La maggior parte dei farmaci che alterano la funzione mentale, sia per scopi ricreativi che per trattare disturbi mentali, influenzano la trasmissione sinaptica. Alcuni farmaci rimodellano il potenziale d’azione alterando il rilascio dei neurotrasmettitori; altri antagonizzano o potenziano l’effetto di un neurotrasmettitore sulla proteina del recettore sinaptico.
Altri farmaci inibiscono la ricaptazione del neurotrasmettitore dallo spazio extracellulare, prolungandone l’azione a livello della sinapsi. Ciò porta naturalmente all’idea che i disturbi del pensiero, dell’attenzione e dell’umore siano fondamentalmente disturbi della sinapsi. Inoltre, presenta una logica per il trattamento dei disturbi mentali attraverso la farmacoterapia con sinapsi.
La ragion d’essere rimane il venerabile modello di regolazione fisiologica, l’omeostasi , in cui si suppone che ogni parametro mantenga un certo valore fisso e stabile . Un valore più alto o più basso è considerato “inappropriato” (una deviazione o un difetto) e quindi potenzialmente causa di disturbo e obiettivo logico per un riaggiustamento terapeutico.
Si suppone che il funzionamento normale richieda che vari parametri sinaptici mantengano i valori prefissati, mentre i disturbi mentali deriverebbero da valori “inappropriati” di queste variabili.
Alcuni neuroni possono rilasciare troppi neurotrasmettitori; altri potrebbero rilasciare molto poco. L’azione di un neurotrasmettitore può essere troppo debole o troppo forte; oppure potrebbe essere troppo corto o troppo lungo. Tali sono gli ipotetici valori “inadeguati” che i farmaci devono correggere.
I sostenitori di questa teoria spesso paragonano il disturbo mentale al diabete di tipo 1, in cui il glucosio nel sangue "inappropriato" è causato da una carenza di insulina e tale disturbo viene controllato mediante la somministrazione dell’ormone esogeno.
Per i disturbi cognitivi non esiste evidenza di un valore “inappropriato” di alcun parametro sinaptico
Ma l’analogia non regge .
Per i disturbi cognitivi non esiste evidenza di un valore “inappropriato” di alcun parametro sinaptico. La ricerca continua all’interno delle singole sinapsi, dei circuiti locali e di vaste aree del cervello, e alla fine l’analisi genetica assocerà alcuni disturbi mentali a varianti molecolari di un particolare canale ionico o di un recettore per un determinato neurotrasmettitore. Ma questo probabilmente spiega solo una piccola parte dei disturbi comuni, e fino ad allora non c’è nulla di specifico da correggere con la farmacoterapia.
Omeostasi vs Allostasi
Tuttavia, c’è un difetto più profondo nel modello dell’omeostasi. Una regolazione fisiologica efficiente non tenta di mantenere un parametro a un punto fisso stabilito. Al contrario, la domanda è in costante flusso, quindi un valore fisso sarebbe spesso troppo basso per ciò che serve o, al contrario, sarebbe troppo alto. Inoltre, una strategia per regolare la variazione del set point creato introdurrebbe dei ritardi: il valore del parametro sarebbe spesso diverso e l’aggiustamento arriverebbe quando la domanda sarebbe già passata.
La strategia di regolazione predittiva è stata chiamata allostasi , che significa “stabilità” attraverso il cambiamento
Una strategia più efficiente prevede che il cervello monitori continuamente molti parametri e utilizzi la conoscenza immagazzinata per prevedere quali valori saranno maggiormente necessari; poi li stabilisce rapidamente controllando i sistemi neuroendocrino e autonomo. Questa strategia di regolamentazione predittiva è stata denominata allostasi , che significa “stabilità attraverso il cambiamento” 1,2.
Mentre l’omeostasi attende gli errori e poi li corregge (reattiva), l’allostasi utilizza la conoscenza pregressa, sia innata che appresa, per prevenire gli errori e minimizzarli (predittiva).
I valori dei parametri variano ampiamente al di sopra e al di sotto della media, ma non perché siano “inappropriati”. Piuttosto, è perché il cervello prevede i cambiamenti nelle necessità e risintonizza i parametri per mantenerli correttamente.
Ripensa al glucosio rispetto all’insulina: quando sei seduto al computer, il cervello prevede un modesto bisogno di assorbimento di glucosio da parte dei muscoli e un modesto bisogno di insulina, consentendo tale assorbimento. Il cervello quindi controlla i sistemi neuroendocrino e autonomo per abbassare i livelli.
Quando il cervello decide di giocare a tennis, prevede una maggiore richiesta metabolica. Quindi aumenta la glicemia e l’insulina attraverso meccanismi neuroendocrini e autonomici. In previsione di un’intensa competizione atletica, il cervello può temporaneamente aumentare il glucosio a livelli diabetici che vengono versati nelle urine (glicosuria).
Un paziente diabetico impara a imitare la regolazione predittiva “naturale” del cervello autosomministrandosi una dose di insulina subito prima del tennis e prima di un pasto, e questo in una certa misura funziona.
Tuttavia, il cervello si comporta molto meglio perché monitora continuamente i livelli di tutti i metaboliti e gli ormoni chiave. I circuiti neurali integrano questi dati in tempo reale insieme alla temperatura corporea e cerebrale, alla temperatura ambientale, all’umidità e alle stime dell’abilità dell’avversario.
I circuiti effettori coordinano e controllano continuamente più uscite. Di conseguenza, quando i valori dei parametri fluttuano al di sopra o al di sotto della media, riflettono le migliori previsioni del cervello su ciò di cui il corpo avrà bisogno a tutti i livelli. Da questo esempio, prendiamo 3 punti.
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In questo modo, le impostazioni potrebbero riflettere tutti i calcoli normali sulla scala temporale normale. Anche se questo è impossibile per il diabete, funziona bene come terapia primaria per un disturbo neurologico, la sindrome di Parkinson.
Man mano che i neuroni specializzati nel rilasciare il trasmettitore dopamina muoiono gradualmente, le loro sinapsi vengono perse in molte regioni del cervello, tra cui la corteccia frontale, lo striato e la retina. La perdita del rilascio di dopamina nei siti critici in un momento critico provoca chiaramente sintomi parkinsoniani.
La terapia fornisce un precursore molecolare che i neuroni convertono in dopamina e poi rilasciano nelle restanti sinapsi. I neuroni continuano a modulare il rilascio di dopamina attraverso i loro circuiti stabiliti con i loro tempi naturali. Poiché questa terapia utilizza meccanismi esistenti di regolazione predittiva , può essere sostanzialmente efficace finché viene mantenuto un numero sufficiente di neuroni dopaminergici.
Lezioni per il trattamento dei disturbi mentali
Innanzitutto , poiché la fisiologia normale richiede che tutti i parametri varino, sarà difficile identificare le cause della psicopatologia a livello sinaptico. Le sinapsi o i circuiti fluttueranno in modo diverso quando generano pensieri benigni o malvagi? Esiste qualche parametro sinaptico che è carente quando l’attenzione cambia facilmente ed eccessivo quando persiste?
Sembra altrettanto probabile che il sistema di controllo dell’attenzione risponda semplicemente in modo appropriato alle istruzioni provenienti da altre regioni del cervello. Sebbene i farmaci possano fornire un certo sollievo sintomatico, finché non si dimostrerà che specifici deficit sinaptici causano disturbi mentali significativi, la farmacoterapia mancherà di una base razionale.
In secondo luogo, qualsiasi trattamento che tenti di fissare un parametro chiave a un livello medio in tutto il cervello su una singola scala temporale tenderà a ridurre le variazioni sinaptiche essenziali per il normale pensiero, attenzione e umore. Tale ottusità può peggiorare le cose. In effetti, questo spiega alcuni effetti comuni delle farmacoterapie sinaptiche (appiattimento emotivo).
Questi non sono "effetti collaterali" come vengono comunemente chiamati; piuttosto, sono esattamente ciò che il modello prevede per l’allostasi e la perdita della sua funzione adattativa e predittiva con il trattamento.
In terzo luogo , il modello dell’allostasi suggerisce una definizione di principio di salute mentale: come la reattività della mente conscia e inconscia all’intera gamma di segnali provenienti da molte fonti: pensieri attuali, ricordi personali e familiari, ricordi e appetiti innati.
| La salute mentale è la capacità di scegliere tra pensieri e di passare da uno all’altro in modo flessibile; È la capacità di collegare lo stato d’animo e l’espressione emotiva alla situazione immediata. |
Il disturbo mentale è l’opposto: è la ridotta capacità di rispondere alle richieste. Il paziente viene catturato da un pensiero: una voce irresistibile; o una paura di contaminazione; o uno stato d’animo come la depressione. Ciò suggerisce un obiettivo terapeutico in accordo con tali principi: ripristinare la reattività all’intera gamma di segnali che costituiscono la richiesta adattiva della vita “normale”.
Ripristino della reattività
Per sfruttare, come nella terapia del Parkinson, il funzionamento naturale dei meccanismi sinaptici, le terapie basate su questi principi devono utilizzare meccanismi naturali di regolazione predittiva.
Queste comportano il continuo aggiornamento delle fonti di conoscenza dell’ambiente esterno ed interno (segnali); cioè l’apprendimento continuo che comporta il rimodellamento permanente dei circuiti neuronali. Il cervello adulto continua a generare nuove sinapsi. Pertanto, la risposta alla salute mentale implica sia l’apprendimento che l’oblio. 3
Per apprendere un nuovo comportamento dobbiamo ripeterlo e, per provocare la ripetizione, il cervello utilizza un circuito speciale. Se il comportamento fornisce una ricompensa maggiore del previsto, questo circuito fornisce un impulso di dopamina più altre sostanze neurochimiche, inclusi gli oppioidi endogeni, allo striato e alla corteccia frontale. 4
Con questo impulso proviamo un breve piacere e per ottenere un altro impulso ripetiamo il comportamento. Cioè, pratichiamo. Per imparare, però, la sola pratica non è sufficiente.
Il rimodellamento di un circuito richiede anche uno stato di plasticità in cui le sinapsi sono sensibili ai segnali chimici come il fattore di crescita derivato dal cervello, che consente loro di crescere o ridursi. La plasticità viene migliorata da varie attività, compreso l’esercizio fisico 5 e questo suggerisce un approccio basato sui principi primi per migliorare un disturbo mentale.
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Conclusioni
La strategia “Pratica + Plasticità” potrebbe non riparare una molecola variante che contribuisce a un disturbo mentale. D’altra parte, i circuiti neuronali, ristrutturandosi per migliorare le loro previsioni, cambiano costantemente i loro modelli di espressione genetica e modificano costantemente le strutture delle proteine sinaptiche, ad esempio, alterando i livelli di fosforilazione.
Quindi la strategia pratica + plasticità offre infinite opportunità per migliorare la salute mentale ristrutturando il circuito a livello molecolare per espandere la gamma di reattività adattiva all’ambiente.
