou, arrivé chez Duke en 2001.
Zhou et Raetz avaient résolu la structure de l’enzyme LpxC et révélé les détails moléculaires de certains inhibiteurs potentiels. "Nous avons réalisé que nous pouvions modifier le composé pour le rendre meilleur", a déclaré Zhou. Depuis lors, Zhou travaille avec son collègue, Eric Toone, professeur de chimie à Duke, pour fabriquer des inhibiteurs de LpxC plus puissants.
Le premier essai humain sur les inhibiteurs de la LpxC a échoué en raison d’une toxicité cardiovasculaire. L’objectif des travaux ultérieurs du groupe Duke était d’éviter les effets cardiovasculaires tout en maintenant la puissance du composé.
Ils ont travaillé sur plus de 200 versions différentes de l’inhibiteur enzymatique, toujours à la recherche d’une plus grande sécurité et d’une plus grande puissance. D’autres composés ont fonctionné à des degrés divers, mais le composé numéro 233 a été le gagnant.
Le LPC-233 s’insère dans un site de liaison de l’enzyme LpxC et l’empêche de faire son travail. "Il est réglé de la bonne manière pour inhiber la formation de lipides", a déclaré Zhou. "Nous bloquons le système." En plus de sa durabilité, le composite fonctionne selon un processus remarquable en deux étapes, a déclaré Zhou. Après la liaison initiale à LpxC, le complexe enzyme-inhibiteur change quelque peu de forme pour devenir un complexe encore plus stable.
La durée de vie de liaison de l’inhibiteur dans ce complexe plus stable est plus longue que la durée de vie de la bactérie. "Nous pensons que cela contribue à la puissance car cela a un effet semi-permanent sur l’enzyme", a-t-il déclaré. "Même après que le corps ait métabolisé le médicament non lié, l’enzyme est toujours inhibée en raison du processus de dissociation extrêmement lent de l’inhibiteur", a déclaré Zhou.
Plusieurs brevets sont en cours de dépôt sur la série de composés, et Toone et Zhou ont cofondé une société appelée Valanbio Therapeutics, Inc. qui recherchera des partenaires pour faire passer le LPC-233 dans le cadre d’essais cliniques de phase 1 afin d’évaluer la sécurité et l’efficacité chez l’homme . . "Toutes ces études ont été réalisées sur des animaux ", a déclaré Zhou. "En fin de compte, la sécurité cardiovasculaire doit être testée chez l’homme."
La synthèse à grande échelle du LPC-233 a été réalisée pour la première fois par David Gooden au Duke Small Molecule Synthesis Facility. Vance Fowler et Joshua Thaden (Duke Medical School), Ziqiang Guan (Biochimie) et Ivan Spasojevic (Duke PK/PD Core) ont participé aux études in vivo, à la spectrométrie de masse et aux analyses pharmacocinétiques.
Ce travail a été soutenu par des subventions des National Institutes of Health (R01 GM115355, AI094475, AI152896, AI148366), du North Carolina Biotechnology Center (2016-TEG-1501) et d’une subvention de base du Comprehensive Cancer Center du National Institute. du cancer (P30CA014236).
