La rinite è un’infiammazione della mucosa nasale, accompagnata da sintomi quali rinorrea, starnuti, prurito, ostruzione nasale e gocciolamento retronasale. La rinite allergica, una risposta infiammatoria mediata dalle immunoglobuline E causata dall’esposizione ad allergeni, rappresenta più della metà di tutti i casi di rinite ed è riscontrata nel 10%-50% della popolazione mondiale.
L’asma è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree inferiori e la sua prevalenza varia tra l’1% e il 18%. La rinite allergica e l’asma sono state considerate malattie separate rispettivamente del tratto respiratorio superiore e inferiore. Tuttavia, recenti ricerche hanno dimostrato che le malattie respiratorie allergiche non si limitano ad aree, come la cavità nasale o i bronchi, ma sono presenti in tutto l’apparato respiratorio; Si presentano come un’ampia gamma di disturbi clinici, tra cui rinite e asma, che sono strettamente correlati tra loro dal punto di vista epidemiologico, clinico e fisiopatologico.
Lo sviluppo di una malattia può precedere l’altra e le due malattie sono indotte dagli stessi fattori scatenanti. In questo modo, possono manifestare i sintomi contemporaneamente. Sulla base di questo concetto, le linee guida internazionali di trattamento raccomandano ai medici di verificare la presenza di asma nei pazienti con rinite allergica, e viceversa, al fine di applicare adeguatamente un approccio terapeutico integrato per le 2 patologie.
Molti mediatori, citochine e fattori di crescita prodotti da varie cellule sono coinvolti nell’infiammazione cronica osservata nella rinite e nell’asma. I cisteinil leucotrieni sono uno dei mediatori responsabili delle malattie delle vie respiratorie superiori (rinite) e delle vie respiratorie inferiori (asma). Questi mediatori contribuiscono alle manifestazioni dell’asma, tra cui l’edema delle vie aeree, la contrazione della muscolatura liscia e l’infiltrazione di cellule infiammatorie.
Montelukast allevia efficacemente i sintomi dell’asma e migliora la funzione polmonare attraverso l’inibizione del recettore del cisteinil leucotriene. Riduce inoltre i sintomi nasali diurni e notturni (cioè in fase tardiva) nei pazienti affetti da rinite.
L’istamina è un importante mediatore della rinite allergica attraverso la stimolazione dei recettori H1 nelle vie aeree superiori. La levocetirizina è un antistaminico orale non sedativo ampiamente utilizzato per alleviare i sintomi della fase iniziale della rinite allergica, inclusi starnuti, prurito nasale e rinorrea.
In teoria, l’efficacia del trattamento dei sintomi nasali può essere migliorata con una combinazione di levocetirizina e montelukast. L’obiettivo del presente studio era di confrontare l’efficacia e la sicurezza di una combinazione a dose fissa (FDC) di montelukast (10 mg/giorno) e levocetirizina (5 mg/giorno) rispetto alla monoterapia con montelukast (5 mg/giorno) nei soggetti con rinite allergica perenne e asma da lieve a moderata.
> Progettazione dello studio
Questa analisi è stata uno studio di fase III multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, condotto in 22 centri nella Repubblica di Corea da ottobre 2014 a luglio 2015.
I partecipanti hanno ricevuto un farmaco placebo la settimana prima dell’inizio dello studio e poi i regimi di trattamento sopra menzionati. Era indicato compilare una scheda giornaliera sui sintomi della rinite per 5 settimane.
I sintomi nasali diurni includevano rinorrea, ostruzione, starnuti e prurito, ciascuno con un punteggio da 0 a 3 (0 = nessuno; 1 = lieve; 2 = moderato; e 3 = grave). I sintomi nasali notturni includevano ostruzione nasale durante la veglia (0 = nessuna; 1 = lieve; 2 = moderata; 3 = grave), difficoltà ad addormentarsi (0 = nessuna; 1 = lieve; 2 = moderata; 3 = grave) e risveglio notturno ( 0 = per niente; 1 = una volta; 2 = più di una volta; 3 = sveglio tutta la notte). Per la valutazione complessiva della rinite allergica è stato utilizzato il sistema di punteggio: 0 = molto migliorato, 1 = molto migliorato, 2 = leggermente migliorato, 3 = nessun cambiamento, 4 = leggermente peggiorato, 5 = molto peggiorato e 6 = molto peggiorato. .
Il volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1), la capacità vitale forzata (FVC) e il FEV1/FVC sono stati misurati mediante spirometria. L’uso di farmaci di salvataggio è stato vietato per almeno 6 ore prima della misurazione. Inoltre, i soggetti hanno completato il questionario Asthma Control Test (PCA). Al bisogno è stato somministrato un farmaco di salvataggio (120 mg di salbutamolo aerosol). I soggetti hanno registrato sul loro diario il numero di volte in cui hanno utilizzato farmaci di salvataggio.
| Risultati |
> Disposizione del paziente e caratteristiche basali
Dei 333 soggetti esaminati, 228 sono stati randomizzati al trattamento e 209 hanno completato lo studio. L’età media era di 43,32 (15,02) anni, di cui due terzi erano donne (66,67%). La durata media dell’asma è stata di 72,30 (86,77) mesi, la maggior parte con asma lieve (84,29%). Non sono state riscontrate differenze statisticamente significative nelle caratteristiche basali, ad eccezione del fatto che la frequenza dei farmaci di salvataggio utilizzati durante il periodo di run-in con placebo era significativamente più elevata nel gruppo montelukast/levocetirizina rispetto al gruppo montelukast.
> Valutazione dell’efficacia
Rinite allergica: il gruppo montelukast/levocetirizina ha ottenuto un miglioramento statisticamente significativo rispetto al basale del punteggio medio dei sintomi nasali diurni (PMSND) nel corso del periodo di trattamento di 2 settimane rispetto al gruppo montelukast. Ha inoltre evidenziato un miglioramento statisticamente significativo degli starnuti rispetto al gruppo trattato con montelukast in monoterapia, sebbene rinorrea, prurito e ostruzione nasale siano migliorati marginalmente. I punteggi combinati dei gruppi hanno rivelato anche un miglioramento maggiore nella sindrome premestruale, esclusa l’ostruzione nasale. Tuttavia, non sono state riscontrate differenze statisticamente significative tra i gruppi di trattamento in termini di punteggio medio dei sintomi nasali notturni (PMSNN) e punteggio medio composito dei sintomi (PCMS).
Asma: la variazione del FEV1 dal basale alla fine dello studio per il gruppo montelukast/levocetirizina è stata simile al risultato per il gruppo montelukast. Anche la variazione dei punteggi FVC, FEV1/FVC e PCA rispetto al basale era simile tra i 2 gruppi. La frequenza totale e media giornaliera dell’uso del farmaco di salvataggio era significativamente più alta per il gruppo montelukast/levocetirizina rispetto al gruppo montelukast.
> Valutazione della sicurezza
Non sono state riscontrate differenze significative negli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE), nelle reazioni avverse ai farmaci o negli eventi avversi gravi tra i gruppi di trattamento.
| Discussione |
L’obiettivo principale dello studio era dimostrare l’efficacia di una FDC di montelukast e levocetirizina nella rinite allergica in pazienti con asma. Il gruppo montelukast/levocetirizina ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della PMSND, rispetto al gruppo montelukast. Inoltre, ha mostrato un miglioramento numerico in tutti gli endpoint di efficacia della rinite allergica, incluso il punteggio di ciascun sintomo PMSND, e nel punteggio degli starnuti e della PMSND, esclusa l’ostruzione nasale.
Melzer et al. hanno riferito che la cosomministrazione di montelukast e loratadina ha migliorato significativamente i punteggi dei sintomi nasali diurni, con un profilo di sicurezza paragonabile a quello del placebo o di ciascun agente da solo. Hanno concluso che questa combinazione fornisce benefici clinici contro la prevalenza delle malattie respiratorie, poiché le comorbilità sono comuni nell’asma e nella rinite allergica. Inoltre, Ciebiada et al. hanno riferito che la combinazione di montelukast e desloratadina o levocetirizina è più efficace della monoterapia per la rinite allergica persistente.
L’asma è prevalente nel 10%-40% dei pazienti con rinite allergica e circa l’80% dei pazienti con asma presenta rinite allergica. Inoltre, la gravità della rinite è associata alla gravità dell’asma coesistente. Nello specifico, la rinite non solo peggiora la prognosi dell’asma, ma riduce anche la qualità della vita del paziente. La rinite nell’asma può anche contribuire a riacutizzazioni e ricadute asmatiche più frequenti, nonché al ricovero ospedaliero.
Nel presente studio, le variazioni dei parametri di funzionalità polmonare e dei punteggi PCA al basale erano simili tra il gruppo montelukast/levocetirizina e il gruppo montelukast. Tuttavia, la frequenza totale e media giornaliera dell’uso dei farmaci di salvataggio durante il periodo di trattamento è stata più elevata nel gruppo montelukast/levocetirizina. Queste differenze tra i gruppi sono state attribuite alle caratteristiche basali piuttosto che agli effetti del trattamento.
Durante il periodo di run-in, la frequenza media giornaliera di utilizzo del farmaco di salvataggio è stata significativamente più elevata nel gruppo montelukast/levocetirizina rispetto al gruppo montelukast. Questa differenza potrebbe aver influenzato i risultati. I soggetti con una tendenza a utilizzare farmaci di salvataggio durante il periodo precedente avevano maggiori probabilità di continuare a utilizzarli durante il periodo di trattamento.
Una potenziale limitazione del presente studio è la breve durata della valutazione dei sintomi dell’asma (4 settimane). In generale, la durata raccomandata della valutazione negli studi clinici per i farmaci di controllo è di almeno 6 mesi.
| Conclusioni |
Questo studio dimostra che, sebbene sia montelukast che levocetirizina siano agenti terapeutici ampiamente utilizzati, un miglioramento maggiore dei sintomi della rinite allergica si verifica con una FDC di montelukast e levocetirizina rispetto al solo montelukast.
La terapia di combinazione è stata ben tollerata e ha dimostrato un profilo di sicurezza accettabile, simile a quello osservato con montelukast. Pertanto, si prevede che la FDC di montelukast e levocetirizina fornisca esiti di rinite significativamente migliori nei pazienti con rinite allergica e asma.
